新组合物的制作方法

新组合物
1.本发明涉及低缓冲剂浓度的特利加压素的水溶液组合物。
2.背景
3.特利加压素是加压素的合成类似物，其是具有重要的抗利尿剂和血管加压剂作用和多种其它作用包括糖原分解的肽激素。特利加压素在处置低血压中用作血管活性药物，并且也用于治疗去甲肾上腺素抵抗的脓毒性休克、食管静脉曲张出血和肝肾综合征的治疗。特利加压素通常通过静脉内(iv)注射施用。
4.特利加压素是一种环状肽，其结构如图1中所示。当配制成水溶液时，这种肽治疗剂倾向于不稳定，并且在储存时容易发生结构降解和随之而来的生物活性损失。结构降解通常是化学性质的，包括水解裂解、环状酰亚胺形成、异构化或氧化。在某些情况下，降解可能是物理性质的(例如聚集或凝胶形成)，不过，与较大蛋白质的情况相比，这些过程在肽中相对较少见。
5.降解过程的速率与温度成正比，并且肽治疗剂例如特利加压素在较低温度通常更稳定。然而，为了确保患者的便利性，通常需要开发在升高的温度(例如至多25℃或至多30℃)稳定的产品，无论是在特定时间期限还是在整个储存期限。
6.控制肽治疗剂例如特利加压素稳定性的最关键参数之一是ph。因此，ph优化是制剂研发的关键步骤。许多治疗性肽在选定的ph范围内配制，例如在4.0
‑
6.0之间的ph。认为确保将ph维持在选定范围内并且将ph波动最小化是很重要的。因此，已经理解在制剂中需要一定程度的缓冲能力。虽然一些肽治疗剂本身在选定的ph范围内提供缓冲能力(即自我缓冲)，但其它肽例如特利加压素则不能。
7.本发明解决了特利加压素在配制成水溶液组合物时不稳定的问题。
8.wo2006/138181a2(amgen,inc.)公开了基本上不含另外的缓冲剂的自我缓冲蛋白质制剂。
9.us2016/0106840a1(eagle pharmaceuticals inc.)公开了比伐卢定组合物，其具有约3
‑
约5的ph并且基本上不含缓冲剂。
10.us8420081b2(abbvie inc.)公开了抗体水性制剂，其中该制剂具有低于约2.5ms/cm的电导率。
11.wo2008/084237(arecor limited)公开了不包含有意义量的常规缓冲剂的蛋白质组合物。而是使用“置换缓冲剂”，其为pk
a
值至少比组合物的ph值小1个单位或大1个单位的添加剂。
12.发明概述
13.因此，本发明提供了ph范围为4.0
‑
6.0的水溶液组合物，其包含：
14.‑
特利加压素或其盐；
15.‑
任选一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质；
16.‑
任选氨基酸；和
17.‑
任选张力修饰剂；
18.其中缓冲剂以0
‑
5mm的总浓度存在于组合物中。
19.附图
20.图1：特利加压素的结构。
21.发明详述
22.本文描述了不含或具有非常低浓度缓冲剂的稳定的特利加压素水溶液组合物。
23.应当注意，本文中所有提及的“ph”是指在25℃评价的组合物的ph。所有提及的“pk
a”是指在25℃评价的可电离基团的pk
a
(参见crc handbook of chemistry and physics,第79版,1998,d.r.lide)。
24.本发明组合物的ph范围为4.0
‑
6.0，例如4.5
‑
5.5，例如4.5
‑
5。在一个实施方案中，组合物的ph为约4.5。在一个实施方案中，组合物的ph为约5。
25.本发明人已发现缓冲剂以浓度依赖性方式对特利加压素的稳定性具有不利影响。因此，应尽可能限制组合物中缓冲剂的浓度。
26.在一个实施方案中，组合物不包含缓冲剂。在一个实施方案中，组合物包含单一缓冲剂。在一个实施方案中，组合物包含两种缓冲剂。
27.在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0
‑
4mm，例如0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0
‑
3mm，例如0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0
‑
2mm，例如0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0
‑
1mm，例如0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm。
28.在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.1
‑
4mm，例如0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.1
‑
3mm，例如0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.1
‑
2mm，例如0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.1
‑
1mm，例如0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm。
29.在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.2
‑
4mm，例如0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.2
‑
3mm，例如0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.2
‑
2mm，例如0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.2
‑
1mm，例如0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm。
30.在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.3
‑
4mm，例如0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm。在一个实施方案中，
缓冲剂在溶液中的总浓度为0.3
‑
3mm，例如0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.3
‑
2mm，例如0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.3
‑
1mm，例如0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm。
31.在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.4
‑
4mm，例如0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.4
‑
3mm，例如0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.4
‑
2mm，例如0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm。
