氨基嗪酰胺
背景技术：
：：1.溶血磷脂酸(lpa)对细胞生长、运动、存活和增殖产生了重大影响。lpa水平在某种程度上由糖蛋白自分泌运动因子(atx)调节，atx充当溶血磷脂酶d，将溶血磷脂酰胆碱(lpc)水解成lpa。通过对lpa的调节，atx已牵涉到若干生理过程，包括肿瘤进展和存活、神经发育、血管发育、纤维化和淋巴细胞运输。atx也被认为参与了胆汁淤积性慢性瘙痒和其它形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应。因此，atx的小分子抑制剂将非常有价值，例如作为癌症治疗。此外，其可用于解决器官移植或改善瘙痒的影响。2.atx为一种胞外酶，属于外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(enpp2)家族，最初从a2058黑素瘤细胞中分离出。后来发现atx为糖蛋白溶血磷脂酶d，所述酶催化溶血磷脂酸(lpa)的产生，而lpa又通过一组被称为lpa1‑6的六个g蛋白偶联受体(gpcr)发挥作用，引起广泛的细胞应答，包括细胞增殖、存活和运动。已在慢性肝病(cld)中检测到atx表达增加，并且似乎涉及肝硬化和肝细胞癌(hcc)(参见kaffe等人《肝脏病学(hepatology)》2017年4月；65(4):1369‑1383)以及与肝病相关的胆汁淤积性瘙痒(参见kremer等人《胃肠病学(gastroenterology)》,139(2010):1008‑1018)。atx抑制和随后的下游lpa信号传导的抑制已显示在非酒精性脂肪性肝炎(nash)的小鼠模型中具有治疗效果，并且可为包括多发性纤维变性肝病和nash的纤维变性疾病的潜在治疗性疗法(参见bain等人《药理学和实验治疗学杂志(jpharmacol.exp.ther.)》2017360(1):1‑13)。atx被认为在多种慢性疾病的潜在炎症中起作用，所述慢性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化症、动脉粥样硬化、器官纤维化(包括肝纤维化和肺纤维化)、肝炎、哮喘、糖尿病和肥胖症(sevastou等人《生物化学与生物物理学报(biochimicaetbiophysicaacta)》,2013,1831:42‑60；beneschm.等人《欧洲生物化学学会联合会快报(febslett)》2014,588(16):2712‑2727；park等人《美国呼吸和重症监护医学杂志(am.j.respir.crit.caremed.)》,2013188：928‑940)。atx表达增加还发现于溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(crohn'sdisease)和发炎性肠病(参见hozumi等人《实验室研究(lab.invest.)》,201393:508‑519)。atx抑制还在炎症、发炎性肠病(ibd)、多发性硬化症(ms)和疼痛的小鼠模型中显示出功效(参见thirunavukkarasuk.等人《药理学和实验治疗学杂志》2016359(1):207‑14和sagah.,https://doi.org/10.1371/journal/pone/0093230)。atx/lpa信号传导的上调引起lpa水平增加和lpa受体产生增加，这被认为产生了一个促进癌症增殖、迁移、转移和癌症疗法抗性的环境。atx/lpa信号传导与数种癌症的侵袭和转移潜能呈正相关，所述癌症包括黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、肾细胞癌、肺癌、成神经细胞瘤、肝细胞癌(hcc)和多形性成胶质细胞瘤(参见samadi等人《生物化学(biochimie)》,201193:61‑70)。atx为许多在血管增生性疾病中起作用的脂质代谢酶之一，包括影响眼睛的疾病，如年龄相关性黄斑变性(amd)、糖尿病性视网膜病变和早产儿视网膜病变(rop)(参见stahl等人《英国眼科杂志(brjophthalmol.)》201195(11):1496‑15010)。atx在人类房水中也很丰富，并在治疗青光眼患者的眼高压方面可能具有治疗重要性(参见iyer等人https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042627)。最近的研究还表明，源于脂肪的atx与代谢病症(包括肥胖症和胰岛素抵抗或糖尿病)有关(参见d'souza等人《内分泌学(endocrinology)》,2017158(4)：791‑803)。技术实现要素：3.本公开涉及某些氨基嗪酰胺化合物；制造这些化合物的方法；使用这些化合物的方法；和包含这些化合物的组合物。4.在一些实施例中，本文所公开的化合物涉及抑制atx，从而抑制lpa产生。在一些实施例中，本文所公开的化合物涉及哺乳动物的治疗或预防，其中所述哺乳动物罹患以下中的一种或多种：肾脏病况、肝脏病况、发炎性病况、神经系统病症、呼吸系统病症、血管病况、心血管病况、纤维变性疾病、癌症、眼部病况、代谢病况、胆汁淤积性瘙痒、非胆汁淤积性瘙痒、急性器官移植排斥反应和慢性器官移植排斥反应。5.举例来说，本公开提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐；包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的组合物；以及制造和使用式(i)化合物或其药学上可接受的盐的方法。式(i)化合物或其药学上可接受的盐可作为单药疗法或作为组合疗法的组分用于治疗某些疾病、病症和病况。atx抑制剂(如式(i)化合物或其药学上可接受的盐)可适用于治疗或预防涉及atx或lpa的病况、疾病、病症，如自体免疫疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化症；发炎性疾病，包括发炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；慢性发炎性病症，包括类风湿性关节炎(ra)、多发性硬化症(ms)、特发性肺纤维化(ipf)、肝炎和动脉粥样硬化；急性发炎性病症，如败血症；呼吸道疾病，包括哮喘；血管和心血管疾病，包括动脉粥样硬化；纤维变性疾病，包括肝脏、肺脏、肾脏和腹膜的纤维变性；肾病；肝病，包括慢性肝病、肝硬化、多发性纤维变性肝病、脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎(nash)以及与肝病相关的胆汁淤积性慢性瘙痒和其它形式的慢性瘙痒；癌症，包括黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、肾细胞癌、肺癌、成神经细胞瘤、肝细胞癌(hcc)和多形性成胶质细胞瘤；代谢病症，包括糖尿病和肥胖症；眼部疾病，包括糖尿病性视网膜病变、rop、amd和青光眼；以及急性和慢性器官移植排斥反应。6.一些实施例提供式(i)化合物：[0007][0008]或药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。[0009]在一些实施例中，w选自[0010][0011]在一些实施例中，x、y和z各自独立地选自n和ch。在一些实施例中，x为n，并且y和z各自为ch。[0012]在一些实施例中，n为0、1或2。在一些实施例中，n为0或1。[0013]在一些实施例中，r1a和r1b各自独立地选自(a)氢，(b)任选地经ora取代的c1‑6烷基，和(c)c1‑6卤代烷基。在一些实施例中，其中r1a和r1b中的一个为氢，并且另一个选自(a)氢，(b)任选地经oh取代的c1‑4烷基，和(c)c1‑4氟代烷基。在一些实施例中，r1a+r1b与每一对所连接的碳原子一起形成(a)任选地经1至3个独立地选自c1‑4烷基和oh的基团取代的4至6元碳环；或(b)具有1个选自o、s(o)m和n‑rb的杂原子的4至6元杂环。[0014]在一些实施例中，r2a、r2b、r3a和r3b各自独立地选自(a)氢，(b)任选地经ora或nrbrc取代的c1‑6烷基，(c)c1‑6卤代烷基，(d)卤素，(e)ora，(f)nrbrc，和(g)s(o)mc1‑6烷基。在一些实施例中，r2a+r2b与每一对所连接的碳原子一起形成(a)任选地经1至3个独立地选自c1‑4烷基和oh的基团取代的4至6元碳环；或(b)具有1个选自o、s(o)m和n‑rb的杂原子的4至6元杂环。在一些实施例中，r1a+r2a和每一对所连接的碳原子一起形成(a)具有1个选自o、s(o)m和n‑rb的杂原子的5至6元杂环；或(b)5至6元杂芳基。[0015]在一些实施例中，r4a和r4b各自独立地选自(a)氢，(b)任选地经ora取代的c1‑6烷基，和(c)c1‑6卤代烷基。在一些实施例中，r4a和r4b各自为氢。[0016]在一些实施例中，r5a和r5b各自独立地选自(a)氢和(b)c1‑6烷基。[0017]在一些实施例中，r6选自(a)c1‑6烷基，(b)c1‑6卤代烷基，(c)(ch2)pc3‑6环烷基，(d)ora，(e)nrbrc，(f)卤素，(g)sf5，(h)cn，(i)s(o)mc1‑6烷基，和(j)c(o)nrbrc。在一些实施例中，r6选自(a)c1‑4烷基，(b)c1‑4氟代烷基，(c)(ch2)pc3‑4环烷基，(d)oc1‑4烷基，(e)oc1‑4氟代烷基，(f)nrbrc，(g)卤素，(h)sf5，(i)cn，和(j)s(o)mc1‑6烷基。在一些实施例中，r6选自(a)c1‑4烷基，(b)c1‑2氟代烷基，(c)c3‑4环烷基，(d)oc1‑4烷基，和(e)oc1‑2氟代烷基。[0018]在一些实施例中，r7、r8和r9各自独立地选自(a)氢，和(b)r6下的基团。在一些实施例中，r7选自(a)c1‑4烷基，(b)c1‑4氟代烷基，(c)(ch2)pc3‑4环烷基，(d)oc1‑4烷基，(e)oc1‑4氟代烷基，(f)o(ch2)pc3‑4环烷基，(g)nrbrc，(h)卤素，和(i)氢。在一些实施例中，r7选自(a)c1‑4烷基，(b)c1‑2氟代烷基，(c)c3‑4环烷基，(d)ch2c3‑4环烷基，(e)oc1‑4烷基，(f)oc1‑2氟代烷基，(g)och2c3‑4环烷基，和(h)氮杂环丁烷基。[0019]在一些实施例中，m为0、1或2。[0020]在一些实施例中，p为0、1或2。[0021]在一些实施例中，ra选自(a)氢，(b)c1‑6烷基，(c)c1‑6卤代烷基，和(d)(ch2)pc3‑6环烷基。[0022]在一些实施例中，rb和rc独立地选自(a)氢，(b)‑c(o)c1‑6烷基，(c)‑so2c1‑6烷基，(d)任选地经卤素、s(o)mc1‑6烷基取代的c1‑6烷基，(e)c1‑6卤代烷基，(f)c3‑6环烷基，(g)4至6元杂环，和(h)c(o)oc1‑6烷基。在一些实施例中，rb、rc和其所连接的原子一起形成4至6元环，所述环任选地含有另外一个选自o、s(o)m和nh的杂原子。[0023]在一些实施例中，式(i)化合物为具有式(ia)的化合物[0024][0025]或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中[0026]w选自[0027][0028]n为0或1；[0029]r6选自(a)c1‑4烷基，(b)c1‑4氟代烷基，(c)(ch2)pc3‑4环烷基，(d)oc1‑4烷基，(e)oc1‑4氟代烷基，(f)nrbrc，(g)卤素，(h)sf5，(i)cn和(j)s(o)2c1‑4烷基；[0030]r7选自(a)c1‑4烷基，(b)c1‑4氟代烷基，(c)(ch2)pc3‑4环烷基，(d)oc1‑4烷基，(e)oc1‑4氟代烷基，(f)o(ch2)pc3‑4环烷基，(g)nrbrc，(h)卤素，和(i)氢；并且[0031]r8选自(a)c1‑4烷基，(b)c3‑4环烷基，(c)oc1‑4烷基，(d)卤素，(e)cn，和(f)氢。[0032]一些实施例提供一种药物组合物，其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。