32.在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4.5mm、0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.5
‑
4mm，例如0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.5
‑
3mm，例如0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。在一个实施方案中，缓冲剂在溶液中的总浓度为0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。
33.在一个实施方案中，缓冲剂在组合物中的总浓度≤5mm，例如≤4mm、≤3mm、≤2mm、≤1mm、≤0.5mm、≤0.4mm、≤0.3mm、≤0.2mm、≤0.1mm。
34.在一个实施方案中，组合物基本上不含缓冲剂。为避免疑虑，在考虑缓冲剂在组合物中的浓度时，应排除特利加压素本身的任何缓冲能力。
35.如果加入酸，水溶液的ph降低，如果加入碱，水溶液的ph升高。在给定的温度和大气压下，加入酸时ph降低的幅度或加入碱时ph升高的幅度取决于(1)加入的酸或碱的量，(2)水溶液的起始ph(即在加入酸或碱之前)和(3)存在的缓冲剂。因此，(1)从给定的ph开始，添加更大量的酸或碱将导致更大幅度的ph变化，(2)添加给定量的酸或碱将导致在中性ph(即ph 7.0)的最大ph变化，并且随着起始ph远离ph 7.0，ph值变化的幅度将减小，和(3)从给定ph开始，ph变化的幅度在有缓冲剂存在比没有缓冲剂存在下更小。因此，如果将酸或碱添加到溶液中，缓冲剂具有降低ph变化的能力。
36.适合的是，与不包含缓冲剂的相同溶液相比，当加入强酸或强碱导致溶液中的酸或碱增加0.1mm时，如果某物质能够将溶液的ph变化幅度降低至75％，优选50％，最优选25％，则该物质被认为是缓冲剂。
37.相反，适合的是，与不包含该物质的相同的溶液相比，当加入强酸或强碱导致溶液中酸或碱增加0.1mm时，如果某物质不能将溶液的ph变化幅度降低至75％，优选50％，最优选25％，则该物质不被认为是缓冲剂。
38.在一个实施方案中，所述或缓冲剂为氨基酸。在另一个实施方案中，所述或缓冲剂不为氨基酸。
39.在一个实施方案中，所述组合物包含选自组氨酸、马来酸盐、乙醛酸盐、阿司帕坦、葡糖醛酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、乙醇酸、腺嘌呤、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、没食子酸盐、胞嘧啶、对氨基苯甲酸、山梨酸盐、乙酸盐、丙酸盐、藻酸盐、尿酸盐、2
‑
(n
‑
吗啉代)乙磺酸、碳酸氢盐、双(2
‑
羟基乙基)亚氨基三(羟基甲基)甲烷、n
‑
(2
‑
乙酰氨基)
‑2‑
亚氨基二乙酸、2
‑
[(2
‑
氨基
‑2‑
氧代乙基)氨基]乙磺酸、
哌嗪和n,n
’‑
双(2
‑
乙磺酸)的一种或多种缓冲剂。此类缓冲剂包含具有pk
a
范围为3.0
‑
7.0的可电离基团。在一个实施方案中，缓冲剂选自组氨酸、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐和碳酸氢盐。在一个实施方案中，缓冲剂是有机单羧酸，例如脂族单羧酸，例如乙酸盐或乳酸盐，或有机二羧酸，例如脂族二羧酸，例如琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐或马来酸盐，或芳族单羧酸，例如苯甲酸盐。在一个实施方案中，缓冲剂包含琥珀酸盐缓冲剂或为琥珀酸盐缓冲剂。在一个实施方案中，缓冲剂包含苯甲酸盐缓冲剂或者为苯甲酸盐缓冲剂。在一个实施方案中，缓冲剂包含乳酸盐缓冲剂或者为乳酸盐缓冲剂。在一个实施方案中，缓冲液包含乙酸盐缓冲剂或者为乙酸盐缓冲剂。适合的是，缓冲剂不是柠檬酸盐，即本发明组合物不包含柠檬酸盐。如实施例2所示，发现柠檬酸盐对组合物具有去稳定作用。如实施例2所示，含有低浓度乙酸盐或乳酸盐作为缓冲剂的组合物显然具有特别良好的稳定性，特别是乙酸盐作为缓冲剂。
[0040]
在一个实施方案中，本发明组合物包含≤1mm，例如≤2mm、≤3mm或≤4mm的乙酸根离子。在这方面，应当注意，尽管可以以乙酸盐的形式使用特利加压素，但乙酸根离子的浓度应适合地足够低，以具有非显著的缓冲能力(例如<2mm或<1mm)。在一个实施方案中，本发明组合物不含乙酸根离子。在一个实施方案中，本发明组合物不含乙酸根离子，但那些作为特利加压素的抗衡离子存在的离子除外。
[0041]
应当注意，在计算水溶液组合物中缓冲剂的浓度时，任何具有缓冲能力的以特利加压素的盐形式存在的抗衡离子都应包括在缓冲剂的总浓度中。
[0042]
特利加压素在组合物中的浓度通常为0.001
‑
50mg/ml，例如0.01
‑
10mg/ml、0.01
‑
5mg/ml、0.01
‑
3mg/ml、0.01
‑
2mg/ml、0.01
‑
1mg/ml或0.1
‑
1mg/ml。
[0043]
特利加压素的盐可以与适合的抗衡离子形成，适合的是药学上可接受的抗衡离子包括但不限于乙酸盐、苯甲酸盐、盐酸盐、乳酸盐、硝酸盐、硫酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐。适合的是，特利加压素作为特利加压素乙酸盐使用。
[0044]
当特利加压素的抗衡离子为缓冲剂(例如抗衡离子为乙酸盐)时，在一个实施方案中：(i)组合物不包含另外的缓冲剂(例如不含另外的乙酸盐)；或(ii)组合物包含另外量的相同缓冲剂(例如另外的乙酸盐)；或(iii)组合物还包含一定量的不同缓冲剂(例如除乙酸盐以外的缓冲剂)。
[0045]
本发明人已经发现，在某些实施方案中，除了最小化缓冲剂浓度之外，向组合物中加入某些添加剂可以提供进一步的稳定性益处。
[0046]
在某些ph范围内，本文所述的添加剂可以具有缓冲能力，例如在ph范围为4.0
‑
6.0的组合物中，稳定添加剂可以具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位以内的可电离基团。为避免疑虑，此类稳定添加剂的浓度应包括在缓冲剂的总浓度中。因此，此类稳定添加剂以足够低的浓度存在于组合物中，使得满足总缓冲剂浓度限制，例如不超过5mm。
[0047]
在一个实施方案中，该组合物还包含氨基酸，特别是天然氨基酸，例如α
‑
氨基酸。如实施例3所示，在组合物中包含一定量的氨基酸能够增加组合物的稳定性。在一个实施方案中，氨基酸选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸，例如选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸和天冬氨酸；并且特别是选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸和赖氨酸。在一个实施方案中，氨基酸是甲硫氨酸。在一个实施
方案中，氨基酸是甘氨酸。在一个实施方案中，氨基酸是脯氨酸。
[0048]
某些氨基酸(例如甘氨酸或精氨酸)也可起到作为带电荷张力修饰剂的作用，如下所述。
[0049]
在一个实施方案中，氨基酸在组合物的给定ph下不是缓冲剂，即氨基酸不包含pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团。