[0033]一些实施例提供一种用于治疗或预防选自下组的疾病、病症或病况的方法：肾病、肝病、慢性发炎性病症或发炎性疾病、自体免疫疾病、呼吸道疾病、血管和心血管疾病、纤维变性疾病、癌症、眼部疾病、代谢疾病、胆汁淤积性慢性瘙痒和其它形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐；或包含式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐的药物组合物。一些实施例提供一种用于治疗慢性发炎性病症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐；或包含式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐的药物组合物。在某些实施例中，慢性发炎性病症为类风湿性关节炎(ra)、多发性硬化症(ms)、特发性肺纤维化(ipf)、肝炎或动脉粥样硬化。[0034]一些实施例提供一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐；或包含式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐的药物组合物。[0035]一些实施例提供一种抑制atx的方法，其包括使细胞与式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐接触。在一些实施例中，细胞为哺乳动物细胞。在一些实施例中，细胞为人类细胞。[0036]一些实施例提供一种降低细胞中lpa产生的方法，其包括使细胞与式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐接触。在一些实施例中，细胞为哺乳动物细胞。在一些实施例中，细胞为人类细胞。具体实施方式[0037]一些实施例提供式(i)化合物[0038][0039]或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中[0040]w选自[0041][0042]x、y和z各自独立地选自n和ch；[0043]n为0、1或2；[0044]r1a和r1b，r4a和r4b各自独立地选自[0045](a)氢，[0046](b)任选地经ora取代的c1‑6烷基，和[0047](c)c1‑6卤代烷基；[0048]r2a、r2b、r3a和r3b各自独立地选自[0049](a)氢，[0050](b)任选地经ora或nrbrc取代的c1‑6烷基，[0051](c)c1‑6卤代烷基，[0052](d)卤素，[0053](e)ora，[0054](f)nrbrc，和[0055](g)s(o)mc1‑6烷基；或者[0056]r1a+r1b或r2a+r2b或r3a+r3b与每一对所连接的碳原子一起形成[0057](a)任选地经1至3个独立地选自c1‑4烷基和oh的基团取代的4至6元碳环；或[0058](b)具有1个选自o、s(o)m和n‑rb的杂原子的4至6元杂环；或者r1a+r2a或r2a+r3a和每一对所连接的碳原子一起形成[0059](a)具有1个选自o、s(o)m和n‑rb的杂原子的5至6元杂环；或[0060](b)5至6元杂芳基；[0061]r5a和r5b各自独立地选自[0062](a)氢，和[0063](b)c1‑6烷基，[0064]r6选自[0065](a)c1‑6烷基，[0066](b)c1‑6卤代烷基，[0067](c)(ch2)pc3‑6环烷基，[0068](d)ora，[0069](e)nrbrc，[0070](f)卤素[0071](g)sf5，[0072](h)cn，[0073](i)s(o)mc1‑6烷基，和[0074](j)c(o)nrbrc，[0075]r7、r8和r9各自独立地选自[0076](a)氢，和[0077](b)r6下的基团，[0078]m为0、1或2；[0079]p为0、1或2；[0080]ra选自[0081](a)氢，[0082](b)c1‑6烷基，[0083](c)c1‑6卤代烷基，和[0084](d)(ch2)pc3‑6环烷基，[0085]rb和rc独立地选自[0086](a)氢，[0087](b)‑c(o)c1‑6烷基，[0088](c)‑so2c1‑6烷基，[0089](d)任选地经s(o)mc1‑6烷基取代的c1‑6烷基，[0090](e)c1‑6卤代烷基，[0091](f)c3‑6环烷基，[0092](g)4至6元杂环，和[0093](h)c(o)oc1‑6烷基；或者[0094]rb、rc和其所连接的原子一起形成4至6元环，所述环任选地含有另外一个选自o、s(o)m和nh的杂原子。[0095]在一些实施例中，x为n，并且y和z各自为ch。在一些实施例中，y为n，并且x和z各自为ch。在一些实施例中，z为n，并且x和y各自为ch。在一些实施例中，x、y和z各自为ch。在一些实施例中，对于[c(r3a)(r3b)]n，n为0(即，含氮环为氮杂环丁烷)。在一些实施例中，对于部分[c(r3a)(r3b)]n，n为1(即，含氮环为吡咯烷)。在一些实施例中，对于部分[c(r3a)(r3b)]n，n为2(即，含氮环为哌啶)。在一些实施例中，r2a、r2b、r3a、r3b、r4a、r4b各自为氢。在一些实施例中，r1a、r1b、r3a、r3b、r4a、r4b各自为氢。[0096]在一些实施例中，r1a和r1b各自独立地选自(a)氢，(b)任选地经ora取代的c1‑6烷基，和(c)c1‑6卤代烷基；或者r1a+r1b与所述对所连接的碳原子一起形成(a)任选地经1至3个独立地选自c1‑4烷基和oh的基团取代的4至6元碳环；或(b)具有1个选自o、s(o)m和n‑rb的杂原子的4至6元杂环；r2a、r2b、r3a、r3b、r4a和r4b各自为氢。在一些实施例中，r1a和r1b中的一个为氢，并且另一个选自(a)氢，(b)任选地经oh取代的c1‑4烷基，和(c)c1‑4氟代烷基。在一些实施例中，r1a和r1b中的一个或两个为氢。在一些实施例中，r1a和r1b中的一个或两个为任选地经ora取代的c1‑6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，其中的每一个可未经取代或经羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等取代。在一些实施例中，r1a和r1b中的一个或两个为c1‑6卤代烷基，例如‑cf3、‑ch2f、‑cf2h、‑ch2chf2、‑ch2cf3、‑cf2cl或‑ch(cf3)2。[0097]在一些实施例中，r1a+r1b与所述对所连接的碳原子一起形成：(a)任选地经1至3个独立地选自c1‑4烷基和oh的基团取代的4至6元碳环；或(b)具有1个选自o、s(o)m和n‑rb的杂原子的4至6元杂环。在一些实施例中，r1a+r1b与两者所连接的碳原子一起形成任选地经1至3个独立地选自c1‑4烷基和oh的基团取代的4至6元碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中的每一个可未经取代或经一个或多个选自以下的基团取代：oh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施例中，r1a+r1b与两者所连接的碳原子一起形成4至6元杂环，所述杂环具有1个选自o、s(o)m和nrb的杂原子。在一些实施例中，杂环为含氧杂环，如氧杂环丁烷、四氢呋喃和四氢吡喃。在一些实施例中，杂环为含硫杂环，如硫杂环丁烷(包括氧化物和二氧化物)、四氢噻吩(包括氧化物和二氧化物)和四氢噻喃(tetrahydrothiopyran)(包括氧化物和二氧化物)。在一些实施例中，杂环为含氮杂环，如氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶，其中每一个的氮原子未经取代或经以下取代：‑c(o)c1‑6烷基(例如乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、仲丁酰基和叔丁酰基)、‑so2c1‑6烷基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基)、任选地经s(o)mc1‑6烷基取代的c1‑6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲磺酰基甲基、甲磺酰基乙基)、c1‑6卤代烷基(例如2,2‑二氟乙基和2,2,2‑三氟乙基)、c3‑6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)、4至6元杂环(例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基)或c(o)oc1‑6烷基(例如叔丁氧基羰基)。在本段落的一些实施例中，r2a、r2b、r3a、r3b、r4a、r4b各自为氢。[0098]在一些实施例中，r2a和r2b中的一个为氢，并且另一个选自(a)氢，(b)任选地经ora或nrbrc取代的c1‑6烷基，(c)c1‑6卤代烷基，(d)卤素，(e)ora，(f)nrbrc，和(g)s(o)mc1‑6烷基；或者r2a+r2b与所述对所连接的碳原子一起形成(a)任选地经1至3个独立地选自c1‑4烷基和oh的基团取代的4至6元碳环；或(b)具有1个选自o、s(o)m和n‑rb的杂原子的4至6元杂环；并且r1a、r1b、r3a、r3b、r4a和r4b各自为氢。在一些实施例中，r2a和r2b中的一个或两个为氢。在一些实施例中，r2a和r2b中的一个或两个为任选地经ora或nrbrc取代的c1‑6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，其中的每一个可未经取代或经羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基等取代。在一些实施例中，r2a和r2b中的一个或两个为c1‑6卤代烷基，例如‑cf3、‑ch2f、‑cf2h、‑ch2chf2、‑ch2cf3、‑cf2cl或‑ch(cf3)2。在一些实施例中，r2a和r2b中的一个或两个为卤素，例如氟、氯、溴或碘。在一些实施例中，r2a和r2b中的一个为ora(例如羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基)或nrbrc(例如氨基、甲氨基、二甲氨基)或s(o)mc1‑6烷基(例如甲硫基、甲亚磺酰基、甲磺酰基)。[0099]在一些实施例中，r2a+r2b与两者所连接的碳原子一起形成任选地经1至3个独立地选自c1‑4烷基和oh的基团取代的4至6元碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中的每一个可未经取代或经一个或多个选自以下的基团取代：oh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。在一些实施例中，r2a+r2b与两者所连接的碳原子一起形成4至6元杂环，所述杂环具有1个选自o、s(o)m和nrb的杂原子。在一些实施例中，杂环为含氧杂环，如氧杂环丁烷、四氢呋喃和四氢吡喃。在一些实施例中，杂环为含硫杂环，如硫杂环丁烷(包括氧化物和二氧化物)、四氢噻吩(包括氧化物和二氧化物)和四氢噻喃(包括氧化物和二氧化物)。在一些实施例中，杂环为含氮杂环，如氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶，其中每一个的氮原子未经取代或经以下取代：‑c(o)c1‑6烷基(例如乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、仲丁酰基和叔丁酰基)、‑so2c1‑6烷基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基)、任选地经s(o)mc1‑6烷基取代的c1‑6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲磺酰基甲基、甲磺酰基乙基)、c1‑6卤代烷基(例如2,2‑二氟乙基和2,2,2‑三氟乙基)、c3‑6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)、4至6元杂环(例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基)或c(o)oc1‑6烷基(例如叔丁氧基羰基)。