[0050]
氨基酸以足以提供稳定作用的浓度存在。在一个实施方案中，氨基酸以1
‑
200mm的浓度存在，例如1
‑
100mm、1
‑
50mm、1
‑
20mm、1
‑
10mm、1
‑
5mm、1
‑
4mm、1
‑
3mm或1
‑
2mm。如实施例3中所示，适合的是，氨基酸的浓度不应过高。在一个实施方案中，氨基酸以2
‑
20mm、2
‑
10mm或5
‑
10mm的浓度存在，例如约5mm。
[0051]
在一个实施方案中，氨基酸存在于组合物中，并且选自天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸，其浓度为5mm或以下。
[0052]
组合物可以包含张力修饰剂，其可以带电荷或不带电荷。在某些实施方案中，张力修饰剂、特别是不带电荷的张力修饰剂可以具有稳定作用。不带电荷的张力修饰剂的实例包括糖(蔗糖、海藻糖和乳糖)、糖醇(例如甘露醇和山梨醇)、其它多元醇(例如甘油和1,2
‑
丙二醇)和聚乙二醇(例如peg300和peg400)。在一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂选自甘油、1,2
‑
丙二醇、甘露醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、peg300和peg400。在一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂选自甘露醇和山梨醇。当包含时，不带电荷的张力修饰剂通常以50
‑
1000mm，例如200
‑
500mm，例如约300mm的浓度用于组合物中。带电荷的张力修饰剂的实例包括氯化钠、硫酸钠和氨基酸(例如甘氨酸或精氨酸)。在一个实施方案中，带电荷的张力修饰剂选自氯化钠、硫酸钠和氨基酸(例如甘氨酸或精氨酸)，并且特别是选自氯化钠和硫酸钠。在一个实施方案中，带电荷的张力修饰剂是氯化钠。在组合物的ph范围内具有缓冲能力的氨基酸适合以足够低的浓度使用，使得总缓冲剂浓度不超过5mm。当包含时，带电荷的张力修饰剂通常以25
‑
500mm，例如50
‑
250mm，例如约150mm的浓度；或以0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm或0.1
‑
1mm的浓度用于组合物中。
[0053]
本发明组合物可以具有宽范围的体积克分子渗透浓度值，包括低渗、等渗和高渗组合物。适合的是，本发明组合物基本上是等渗的。在一个实施方案中，本发明组合物是等渗的。适合的是，根据施用途径、例如注射时选择本发明组合物的体积克分子渗透浓度以最小化疼痛。当用于直接施用时，适合的本发明组合物具有范围为约200mosm/l
‑
约500mosm/l的体积克分子渗透浓度。适合的是，体积克分子渗透浓度范围为约250mosm/l
‑
约350mosm/l。更适合的是，体积克分子渗透浓度为约300mosm/l。
[0054]
组合物可以包含非离子表面活性剂。
[0055]
特别适合的非离子表面活性剂类型是聚山梨酯(乙氧基化脱水山梨醇的脂肪酸酯)，例如聚山梨酯20或聚山梨酯80。聚山梨酯20是由月桂酸和聚氧乙烯(20)脱水山梨醇形成的单酯，其中数字20表示分子中氧乙烯基的数目。聚山梨酯80是由油酸和聚氧乙烯(20)脱水山梨醇形成的单酯，其中数字20表示分子中的氧乙烯基的数目。聚山梨酯20以一系列品牌名称已知，特别包括tween 20，以及alkest tw 20。聚山梨酯80以一系列品牌名称已知，特别包括tween 80和alkest tw 80。其它适合的聚山梨酯包括聚山梨酯40和聚山梨酯60。
[0056]
另一类适合的非离子表面活性剂是烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷。其它烷
基糖苷包括十二烷基葡萄糖苷、辛基葡萄糖苷、辛基麦芽糖苷、癸基葡萄糖苷、癸基麦芽糖苷、十三烷基葡萄糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基葡萄糖苷、十四烷基麦芽糖苷、十六烷基葡萄糖苷、十六烷基麦芽糖苷、蔗糖单辛酸酯、蔗糖单癸酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四烷酸酯和蔗糖单十六烷酸酯。
[0057]
另一类适合的非离子表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，也称为泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆171和泊洛沙姆185。泊洛沙姆也以商标名pluronics或koliphors已知。例如，泊洛沙姆188作为pluronic f
‑
68销售。
[0058]
另一类适合的非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基醚，特别是以商品名brij已知的那些，例如选自聚乙二醇(2)十六烷基醚(brij 52)、聚乙二醇(2)油基醚(brij 93)和聚乙二醇(2)十二烷基醚(brij l4)。其它适合的brij表面活性剂包括聚乙二醇(4)月桂基醚(brij 30)、聚乙二醇(10)月桂基醚(brij35)、聚乙二醇(20)十六烷基醚(brij 58)和聚乙二醇(10)硬脂基醚(brij 78)。
[0059]
另一类适合的非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基苯基醚，特别是4
‑
(1,1,3,3
‑
四甲基丁基)苯基
‑
聚乙二醇，也以商品名triton x
‑
100已知。
[0060]
在一个实施方案中，非离子表面活性剂选自烷基糖苷、聚山梨酯、聚乙二醇烷基醚、聚乙二醇和聚丙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇烷基苯基醚。
[0061]
在一个实施方案中，非离子表面活性剂是聚山梨酯或泊洛沙姆，并且适合地是聚山梨酯，例如聚山梨酯20或聚山梨酯80。组合物中非离子表面活性剂的浓度范围通常为10
‑
2000μg/ml，例如50
‑
1000μg/ml、100
‑
500μg/ml或约200μg/ml。
[0062]
本发明组合物还可以包含防腐剂，例如酚型或苄型防腐剂。防腐剂适合地选自苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯，特别是苯酚、间甲酚和苯甲醇。防腐剂的浓度通常为10
‑
100mm，例如20
‑
80mm，例如25
‑
50mm。选择组合物中防腐剂的最佳浓度以确保组合物通过药典抗微生物有效性测试(usp<51>，第32卷)。
[0063]
在一个实施方案中，提供了ph范围为4.0
‑
6.0的水溶液组合物，其包含以下或由以下组成：
[0064]
‑
特利加压素或其盐；
[0065]
‑
任选一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质；
[0066]
‑
氨基酸；
[0067]
‑
张力修饰剂；
[0068]
‑
任选一种或多种防腐剂；和
[0069]
‑
任选一种或多种非离子表面活性剂；
[0070]