在本段落的一些实施例中，r1a、r1b、r3a、r3b、r4a、r4b各自为氢。[0100]在一些实施例中，每一r3a和r3b为氢。[0101]在一些实施例中，r4a和r4b中的一个或两个为氢。在一些实施例中，r4a和r4b中的一个或两个为c1‑6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)。[0102]在一些实施例中，n为0或1。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。[0103]在一些实施例中，w选自在一些实施例中，w为在一些实施例中，w为在一些实施例中，w为在一些实施例中，w为在一些实施例中，w选自[0104][0105]在一些实施例中，r5a和r5b中的一个或两个为氢。在一些实施例中，r5a和r5b中的一个或两个为c1‑6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)。[0106]在一些实施例中，r6为‑o‑c1‑6烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；在一些实施例中，r6为‑o‑c1‑4烷基。在一些实施例中，r6为‑o‑c1‑6卤代烷基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2‑氟乙氧基、2,2‑二氟乙氧基、2,2,2‑三氟乙氧基；在一些实施例中，r6为‑o‑c1‑4氟代烷基或‑o‑c1‑2氟代烷基。在一些实施例中，r6为‑o‑(ch2)pc3‑6环烷基，例如环丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基乙氧基。在一些实施例中，r6为c1‑6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；在一些实施例中，r6为‑c1‑4烷基。在一些实施例中，r6为c1‑6卤代烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2‑氟乙基、2,2‑二氟乙基、2,2,2‑三氟乙基；在一些实施例中，r6为c1‑4氟代烷基或c1‑2氟代烷基。在一些实施例中，r6为卤素，例如氟、氯、溴和碘。在一些实施例中，r6为(ch2)pc3‑6环烷基，例如环丁基、环丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基。在一些实施例中，r6为nrbrc，例如氨基、甲氨基、二甲氨基、氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶。在一些实施例中，r6为cn。在一些实施例中，r6为sf5。在一些实施例中，r6为s(o)mc1‑6烷基，例如甲硫基、甲亚磺酰基、甲磺酰基。在一些实施例中，r6为c(o)nrbrc，例如甲酰胺、n‑甲基甲酰胺、n,n‑二甲基甲酰胺、1‑氮杂环丁烷基羰基。[0107]在一些实施例中，r7为氢。在一些实施例中，r7为‑o‑c1‑6烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；在一些实施例中，r7为‑o‑c1‑4烷基。在一些实施例中，r7为‑o‑c1‑6卤代烷基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2‑氟乙氧基、2,2‑二氟乙氧基、2,2,2‑三氟乙氧基；在一些实施例中，r7为‑o‑c1‑4氟代烷基或‑o‑c1‑2氟代烷基。在一些实施例中，r7为‑o‑(ch2)pc3‑6环烷基，例如环丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基乙氧基。在一些实施例中，r7为c1‑6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；在一些实施例中，r7为‑c1‑4烷基。在一些实施例中，r7为c1‑6卤代烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2‑氟乙基、2,2‑二氟乙基、2,2,2‑三氟乙基；在一些实施例中，r7为c1‑4氟代烷基或c1‑2氟代烷基。在一些实施例中，r7为卤素，例如氟、氯、溴和碘。在一些实施例中，r7为(ch2)pc3‑6环烷基，例如环丁基、环丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基。在一些实施例中，r7为nrbrc，例如氨基、甲氨基、二甲氨基、氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶。在一些实施例中，r7为cn。在一些实施例中，r7为sf5。在一些实施例中，r7为s(o)mc1‑6烷基，例如甲硫基、甲亚磺酰基、甲磺酰基。在一些实施例中，r7为c(o)nrbrc，例如甲酰胺、n‑甲基甲酰胺、n,n‑二甲基甲酰胺、1‑氮杂环丁烷基羰基。[0108]在一些实施例中，r8为氢。在一些实施例中，r8为‑o‑c1‑6烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；在一些实施例中，r8为‑o‑c1‑4烷基。在一些实施例中，r8为‑o‑c1‑6卤代烷基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2‑氟乙氧基、2,2‑二氟乙氧基、2,2,2‑三氟乙氧基；在一些实施例中，r8为‑o‑c1‑4氟代烷基或‑o‑c1‑2氟代烷基。在一些实施例中，r8为‑o‑(ch2)pc3‑6环烷基，例如环丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基乙氧基。在一些实施例中，r8为c1‑6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；在一些实施例中，r8为‑c1‑4烷基。在一些实施例中，r8为c1‑6卤代烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2‑氟乙基、2,2‑二氟乙基、2,2,2‑三氟乙基；在一些实施例中，r8为c1‑4氟代烷基或c1‑2氟代烷基。在一些实施例中，r8为卤素，例如氟、氯、溴和碘。在一些实施例中，r8为(ch2)pc3‑6环烷基，例如环丁基、环丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基。在一些实施例中，r8为nrbrc，例如氨基、甲氨基、二甲氨基、氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶。在一些实施例中，r8为cn。在一些实施例中，r8为sf5。在一些实施例中，r8为s(o)mc1‑6烷基，例如甲硫基、甲亚磺酰基、甲磺酰基。在一些实施例中，r8为c(o)nrbrc，例如甲酰胺、n‑甲基甲酰胺、n,n‑二甲基甲酰胺、1‑氮杂环丁烷基羰基。[0109]在一些实施例中，r9为氢。在一些实施例中，r9为‑o‑c1‑6烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基；在一些实施例中，r9为‑o‑c1‑4烷基。在一些实施例中，r9为‑o‑c1‑6卤代烷基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2‑氟乙氧基、2,2‑二氟乙氧基、2,2,2‑三氟乙氧基；在一些实施例中，r9为‑o‑c1‑4氟代烷基或‑o‑c1‑2氟代烷基。在一些实施例中，r9为‑o‑(ch2)pc3‑6环烷基，例如环丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基乙氧基。在一些实施例中，r9为c1‑6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；在一些实施例中，r9为‑c1‑4烷基。在一些实施例中，r9为c1‑6卤代烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2‑氟乙基、2,2‑二氟乙基、2,2,2‑三氟乙基；在一些实施例中，r9为c1‑4氟代烷基或c1‑2氟代烷基。在一些实施例中，r9为卤素，例如氟、氯、溴和碘。在一些实施例中，r9为(ch2)pc3‑6环烷基，例如环丁基、环丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基。在一些实施例中，r9为nrbrc，例如氨基、甲氨基、二甲氨基、氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶。在一些实施例中，r9为cn。在一些实施例中，r9为sf5。在一些实施例中，r9为s(o)mc1‑6烷基，例如甲硫基、甲亚磺酰基、甲磺酰基。在一些实施例中，r9为c(o)nrbrc，例如甲酰胺、n‑甲基甲酰胺、n,n‑二甲基甲酰胺、1‑氮杂环丁烷基羰基。[0110]在一些实施例中，提供具有式(ia)的式(i)化合物[0111][0112]其中变量如本文其它地方所述。在某些实施例中，w选自其中变量如本文其它地方所述。在某些实施例中，w选自[0113]n为0或1；r6选自(a)c1‑4烷基，(b)c1‑4氟代烷基，(c)(ch2)pc3‑4环烷基，(d)oc1‑4烷基，(e)oc1‑4氟代烷基，(f)nrbrc，(g)卤素，(h)sf5，(i)cn，和(j)s(o)2c1‑4烷基；r7选自(a)c1‑4烷基，(b)c1‑4氟代烷基，(c)(ch2)pc3‑4环烷基，(d)oc1‑4烷基，(e)oc1‑4氟代烷基，(f)o(ch2)pc3‑4环烷基，(g)nrbrc，(h)卤素，和(i)氢；r8选自(a)c1‑4烷基，(b)c3‑4环烷基，(c)oc1‑4烷基，(d)卤素，(e)cn，和(f)氢。