其中组合物中存在的缓冲剂总浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。
[0071]
在一个实施方案中，提供了ph范围为4.0
‑
6.0的水溶液组合物，其包含以下或由以下组成：
[0072]
‑
特利加压素或其盐；
[0073]
‑
任选一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质；
[0074]
‑
氨基酸，其选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸，特别是选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸和赖氨酸，例如甘氨酸、脯氨酸或甲硫氨酸，例如甲硫氨酸；
[0075]
‑
张力修饰剂；
[0076]
‑
任选一种或多种防腐剂；和
[0077]
‑
任选一种或多种非离子表面活性剂；
[0078]
其中缓冲剂在组合物中存在的总浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。
[0079]
在一个实施方案中，提供了ph范围为4.0
‑
6.0的水溶液组合物，其包含以下或由以下组成：
[0080]
‑
特利加压素或其盐；
[0081]
‑
任选一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质；
[0082]
‑
氨基酸；
[0083]
‑
不带电荷的张力修饰剂，其选自糖(例如蔗糖、海藻糖和乳糖)、糖醇(例如甘露醇和山梨醇)、其它多元醇(例如甘油和1,2
‑
丙二醇)和聚乙二醇(例如peg300和peg400)；
[0084]
‑
任选一种或多种防腐剂；和
[0085]
‑
任选一种或多种非离子表面活性剂；
[0086]
其中缓冲剂在组合物中存在的总浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。
[0087]
在一个实施方案中，提供了ph范围为4.0
‑
6.0的水溶液组合物，其包含以下或由以下组成：
[0088]
‑
特利加压素或其盐；
[0089]
‑
任选一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合
物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质；
[0090]
‑
氨基酸；
[0091]
‑
带电荷的张力修饰剂，其选自氯化钠和硫酸钠；
[0092]
‑
任选一种或多种防腐剂；和
[0093]
‑
任选一种或多种非离子表面活性剂；
[0094]
其中缓冲剂在组合物中存在的总浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。
[0095]
在一个实施方案中，提供了ph范围为4.0
‑
6.0的水溶液组合物，其包含以下或由以下组成：
[0096]
‑
特利加压素或其盐；
[0097]
‑
任选一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质；
[0098]
‑
氨基酸，其选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸，特别是选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸和赖氨酸，例如甘氨酸、脯氨酸或甲硫氨酸，例如甲硫氨酸；
[0099]
‑
不带电荷的张力修饰剂，其选自糖(例如蔗糖、海藻糖和乳糖)、糖醇(例如甘露醇和山梨醇)、其它多元醇(例如甘油和1,2
‑
丙二醇)和聚乙二醇(例如peg300和peg400)；
[0100]
‑
任选一种或多种防腐剂；和
[0101]
‑
任选一种或多种非离子表面活性剂；
[0102]
其中缓冲剂在组合物中存在的总浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。
[0103]
在一个实施方案中，提供了ph范围为4.0
‑
6.0的水溶液组合物，其包含以下或由以下组成：
[0104]
‑
特利加压素或其盐；
[0105]
‑
任选一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质；
[0106]
‑
氨基酸，其选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸，特别是选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸和赖氨酸，例如甘氨酸、脯氨酸或甲硫氨酸，例如甲硫氨酸；
[0107]
‑
带电荷的张力修饰剂，其选自氯化钠和硫酸钠；
[0108]
‑
任选一种或多种防腐剂；和
[0109]
‑
任选一种或多种非离子表面活性剂；
[0110]
其中缓冲剂在组合物中存在的总浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。
[0111]
在一个实施方案中，提供了ph范围为4.0
‑
6.0，例如约5.0的水溶液组合物，其包含以下或由以下组成：
[0112]
‑
特利加压素或其盐，例如特利加压素乙酸盐；
[0113]
‑
缓冲剂，其选自琥珀酸盐和苯甲酸盐缓冲剂，缓冲剂在组合物中的存在浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
3mm，例如0.5
‑
1mm；
[0114]
‑
任选氨基酸，其选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸，特别是选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸和赖氨酸，例如甘氨酸、脯氨酸或甲硫氨酸，例如甘氨酸；
[0115]
‑
张力修饰剂，例如氯化钠，例如其浓度为100
‑
200mm，例如为约150mm；
[0116]
‑
任选一种或多种防腐剂；和
[0117]
‑
任选一种或多种非离子表面活性剂。
[0118]
在一个实施方案中，提供了ph范围为4.0
‑
6.0，例如约4.5或约5.0的水溶液组合物，其包含以下或由以下组成：
[0119]
‑
特利加压素或其盐，例如特利加压素乙酸盐；
[0120]
‑
缓冲剂，其选自乙酸盐和乳酸盐缓冲剂(特别是乙酸盐缓冲剂)；
[0121]
其中缓冲剂在组合物中的存在浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
3mm，例如0.5
‑
1mm；
[0122]
‑
任选氨基酸，其选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸，特别是选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸和赖氨酸，例如甘氨酸、脯氨酸或甲硫氨酸；
[0123]
‑
张力修饰剂，例如氯化钠，例如浓度为100
‑
200mm，例如约150mm，或例如非离子张力修饰剂，例如甘露醇，例如浓度为50
‑
1000mm，例如200
‑
500mm或约300mm；
[0124]
‑
任选一种或多种防腐剂；和
[0125]
‑
任选一种或多种非离子表面活性剂。
[0126]
要求保护的本发明来源于令人惊讶的观察结果，即包含特利加压素的组合物在低缓冲剂浓度下稳定。此类溶液可以通过添加添加剂例如氨基酸和/或张力修饰剂来进一步稳定。
[0127]
适合的是，本发明组合物在2
‑
8℃储存延长的时间期限后保持为澄清溶液，例如至少6个月，优选12个月，最优选至少18个月。
[0128]
适合的是，本发明组合物在25℃储存延长的时间期限后保持为澄清溶液，例如至
少6个月，优选至少12个月，例如至少18个月，例如至少24个月。
[0129]
适合的是，本发明组合物在30℃储存延长的时间期限后保持为澄清溶液，例如至少6个月，优选至少12个月，例如至少18个月，例如至少24个月。
[0130]
适合的是，与包含更高浓度的相同的一种或多种缓冲剂的等效组合物相比，本发明组合物在2
‑
8℃或在升高的温度具有改善的储存稳定性。
[0131]
适合的是，与不含氨基酸和/或张力修饰剂的等效组合物相比，本发明组合物在2
‑
8℃或在升高的温度具有改善的储存稳定性。
[0132]
在一个实施方案中，在2
‑
8℃储存至少6个月、优选12个月、最优选18个月后，本发明组合物包含不超过5％的总杂质，例如不超过4％，例如不超过3％，例如不超过2％的总杂质(以组合物中特利加压素总重量计，正如通过rp
‑
hplc(反相高效液相色谱法)或类似适合的技术所测定的)。
[0133]
在一个实施方案中，在25℃储存至少6个月、优选12个月、例如18个月或24个月后，本发明组合物包含不超过5％的总杂质，例如不超过4％，例如不超过3％，例如不超过2％的总杂质(以组合物中特利加压素总重量计，正如通过rp
‑
hplc或类似适合的技术所测定的)。
[0134]
在一个实施方案中，在30℃储存至少6个月、优选12个月、例如18个月或24个月后，本发明组合物包含不超过5％的总杂质，例如不超过4％，例如不超过3％，例如不超过2％的总杂质(以组合物中特利加压素总重量计，正如通过rp
‑
hplc或类似适合的技术所测定的)。
[0135]
在一个实施方案中，在2
‑
8℃储存至少6个月、优选12个月、最优选18个月后，与包含特利加压素的商购组合物相比(正如通过rp
‑
hplc或类似适合的技术所测定的)，本发明组合物包含更低水平的杂质(正如通过rp
‑
hplc或类似适合的技术所测定的)。
[0136]
在一个实施方案中，在25℃储存至少6个月、优选12个月、例如18个月或24个月后，与包含特利加压素的商购组合物相比(正如通过rp
‑
hplc或类似适合的技术所测定的)，本发明的组合物包含更低水平的杂质(正如通过rp
‑
hplc或类似适合的技术所测定的)。
[0137]
在一个实施方案中，在30℃储存至少6个月、优选12个月、例如18个月或24个月后，与包含特利加压素的商购组合物相比(正如通过rp
‑
hplc或类似适合的技术所测定的)，本发明组合物包含更低水平的杂质(正如通过rp
‑
hplc或类似适合的技术所测定的)。
[0138]
在本发明的另一个方面，提供了改善ph范围为4.0
‑
6.0的含特利加压素的水溶液组合物的稳定性的方法，该方法包括：维持低缓冲剂浓度，其中一种或多种缓冲剂是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质，其在组合物中存在的浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。
[0139]
在本发明的另一个方面，提供了改善ph范围为4.0
‑
6.0的含特利加压素或其盐的水溶液组合物的稳定性的方法，该方法包括：
[0140]
i.维持低缓冲剂浓度，其中一种或多种缓冲剂是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0
并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质，其在组合物中存在的浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm；和
[0141]
ii.添加氨基酸，其适合地选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸，特别选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸和赖氨酸，例如甘氨酸、脯氨酸或甲硫氨酸，例如甲硫氨酸。
[0142]
在本发明的另一个方面，提供了改善ph范围为4.0
‑
6.0的含特利加压素或其盐的水溶液组合物的稳定性的方法，该方法包括：
[0143]
i.维持低缓冲剂浓度，其中一种或多种缓冲剂是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质，其在组合物中存在的浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm；和
[0144]
ii.添加不带电荷的张力修饰剂，其适合地选自糖(例如蔗糖、海藻糖和乳糖)、糖醇(例如甘露醇和山梨醇、其它多元醇(例如甘油和1,2
‑
丙二醇)和聚乙二醇(例如peg300和peg400)。
[0145]
在本发明的另一个方面，提供了改善ph范围为4.0
‑
6.0的含特利加压素或其盐的水溶液组合物的稳定性的方法，该方法包括：
[0146]
i.维持低缓冲剂浓度，其中一种或多种缓冲剂是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质，其在组合物中存在的浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm；和
[0147]
ii.添加带电荷的张力修饰剂，其适合地选自氯化钠和硫酸钠。
[0148]
在本发明的另一个方面，提供了改善ph范围为4.0
‑
6.0的含特利加压素或其盐的水溶液组合物的稳定性的方法，该方法包括：
[0149]
i.维持低缓冲剂浓度，其中一种或多种缓冲剂是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质，其在组合物中存在的浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总
浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm；
[0150]
ii.添加氨基酸，其选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸，特别选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸和赖氨酸，例如甘氨酸、脯氨酸或甲硫氨酸，例如甲硫氨酸；和
[0151]
ii.添加不带电荷的张力修饰剂，适合地选自糖(例如蔗糖、海藻糖和乳糖)、糖醇(例如甘露醇和山梨醇)、其它多元醇(例如甘油和1,2
‑
丙二醇)和聚乙二醇(例如peg300和peg400)。
[0152]
在本发明的另一个方面，提供了改善ph范围为4.0
‑
6.0的含特利加压素或其盐的水溶液组合物的稳定性的方法，该方法包括：
[0153]