[0114]在一些实施例中，式(i)化合物选自下组：[0115]·(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0116]·6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基(2‑((3‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)甲酮；[0117]·2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚‑6‑基(2‑((3‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)甲酮；[0118]·(2‑((3‑(叔丁基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0119]·(2‑((3‑(叔丁基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0120]·(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0121]·(2‑((2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0122]·氮杂环丁烷‑1‑基(2‑((2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)甲酮；[0123]·(2‑((3,5‑双(三氟甲基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0124]·(2‑((3,5‑二氯苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0125]·(2‑((3,5‑二甲氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0126]·(2‑((3‑甲基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0127]·6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基(2‑((1‑(3‑(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)嘧啶‑5‑基)甲酮；[0128]·3‑(((5‑(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑羰基)嘧啶‑2‑基)氨基)甲基)苯甲腈；[0129]·(2‑((3‑氯苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0130]·(2‑((3‑(甲磺酰基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0131]·(2‑((3‑(二氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0132]·(2‑((3‑(二氟甲基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0133]·(2‑((3‑异丙基‑5‑(五氟硫基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0134]·6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基(2‑((3‑(三氟甲基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)甲酮；[0135]·(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(吡咯烷‑1‑基)甲酮；[0136]·(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(哌啶‑1‑基)甲酮；[0137]·(2‑((3‑环丁基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0138]·6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基(2‑((3‑(五氟硫基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)甲酮；[0139]·(2‑((3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0140]·(2‑((3‑氟‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0141]·(2‑((3‑(环丙基甲氧基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0142]·(2‑((3‑异丙氧基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0143]·(2‑((3‑(环丙基甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0144]·(2‑((3‑甲氧基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0145]·(2‑((3‑乙氧基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0146]·(2‑((5‑甲氧基‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0147]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0148]·2‑((5‑(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑羰基)嘧啶‑2‑基)氨基)‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑5‑甲腈；[0149]·6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基(2‑((3‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)甲酮；[0150]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0151]·(2‑((3,5‑二环丙基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0152]·(2‑((3‑环丙基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0153]·(2‑((3‑异丙氧基‑5‑丙基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0154]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(7‑甲基‑1,7‑二氮杂螺[3.5]壬‑1‑基)甲酮；[0155]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2,2‑二甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0156]·(2‑((5‑氟‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0157]·(2‑((5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0158]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0159]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(二氟甲基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0160]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑氧杂‑5‑氮杂螺[3.4]辛‑5‑基)甲酮；[0161]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(7‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.5]壬‑1‑基)甲酮；[0162]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.5]壬‑1‑基)甲酮；[0163]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6,6‑二氧离子基‑6‑硫杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0164]·(2‑((3,5‑二氯苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0165]·(2‑((3,4‑二氯苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0166]·(2‑((3,5‑二异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0167]·(2‑((3,5‑二乙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0168]·(2‑((2,5‑二氯苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0169]·(2‑((2,3‑二氯苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0170]·氮杂环丁烷‑1‑基(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)甲酮；[0171]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(甲氧基甲基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0172]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)((s)‑2‑(甲氧基甲基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0173]·(2‑((3,5‑二异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0174]·(2‑((3‑环丙基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0175]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0176]·(2‑((5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0177]·(s)‑(2‑((5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0178]·(r)‑(2‑((5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0179]·(2‑((3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0180]·(2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)甲酮；[0181]·(2‑((3,5‑二环丙基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0182]·(2‑((3‑乙氧基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0183]·(2‑((3‑环丙基‑5‑乙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0184]·(2‑((3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0185]·(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0186]·(r)‑(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0187]·(s)‑(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0188]·6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基(5‑((3‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)吡嗪‑2‑基)甲酮；[0189]·6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基(6‑((3‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)哒嗪‑3‑基)甲酮；[0190]·6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基(6‑((3‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)吡啶‑3‑基)甲酮；[0191]·氮杂环丁烷‑1‑基(5‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)吡嗪‑2‑基)甲酮；[0192]·(5‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)吡嗪‑2‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0193]·(6‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)吡啶‑3‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0194]·(6‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)吡啶‑3‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0195]·(6‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0196]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0197]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0198]·氮杂环丁烷‑1‑基(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)甲酮；[0199]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)甲酮；[0200]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(3‑羟基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0201]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(3‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0202]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(3‑氟氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0203]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(3,3‑二氟氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0204]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0205]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(3‑(甲磺酰基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0206]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2,2‑二甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0207]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2,3‑二氢‑1h‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑1‑基)甲酮；[0208]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2,3‑二氢‑1h‑吡咯并[3,2‑c]吡啶‑1‑基)甲酮；[0209]·1‑(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑羰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑甲酸叔丁酯；[0210]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2,4‑二甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0211]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(甲氧基甲基)吡咯烷‑1‑基)甲酮；[0212]·(s)‑(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(甲氧基甲基)吡咯烷‑1‑基)甲酮；[0213]·(r)‑(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(甲氧基甲基)吡咯烷‑1‑基)甲酮；[0214]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑氧杂‑5‑氮杂螺[3.4]辛‑5‑基)甲酮；[0215]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.4]辛‑1‑基)甲酮；[0216]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2,3‑二氢‑1h‑吡咯并[2,3‑c]吡啶‑1‑基)甲酮；[0217]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(3‑(甲氧基甲基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0218]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(3‑((二甲氨基)甲基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0219]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(7‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.5]壬‑1‑基)甲酮；[0220]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1,1‑二氧离子基‑1‑硫杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)甲酮；[0221]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(甲氧基甲基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0222]·(r)‑(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(甲氧基甲基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0223]·(s)‑(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(甲氧基甲基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0224]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)甲酮；[0225]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2,2‑二氧离子基‑2‑硫杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)甲酮；[0226]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6,6‑二氧离子基‑6‑硫杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0227]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.5]壬‑1‑基)甲酮；[0228]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(3‑甲氧基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0229]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(3‑(二甲氨基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0230]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(六氢‑1h‑呋喃并[3,4‑b]吡咯‑1‑基)甲酮；[0231]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(7‑甲基‑1,7‑二氮杂螺[3.5]壬‑1‑基)甲酮；[0232]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(二氟甲基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0233]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(三氟甲基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0234]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0235]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.4]辛‑1‑基)甲酮；[0236]·(r)‑(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.4]辛‑1‑基)甲酮；[0237]·(s)‑(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.4]辛‑1‑基)甲酮；[0238]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2,4‑二甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0239]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)((2r,4r)‑2,4‑二甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0240]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)((2s,4s)‑2,4‑二甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0241]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