i.维持低缓冲剂浓度，其中一种或多种缓冲剂是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质，其在组合物中存在的浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm；
[0154]
ii.添加氨基酸，其选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸，特别选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸和赖氨酸，例如甘氨酸、脯氨酸或甲硫氨酸，例如甲硫氨酸；和
[0155]
ii.添加带电荷的张力修饰剂，其适合地选自氯化钠和硫酸钠。
[0156]
在本发明的另一个方面，提供了氨基酸(适当地选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸，特别选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸和赖氨酸，例如甘氨酸、脯氨酸或甲硫氨酸，例如甲硫氨酸)在改善ph范围为4.0
‑
6.0的含特利加压素或其盐的水溶液组合物的稳定性中的用途，其中组合物任选包含一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质，其中一种或多种缓冲剂在组合物中存在的总浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。
[0157]
在本发明的另一个方面，提供了不带电荷的张力修饰剂(适合地选自糖(例如蔗糖、海藻糖和乳糖)、糖醇(例如甘露醇和山梨醇)、其它多元醇(例如甘油和1,2
‑
丙二醇)和
聚乙二醇(例如peg300和peg400))在改善ph范围为4.0
‑
6.0的含特利加压素或其盐的水溶液组合物的稳定性中的用途，其中组合物任选包含一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质，其中一种或多种缓冲剂在组合物中存在的总浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。
[0158]
在本发明的另一个方面，提供了带电荷的张力修饰剂(适合地选自氯化钠和硫酸钠)在改善ph范围为4.0
‑
6.0的含特利加压素或其盐的水溶液组合物的稳定性中的用途，其中组合物任选包含一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质，其中一种或多种缓冲剂在组合物中存在的总浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。
[0159]
在本发明的另一个方面，提供了最少量缓冲剂在改善ph范围为4.0
‑
6.0的含特利加压素或其盐的水溶液组合物的稳定性中的用途，其中组合物包含氨基酸(适合地选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸，特别选自甲硫氨酸、甘氨酸、脯氨酸、精氨酸和赖氨酸，例如甘氨酸、脯氨酸或甲硫氨酸，例如甲硫氨酸)，并且其中组合物任选包含一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质，其中一种或多种缓冲剂在组合物中存在的总浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。
[0160]
在一个实施方案中，本发明组合物是用于疗法的组合物。在一个实施方案中，本发明组合物是药物组合物。
[0161]
特别指示特利加压素用于治疗低血压、脓毒性休克、食管静脉曲张和肝肾综合征。
[0162]
因此，本发明提供了用于治疗低血压、脓毒性休克、食管静脉曲张或肝肾综合征的本发明组合物。还提供了本发明组合物在制备用于治疗低血压、脓毒性休克、食管静脉曲张
或肝肾综合征的药物中的用途。还提供了治疗低血压、脓毒性休克、食管静脉曲张或肝肾综合征的方法，该方法包含给需要的患者、特别是人患者施用治疗有效量的本发明组合物。
[0163]
在一个实施方案中，提供了ph范围为4.0
‑
6.0的水溶液组合物，其用于疗法，该组合物包含：
[0164]
‑
特利加压素或其盐；
[0165]
‑
任选一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质；
[0166]
‑
任选氨基酸；和
[0167]
‑
任选张力修饰剂；
[0168]
其中缓冲剂在组合物中存在的总浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。
[0169]
在一个实施方案中，提供了ph范围为4.0
‑
6.0的水溶液组合物，其是药物组合物，包含：
[0170]
‑
特利加压素或其盐；
[0171]
‑
任选一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质；
[0172]
‑
任选氨基酸；和
[0173]
‑
任选张力修饰剂；
[0174]
其中缓冲剂在组合物中存在的总浓度为0
‑
5mm，例如0
‑
4mm、0
‑
3mm、0
‑
2mm、0
‑
1mm、0
‑
0.5mm、0
‑
0.4mm、0
‑
0.3mm、0
‑
0.2mm或0
‑
0.1mm；或总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm；或总浓度为0.2
‑
5mm，例如0.2
‑
4mm、0.2
‑
3mm、0.2
‑
2mm、0.2
‑
1mm、0.2
‑
0.5mm、0.2
‑
0.4mm或0.2
‑
0.3mm；或总浓度为0.3
‑
5mm，例如0.3
‑
4mm、0.3
‑
3mm、0.3
‑
2mm、0.3
‑
1mm、0.3
‑
0.5mm或0.3
‑
0.4mm；或总浓度为0.4
‑
5mm，例如0.4
‑
4mm、0.4
‑
3mm、0.4
‑
2mm、0.4
‑
1mm或0.4
‑
0.5mm；或总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
4mm、0.5
‑
3mm、0.5
‑
2mm或0.5
‑
1mm。
[0175]
上述全部实施方案在水溶液组合物方面等同地适用于本发明的方法和用途。
[0176]
还提供了容器，例如由塑料或玻璃制成，其包含一个剂量或多个剂量的如本文所述的组合物。容器可以是例如小瓶、预填充注射器、预填充输液袋或设计成与注射装置一起使用的可更换物品的药筒。
[0177]
本发明组合物可以适合地包装用于注射，特别是静脉内输注、静脉内注射、皮下注射或肌内注射。
[0178]
本发明的一个方面是注射装置，特别是适于皮下或肌内注射的单次或多次使用的装置，其包含含有一个剂量或多个剂量的本发明组合物的容器以及注射针头。在一个实施方案中，容器是包含多个剂量的可更换药筒。在一个实施方案中，针头是可更换的，例如在
每次使用后。在一个实施方案中，注射装置是笔的形式。
[0179]
预期本发明组合物具有如本文所述的良好的物理和化学稳定性。
[0180]
本发明另外的项目
[0181]
1.ph范围为4.0
‑
6.0的水溶液组合物，其包含：
[0182]
‑
特利加压素或其盐；
[0183]
‑
任选一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团的物质；
[0184]
‑
任选氨基酸；和
[0185]
‑
任选张力修饰剂，
[0186]
其中缓冲剂在组合物中存在的总浓度为0
‑
5mm。
[0187]
2.项目1的水溶液组合物，其中特利加压素或其盐在组合物中的浓度为0.001
‑
50mg/ml，例如0.01
‑
10mg/ml、0.01
‑
5mg/ml、0.01
‑
3mg/ml、0.01
‑
2mg/ml、0.01
‑
1mg/ml或0.1
‑
1mg/ml。
[0188]
3.项目1或项目2的水溶液组合物，其中缓冲剂在组合物中的总浓度为0.1
‑
5mm，例如0.1
‑
4mm、0.1
‑
3mm、0.1
‑
2mm、0.1
‑
1mm、0.1
‑
0.5mm、0.1
‑
0.4mm、0.1
‑
0.3mm或0.1
‑
0.2mm。
[0189]
4.项目1
‑
3任一项的水溶液组合物，其中缓冲剂在组合物中的总浓度为≤5mm，例如≤4mm、≤3mm、≤2mm、≤1mm、≤0.5mm、≤0.4mm、≤0.3mm、≤0.2mm或≤0.1mm。
[0190]
5.项目1
‑
4任一项的水溶液组合物，其中水溶液组合物基本上不含缓冲剂。
[0191]
6.项目1
‑
5任一项的水溶液组合物，其中一种或多种缓冲剂选自组氨酸、马来酸盐、乙醛酸盐、阿司帕坦、葡糖醛酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、乙醇酸、腺嘌呤、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、没食子酸盐、胞嘧啶、对氨基苯甲酸、山梨酸盐、乙酸盐、丙酸盐、藻酸盐、尿酸盐、2
‑
(n
‑
吗啉代)乙磺酸、碳酸氢盐、双(2
‑
羟基乙基)亚氨基三(羟基甲基)甲烷、n
‑
(2
‑
乙酰氨基)
‑2‑
亚氨基二乙酸、2
‑
[(2
‑
氨基
‑2‑
氧代乙基)氨基]乙磺酸和哌嗪、n,n
’‑
双(2
‑
乙磺酸)及其盐，及其组合。
[0192]
7.项目6的水溶液组合物，其中缓冲剂选自组氨酸、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐和碳酸氢盐，特别是乳酸盐和乙酸盐，特别是乙酸盐。
[0193]
8.项目6的水溶液组合物，其中缓冲剂是或包含选自苯甲酸盐和琥珀酸盐缓冲剂的缓冲剂。
[0194]
9.项目1
‑
8任一项的水溶液组合物，其中存在氨基酸。
[0195]
10.项目9的水溶液组合物，其中存在氨基酸，并且选自甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和组氨酸。
[0196]
11.项目10的水溶液组合物，其中氨基酸选自甘氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、精氨酸和赖氨酸，并且特别是甘氨酸、脯氨酸或甲硫氨酸，例如甲硫氨酸。
[0197]
12.项目10的水溶液组合物，其中氨基酸是甘氨酸。
[0198]
13.项目9
‑
12任一项的水溶液组合物，其中氨基酸的存在浓度为1
‑
200mm，例如1
‑
100mm、1
‑
50mm、1
‑
20mm、1
‑
10mm、1
‑
5mm、1
‑
4mm、1
‑
3mm或1
‑
2mm。
[0199]
14.ph范围为4.0
‑
6.0的水溶液组合物，其包含：
[0200]
‑
特利加压素或其盐；
[0201]
‑
一种或多种缓冲剂，其是具有至少一个pk
a
范围为3.0
‑
7.0并且该pk
a
在组合物ph
的1个ph单位内的可电离基团的物质；和
[0202]
‑
氨基酸，其不含pk
a
在组合物ph的1个ph单位内的可电离基团，例如选自甲硫氨酸、甘氨酸和脯氨酸；
[0203]
其中缓冲剂在组合物中存在的总浓度为0.5
‑
5mm，例如0.5
‑
3mm。
[0204]
15.项目14的水溶液组合物，其中氨基酸的存在浓度为2
‑
20mm。
[0205]
16.项目14或项目15的水溶液组合物，其中缓冲剂选自组氨酸、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐和碳酸氢盐，特别是乳酸盐和乙酸盐，特别是乙酸盐。
[0206]
17.项目1
‑
16任一项的水溶液组合物，其中存在张力修饰剂。
[0207]
18.项目17的水溶液组合物，其中存在张力修饰剂，并且是不带电荷的张力修饰剂，适合地选自甘油、1,2
‑
丙二醇、甘露醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、peg300和peg400，并且特别选自甘露醇和山梨醇。
[0208]
19.项目17或项目18的水溶液组合物，其中不带电荷的张力修饰剂的存在浓度为50
‑
1000mm，例如200
‑
500mm或约300mm。
[0209]
20.项目17的水溶液组合物，其中存在张力修饰剂并且是带电荷的张力修饰剂。
[0210]
21.项目20的水溶液组合物，其中带电荷的张力修饰剂选自氯化钠和硫酸钠。
[0211]
22.项目21的水溶液组合物，其中带电荷的张力修饰剂是氯化钠。
[0212]
23.项目20
‑
22任一项的水溶液组合物，其中带电荷的张力修饰剂的存在浓度为25
‑
500mm，例如50
‑
250mm或约150mm。
[0213]
24.项目1
‑
23任一项的水溶液组合物，其还包含非离子表面活性剂。
[0214]
25.项目24的水溶液组合物，其中非离子表面活性剂选自烷基糖苷、聚山梨酯、聚乙二醇的烷基醚、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物和聚乙二醇的烷基苯基醚。
[0215]
26.项目25的水溶液组合物，其中非离子表面活性剂是聚山梨酯，例如聚山梨酯20或聚山梨酯80。
[0216]
27.项目24
‑
26任一项的水溶液组合物，其中非离子表面活性剂的存在浓度为10
‑
2000μg/ml，例如50
‑
1000μg/ml，100
‑
500μg/ml或约200μg/ml。
[0217]
28.项目1
‑
27任一项的水溶液组合物，其还包含防腐剂，例如酚型或苄型防腐剂。
[0218]
29.项目28的水溶液组合物，其中酚型或苄型防腐剂选自苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯。
[0219]
30.项目28或项目29的水溶液组合物，其中防腐剂的存在浓度为10
‑
100mm，例如20
‑
80mm或25
‑
50mm。
[0220]
31.项目1
‑
30任一项的水溶液组合物，其中特利加压素作为特利加压素乙酸盐使用。
[0221]
32.项目1
‑
31任一项的水溶液组合物，其在2
‑
8℃储存至少6个月、优选12个月、最优选18个月后，包含不超过5％的总杂质，例如不超过4％，例如不超过3％，例如不超过2％的总杂质(以组合物中特利加压素总重量计，正如通过rp
‑
hplc(反相高效液相色谱法)或类似适合的技术所测定的)。
[0222]
33.项目1
‑
32任一项的水溶液组合物，其在25℃储存至少6个月、优选12个月、例如18个月或24个月后，包含不超过5％的总杂质，例如不超过4％，例如不超过3％，例如不超过2％的总杂质(以组合物中特利加压素总重量计，正如通过rp
‑