)((2r,4s)‑2,4‑二甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0242]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.5]壬‑1‑基)甲酮；[0243]·(r)‑(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.5]壬‑1‑基)甲酮；[0244]·(s)‑(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.5]壬‑1‑基)甲酮；[0245]·(2‑((3‑乙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0246]·(2‑((5‑甲基‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0247]·(2‑((5‑环丙基‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0248]·(2‑((5‑乙基‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0249]·(2‑((5,6‑二溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0250]·(2‑((5,6‑二甲基‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0251]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0252]·(r)‑(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0253]·(s)‑(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0254]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0255]·(2‑(((r)‑5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0256]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.4]辛‑1‑基)甲酮；[0257]·(2‑(((r)‑5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.4]辛‑1‑基)甲酮；[0258]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0259]·(2‑(((r)‑5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0260]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑羟基‑6‑甲基‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0261]·(r)‑(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑羟基‑6‑甲基‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0262]·2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)((s)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0263]·2‑(((r)‑5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)((s)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0264]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)((r)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0265]·(2‑(((r)‑5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)((r)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0266]·(2‑((3‑(甲磺酰基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0267]·(2‑((5‑(甲磺酰基)‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0268]·3‑(((5‑(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑羰基)嘧啶‑2‑基)氨基)甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲腈；[0269]·3‑(((5‑(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑羰基)嘧啶‑2‑基)氨基)甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酰胺；[0270]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0271]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑甲基‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0272]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑乙基‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0273]·(6‑环丁基‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)甲酮；[0274]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(氧杂环丁烷‑3‑基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0275]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑环丙基‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0276]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑异丙基‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0277]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(2,2,2‑三氟乙基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0278]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(2,2‑二氟乙基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0279]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(2‑(甲磺酰基)乙基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0280]·(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(甲磺酰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0281]·(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(甲磺酰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0282]·1‑(1‑(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑羰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)乙酮；[0283]·1‑(1‑(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑羰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)乙酮；[0284]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑甲基‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛‑1‑基)甲酮；[0285]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑甲基‑1,6‑二氮杂螺[3.5]壬‑1‑基)甲酮；[0286]·(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基‑2,5‑二氮杂螺[3.4]辛‑5‑基)甲酮；[0287]·(2‑((3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0288]·(2‑((3‑乙氧基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；[0289]·(2‑((3‑乙氧基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮；[0290]·(2‑((5‑异丙氧基‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮；和[0291]·(2‑((5‑乙氧基‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮，[0292]或上述中任一种的药学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物。[0293]一些实施例提供一种药物组合物，其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。[0294]一些实施例提供一种用于治疗或预防以下的方法：肾脏病况、肝脏病况、发炎性病况、神经系统病况、呼吸系统病况、血管和心血管病况、纤维变性疾病、癌症、眼部病况、代谢病况、胆汁淤积性慢性瘙痒和其它形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。[0295]一些实施例提供一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。[0296]实施例的任何特征可适用于本文中确定的所有实施例。此外，实施例的任何特征可独立地与本文所述的其它实施例以任何方式部分或整体组合，例如，一个、两个或三个或更多个实施例可整体或部分组合。另外，实施例的任何特征对其它实施例来说可为任选的。任何方法的实施例可包含另一化合物的实施例，并且任何化合物的实施例可被配置成执行另一实施例的方法。