hplc或类似适合的技术所测
定的)。
[0223]
34.项目1
‑
33任一项的水溶液组合物，其在30℃储存至少6个月、优选12个月、例如18个月或24个月后，包含不超过5％的总杂质，例如不超过4％，例如不超过3％，例如不超过2％的总杂质(以组合物中特利加压素总重量计，正如通过rp
‑
hplc或类似适合的技术所测定的)。
[0224]
35.项目1
‑
34任一项的水溶液组合物，其是药物组合物。
[0225]
36.项目1
‑
35任一项的水溶液组合物，其是用于疗法的组合物。
[0226]
37.项目1
‑
35任一项的水溶液组合物，其用于治疗低血压、脓毒性休克、食管静脉曲张或肝肾综合征。
[0227]
38.项目1
‑
35任一项的水溶液组合物在制备用于治疗低血压、脓毒性休克、食管静脉曲张或肝肾综合征的药物中的用途。
[0228]
39.治疗低血压、脓毒性休克、食管静脉曲张或肝肾综合征的方法，该方法包括给需要的患者、特别是人患者施用治疗有效量的项目1
‑
35任一项的水溶液组合物。
实施例
[0229]
通用方法
[0230]
(a)反相色谱法(rp
‑
hplc)
[0231]
使用waters acquity h
‑
class bio系统在50mm
×
15 2.1mm柱中使用1.7μm ethylene bridged hybrid颗粒、三官能固定有c18配体的孔径树脂进行高效反相色谱。流动相a为使用三氟乙酸调节至ph 3.0的0.1m na3po4。流动相b通过将2份(v/v)乙腈与1份(v/v)流动相a混合来制备。将包含配制肽的样品结合在流动相a中并且使用流动相a和流动相b的梯度洗脱。样品体积为10μl，流速为0.4ml/分钟，214nm uv检测。所有分析均在60℃进行。
[0232]
(b)视觉评价
[0233]
使用2.9.20适合地检测可见颗粒。欧洲药典专论(颗粒污染：可见颗粒)。所需的设备由观察站组成，其包含：
[0234]
·
垂直放置的适当尺寸的无光泽黑色面板
[0235]
·
垂直放置在黑色面板旁边的适当尺寸的无眩光白色面板
[0236]
·
配备适合的遮光白光源和适合的光漫射器的可调节灯座(包含两个13w荧光灯管的观察照明器为适合的，每个管长525mm)。将观察点的光照强度维持在2000lux
‑
3750lux。
[0237]
从容器上取下所有粘附的标签，并且洗涤和干燥外部。温和旋转或倒置容器，确保不导入气泡，并且在白色面板前观察约5秒。在黑色面板前重复该过程。记录任何颗粒的存在。
[0238]
视觉分数分类如下：
[0239]
视觉评价评分方法
[0240]
视觉评分1：清澈溶液，实际没有颗粒
[0241]
视觉评分2：～5个非常小的颗粒
[0242]
视觉评分3：～10
‑
20个非常小的颗粒
[0243]
视觉评分4：20
‑
50个颗粒。包括较大颗粒
[0244]
视觉评分5：>50个颗粒，包括较大颗粒
[0245]
视觉评分为4和5的样品在正常光下的随意视觉评价中可以清楚地检测到颗粒，视觉评分为1
‑
3的样品在同一评价中通常表现为澄清溶液。视觉评分为1
‑
3的样品被认为是“通过”；视觉评分4
‑
5的样品被认为是“失败”。
[0246]
制剂实施例
[0247]
可以制备下列实施例制剂：
[0248]
实施例a：
[0249][0250]
ph调节至5.0
[0251]
实施例b：
[0252][0253]
ph调节至5.0
[0254]
实施例c：
[0255][0256]
ph调节至5.0
[0257]
实施例d：
[0258][0259]
ph调节至5.0
[0260]
实施例e：
[0261][0262]
ph调节至5.0
[0263]
实施例f：
[0264][0265]
ph调节至5.0
[0266]
实施例g：
[0267][0268]
ph调节至5.0
[0269]
实施例h：
[0270][0271]
ph调节至5.0
[0272]
实施例i：
[0273][0274]
ph调节至4.5
[0275]
实施例j：
[0276][0277]
ph调节至4.5
[0278]
实施例k：
[0279][0280]
ph调节至4.5
[0281]
实施例l：
[0282][0283]
ph调节至4.5
[0284]
在40℃温育2、4和8周后，使用视觉评价和rp
‑
hplc方法(参见通用方法)确定制剂的稳定性。
[0285]
在25℃温育4、8和12周后，使用视觉评价和rp
‑
hplc方法(参见通用方法)确定制剂的稳定性。
[0286]
在2
‑
8℃温育8和12周后，使用视觉评价和rp
‑
hplc方法(参见通用方法)确定制剂的稳定性。
[0287]
实施例2：缓冲剂浓度对特利加压素的稳定性的影响
[0288]
在40℃和50℃储存后，使用通用方法中所述的rp
‑
hplc方法研究了缓冲剂浓度对特利加压素(作为乙酸盐)组合物中杂质形成率的影响。在甘露醇(300mm)和作为张力修饰剂的氯化钠(150mm)存在下研究该影响。测试了三种缓冲剂：乙酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。所有组合物的ph均为4.5。结果如表1中所示。
[0289]
表1.在40℃和50℃储存后，特利加压素组合物中的杂质水平增加。
[0290]
所有组合物均调节至ph 4.5。
[0291][0292][0293]
*包括0.2mm特利加压素乙酸盐抗衡离子的贡献
[0294]
在甘露醇或氯化钠作为张力修饰剂存在下，包含低缓冲剂浓度的制剂具有良好的稳定性。显示增加缓冲剂浓度导致稳定性受损。测试的所有三种缓冲剂都证明了这种效果，并且对于柠檬酸盐而言特别强烈。张力修饰剂的性质对特利加压素的稳定性影响相对较小。包含低浓度乙酸盐或乳酸盐作为缓冲剂的制剂显然具有特别良好的稳定性，特别是乙酸盐作为缓冲剂。
[0295]
实施例3：氨基酸对包含3mm乙酸盐缓冲剂的组合物中特利加压素稳定性的影响
[0296]
在40℃和50℃储存后，使用通用方法中所述的rp
‑
hplc方法研究氨基缓冲剂浓度对特利加压素(作为乙酸盐)组合物中杂质形成率的影响。在甘露醇(300mm)和作为张力修饰剂的氯化钠(150mm)存在下研究该影响。所有组合物均包含3mm乙酸盐并且调节至ph 4.5。在5mm和30mm浓度下测试脯氨酸、甘氨酸和甲硫氨酸的作用。结果如表2中所示。
[0297]
表2.在40℃和50℃储存后，特利加压素组合物中的杂质水平增加。
[0298]
将所有组合物均调节至ph 4.5。
[0299][0300][0301]
*包括0.2mm特利加压素的乙酸盐抗衡离子的贡献
[0302]
显示添加5mm氨基酸，使用甘露醇和使用氯化钠作为张力修饰剂，导致特利加压素的稳定性改善。将氨基酸浓度增加到30mm没有提供额外的稳定作用。实际上，在大多数情况下，与使用0mm或5mm氨基酸相比，使用30mm氨基酸导致轻微的稳定性受损。
[0303]
在整个说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”和变化形式例如“包括”和“含有”将被理解为暗示包括所述的整数、步骤、整数组或步骤组，但不排除任何其它整数、步骤、整数组或步骤组。
[0304]
在本发明的说明书中提及的所有专利、专利申请和参考文献通过引用整体并入本
文。
[0305]
本发明包括优选的和更优选的组以及适合的和更适合的组以及以上列举的组的实施方案的所有组合。