[0297]定义[0298]除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语均具有与所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。除非另有说明，否则本文所引用的所有专利、申请、公开的申请和其它出版物以全文引用的方式并入本文中。在本文术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以此部分中的定义为准。[0299]如在说明书中和所附权利要求书中所用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一(a/an)”和“所述”包括复数的指代。除非另外指明，否则采用质谱、nmr、hplc、蛋白质化学、生物化学、重组dna技术和药理学常规方法。除非另有说明，否则“或”或“和”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的其它形式的使用不具限制性。如本说明书中所用，无论在过渡短语中还是在权利要求书的主体中，术语“包含(comprise(s))”和“包含(comprising)”应理解为具有开放式含义。即，这些术语应与短语“至少具有”或“至少包括”以同义方式解释。当用于工艺的情形下时，术语“包含”意指所述工艺至少包括所述步骤，但还可包括另外步骤。当用于化合物、组合物或装置的情形下时，术语“包含”意指所述化合物、组合物或装置至少包括所述特征或组分(组件)，但还可包括另外的特征或组分(组件)。[0300]术语“患者”包括哺乳动物，如小鼠、大鼠、奶牛、绵羊、猪、兔、山羊、马、猴、狗、猫和人类。在一些实施例中，患者为人类。[0301]术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘中的任何基团。[0302]术语“烷基”是指含有指定数目的碳原子的可为直链或支链的烃链。举例来说，c1‑6烷基指示所述基团可具有1个至6个(包括端点)碳原子在其中。在一些实施例中，烷基为表示具有1个至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的c1‑6烷基。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。[0303]术语“环烷基”是指具有指定数目的环碳原子的完全饱和单环、双环、三环或其它多环烃基。多环环烷基可为稠合、桥连或螺环系统。环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和降冰片烷基。在一些实施例中，环烷基为单环c3‑c8环烷基。[0304]术语“卤代烷基”是指其中至少一个氢原子被卤素取代的烷基。在一些实施例中，多于一个(例如2、3、4、5或6个)氢原子被卤素取代。在这些实施例中，氢原子可各自被相同卤素(例如氟)取代，或氢原子可被不同卤素的组合(例如氟和氯)取代。“卤代烷基”还包括所有氢已被卤素取代的烷基部分(在本文中有时被称作全卤代烷基，例如全氟代烷基，如三氟甲基)。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其为一个或多个氢原子被氟取代的烷基。[0305]如本文中所提及，术语“烷氧基”是指式‑o‑(烷基)的基团。烷氧基可为例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、2‑戊氧基、3‑戊氧基或己氧基。同样地，术语“硫代烷氧基”是指式‑s‑(烷基)的基团。术语“卤代烷氧基”和“硫代卤代烷氧基”分别是指‑o‑(卤代烷基)和‑s‑(卤代烷基)。[0306]在前述基团中的任一个中，基团的烷基部分中的一个或多个氢原子可被氘取代，例如氘代甲氧基(‑ocd3)或氘代甲基(‑cd3)。[0307]术语“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基取代的烷基部分。烷基部分的碳中的一个充当芳烷基与另一部分的连接点。“芳烷基”的非限制性实例包括苯甲基、2‑苯乙基和3‑苯丙基。[0308]术语“烯基”是指含有指定数目的碳原子，并且具有一个或多个碳‑碳双键的直链或支链烃链。烯基可包括例如乙烯基、烯丙基、1‑丁烯基和2‑己烯基。在一些实施例中，烯基为c2‑c6烯基。[0309]术语“环烯基”是指部分不饱和的单环、双环、三环或其它多环烃基。环碳(例如饱和或不饱和)为环烯基取代基的连接点。任何原子均可任选地例如由一个或多个取代基取代。环烯基部分可包括例如环戊烯基、环己烯基、环己二烯基或降冰片烯基。[0310]术语“炔基”是指含有指定数目的碳原子，并且具有一个或多个碳‑碳三键的直链或支链烃链。炔基可包括例如乙炔基、炔丙基、1‑丁炔基和2‑己炔基。在一些实施例中，炔基为c2‑c6炔基。[0311]除注明外，否则如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环(heterocyclic)”表示稳定的4元、5元、6元或7元单环或稳定的6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环杂环系统，其包含至少一个非芳香族(即饱和或部分不饱和的)环，所述环由碳原子和一个至四个，优选至多三个选自n、o和s的组的杂原子组成，其中氮原子和硫原子可任选地被氧化为n‑氧化物、亚砜或砜，并且其中氮原子可任选被季铵化。杂环可经由环碳原子或(如果可用)经由环氮原子键结。双环杂环系统可为稠合、桥连或螺双环杂环系统。在一些实施例中，杂环基为具有4至7个，优选4至6个环原子的单环，其中1或2个为独立地选自n、o和s的组的杂原子。在一些实施例中，杂环基为双环的，并且在此情况下，第二环可为芳香族或非芳香族环，所述环由碳原子和一个至四个，优选至多三个独立地选自n、o和s的组的杂原子组成，或第二环可为苯环，或如本文所定义的“环烷基”或“环烯基”。所述杂环基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、色满(chroman)、二氢呋喃、二氢吡喃、二恶烷、二氧戊环、环己亚胺(hexahydroazepine)、咪唑烷、咪唑啉、吲哚啉、异色满、异吲哚啉、异噻唑啉、异噻唑烷、异恶唑啉、异恶唑烷、吗啉、恶唑啉、恶唑烷、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢哒嗪、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、硫吗啉、四氢噻吩、噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉、硫杂环丁烷、硫代坊(thiolane)、环丁砜、1,3‑二氧戊环、1,3‑恶唑烷、1,3‑噻唑烷、四氢噻喃、四氢三嗪、1,3‑二恶烷、1,4‑二恶烷、六氢三嗪、四氢‑恶嗪、四氢嘧啶、环六亚甲亚胺(perhydroazepine)、全氢‑1,4‑二氮杂卓(perhydro‑1,4‑diazepine)、全氢‑1,4‑氧氮杂环庚烷(perhydro‑1,4‑oxazepine)、7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷、3‑氮杂双环[3.2.0]庚烷、7‑氮杂双环[4.1.0]庚烷、2,5‑二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2‑氧杂‑5‑氮杂双环[2.2.1]庚烷、莨菪烷(tropane)、2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚烷、二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑基、二氢苯并恶唑和二氢苯并噻唑基，以及其n‑氧化物或砜或亚砜。[0312]如本文所用，术语“芳基”意指任何稳定的单环或双环碳环，每个环(即，6至10个总环原子)中有至多6个成员，其中至少一个环为芳香族的。例如，c6‑c10芳基，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或1h‑茚基。[0313]除注明外，否则如本文所用，术语“杂芳基”表示稳定的5元、6元或7元单环或稳定的9元或10元稠合双环系统，其包含至少一个芳环，所述环由碳原子和一个至四个，优选至多三个选自n、o和s的组的杂原子组成，其中氮杂原子和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。在“杂芳基”为双环基的情况下，第二环不需要为芳香族的并且不需要包含杂原子。因此，双环“杂芳基”包括例如由碳原子和一个至四个，优选至多三个如上文所定义的杂原子组成的稳定的5元或6元单环芳环，其与苯环，或如上文所定义的第二单环“杂芳基”，或“杂环基”、“环烷基”，或“环烯基”稠合。杂芳基的实例包括(但不限于)苯并咪唑、苯并吡唑、苯并异噻唑、苯并异恶唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并恶唑、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚嗪、异喹啉、异噻唑、异恶唑、萘啶、恶二唑、恶唑、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑、苯并咪唑、苯并噻二唑、异吲哚、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶(如咪唑并[1,2‑a]吡啶)、吡唑并吡啶、吡咯并嘧啶和其n‑氧化物。[0314]术语“治疗(treating/treat/treatment)”通常是指病况确立后控制、缓解、改善、减缓指定病况之进展或消除指定病况。除其惯用含义以外，术语“预防(prophylaxis/prophylactic/preventing/prevent/prevention)”还指延迟指定病况或可引起所述病况的过程或病况症状的复发的发生，或降低罹患指定病况或形成可引起所述病况的过程或病况症状的复发的风险。[0315]术语“治疗有效量”或“有效量”为足以实现有益或所需临床结果的量。有效量可以一次或多次施用形式施用。有效量通常足以缓解、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病病况的进展。[0316]除非另外指明，否则如本文所用，任何保护基、氨基酸和其它化合物的缩写与其普通用法、公认缩写或iupac‑iub生物化学命名委员会(commissiononbiochemicalnomenclature)(参见《生物化学(biochem.)》11:942‑944(1972))一致。[0317]化合物形式和盐[0318]本公开化合物可含有一个或多个不对称中心，并且因此以外消旋体和外消旋混合物、对映异构体富集混合物、单一对映异构体、单个非对映异构体和非对映异构混合物形式存在。本公开化合物可通过不对称中心的性质或通过受阻旋转以异构体(例如对映异构体、非对映异构体)的形式存在。[0319]还应了解，当两个或更多个不对称中心存在于本公开化合物中时，将通常可出现示例结构的数种非对映异构体和对映异构体，并且纯非对映异构体和纯对映异构体表示优选实施例。纯立体异构体、纯非对映异构体、纯对映异构体和其混合物在本公开的范围内。[0320]本公开化合物的所有异构体，无论是分离的、纯的、部分纯的，还是呈外消旋混合物形式的，均涵盖在本公开范围内。所述异构体的纯化和所述异构混合物的分离可通过所属领域中已知的标准技术实现。举例来说，非对映异构混合物可通过色谱工艺或结晶分离成单个异构体，并且外消旋体可通过手性相上的色谱工艺或通过拆分分离成各自的对映异构体。[0321]本公开化合物包含所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、异侧(entgegen，e)和同侧(zusammen，z)异构体以及其混合物。本公开化合物还可以多种互变异构形式来表示，在这些情况下，本公开明确地包括本文所述的化合物的所有互变异构形式，即使可能仅表示单一互变异构形式。此外，在本公开中所用的术语涵盖可互变异构的组的情况下，在其下明确地包括所有互变异构形式。例如，经羟基取代的杂芳基包括(但不限于)2‑羟基吡啶以及2‑吡啶酮、1‑羟基异喹啉以及1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉、2‑羟基嘧啶以及2‑嘧啶酮、2‑羟基喹啉以及2‑喹啉酮、5‑羟基‑1,2,4‑恶二唑以及1,2,4‑恶二唑‑5(4h)酮等。所述化合物的全部此类异构形式明确地包括于本公开中。[0322]本公开化合物包括化合物本身，以及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物(如果适用)。出于本公开的目的，盐优选地为根据本公开的化合物的药学上可接受的盐。还包括本身不适用于药物用途但可例如用于根据本公开的化合物的分离或纯化的盐。举例来说，可在阴离子与本文所述的化合物上的带正电取代基(例如氨基)之间以形成盐。适合的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。同样，也可在阳离子与本文所述的化合物上的带负电取代基(例如羧酸根)之间形成盐。适合的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，如四甲铵离子。[0323]如本文所用，“药学上可接受的盐”是指其中母体化合物通过制得其酸盐或碱盐而改性的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等等。当本公开化合物为碱性时，药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。举例来说，所述常规无毒盐包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；和由有机酸制备的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2‑乙酰氧基苯甲酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、樟脑磺酸、葡萄糖酸、扁桃酸、粘酸、泛酸、草酸、羟乙基磺酸等。[0324]当本公开化合物为酸性时，可由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备盐。可制备的此类盐包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、二环己胺盐、n‑甲基‑d‑葡糖胺盐、三(羟甲基)甲胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐等。[0325]适合盐的列表可见于《雷明顿药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)》,第17版,马克出版公司(mackpublishingcompany),宾夕法尼亚州伊斯顿(easton,pa.),1985,第1418页；s.m.berge等人,“药物盐(pharmaceuticalsalts)”,《药物科学杂志(j.pharm.sci.)》1977,66,1‑19；和“药物盐手册：特性、选择和使用(pharmaceuticalsalts：properties,selection,anduse.ahandbook)”；wermuth,c.g.和stahl,p.h.(编)瑞士化学学报出版社(verlaghelveticachimicaacta),苏黎士(zurich),2002[isbn3‑906390‑26‑8]；所述文献中的每一个以全文引用的方式并入本文中。[0326]在本公开的上下文中，溶剂合物表示为根据本公开的化合物的那些形式，其通过与溶剂分子的化学计量配位而形成呈固态或液态的复合物。水合物为特定形式的溶剂合物，其中与水进行配位。水合物在本公开的上下文中为优选的溶剂合物。溶剂合物的形成更详细地描述于“有机化学中的溶剂和溶剂作用(solventsandsolventeffectsinorganicchemistry)”；reichardt,c.和weltont.；约翰·威利父子公司(johnwiley&sons),2011[isbn：978‑3‑527‑32473‑6]，其内容以全文引用的方式并入本文中。所属领域普通技术人员将认识到本公开的溶剂合物。[0327]本公开还涵盖根据本公开的化合物的所有适合的同位素变体、不管是放射性的还是非放射性的。根据本公开的化合物的同位素变体应理解为，其中根据本公开的化合物中有至少一个原子已被交换为相同原子数的另一原子，但其原子质量与自然界中通常或主要出现的原子质量不同。可并入根据本公开的化合物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、氟、氯、溴和碘的同位素，如2h(氘)、3h(氚)、13c、14c、15n、17o、18o、18f、36cl、82br、123i、124i、125i、129i和131i。根据本公开的化合物的特定同位素变体，尤其已并入有一个或多个放射性同位素的同位素变体，可例如有益于检查作用机制或活性化合物在体内的分布。由于相对容易的可制备性和可检测性，用3h、14c和/或18f同位素标记的化合物尤其适合于此目的。此外，例如氘的同位素的并入可由于化合物的较高代谢稳定性而产生特定治疗益处，例如体内半衰期延长或所需活性剂量减少。根据本公开的化合物的此类变型可因此在一些情况下还构成本公开的优选实施例。在一些实施例中，本文所述的化合物的氢原子可被氘原子置换。根据本公开的化合物的同位素变体可通过所属领域的技术人员已知的工艺制备，例如通过下文所述的方法和工作实例中所述的方法，通过使用其中的特定试剂和/或起始化合物的相应同位素变型来制备。[0328]药物组合物[0329]如本文所用，术语“药物组合物”意图涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产物，以及由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集，或由一种或多种成分的解离，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产物。因此，本公开的药物组合物涵盖通过将本公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或盐的溶剂合物与药学上可接受的载体混合而制得的任何组合物。[0330]术语“药学上可接受的载体”是指可与本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐一起向患者施用的载体或助剂，并且当按足以递送治疗量的化合物的剂量施用时，不会破坏其药理学活性并且无毒性。[0331]在一些实施例中，本技术的化合物以约1mg至1,000mg、约2mg至900mg、约3mg至800mg、约4mg至700mg、约5mg至600mg、约10mg至500mg、约50mg至400mg、约100mg至300mg、约150mg至250mg或其间的任何值施用。在一些实施例中，总日剂量可在一天期间分次施用，例如每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。在一些实施例中，总剂量可以每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次或每周六次施用。[0332]在一些实施例中，用于注射的本公开的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液以及在即将使用之前在无菌可注射溶液或分散液中复原的无菌粉剂。适合水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)和其适合混合物、植物油(如橄榄油)，以及可注射有机酯(如油酸乙酯)。可例如通过使用涂层材料(如卵磷脂)、通过在分散液情况下维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。[0333]在一些实施例中，药物组合物还可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的作用。同样理想的还包括等渗剂，如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过包括延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现。如果需要，并且为了更有效的分布，化合物可并入到缓释或标靶递送系统(如聚合物基质、脂质体和微球)中。[0334]在一些实施例中，呈可注射调配物的药物组合物可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈可在即将使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体药物组合物形式。[0335]在一些实施例中，本发明药物组合物的固体剂型用于口服施用。在一些实施例中，口服剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在所述固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂‑琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液迟延剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。[0336]还可采用相似类型的固体药物组合物作为使用如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的此类赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。[0337]片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的本发明药物组合物的固体剂型可用包衣和外壳(如肠溶衣和药物调配技术中众所周知的其它包衣)来制备。其可任选地含有乳浊剂，并且还可呈使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的调配物。可以使用的包埋药物组合物的实例包括聚合物质和蜡。[0338]适当时，活性化合物还可与上文所提及的赋形剂中的一种或多种呈微胶囊化形式。[0339]一些实施例提供用于口服施用的本发明药物组合物的液体剂型。在一些实施例中，液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有所属领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、etoac、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3‑丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。[0340]除惰性稀释剂外，口服药物组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。[0341]除活性化合物以外，本发明化合物的悬浮液还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂‑琼脂和黄芪胶以及其混合物。[0342]用于经直肠或经阴道施用的药物组合物优选为可通过将化合物与适合无刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在室温下呈固体但在体温下呈液体并且因此在直肠或阴道腔中溶化并释放活性化合物的栓剂蜡。[0343]用于局部施用的本公开的化合物或药物组合物的剂型包括粉剂、贴片、喷雾、软膏和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。[0344]用途[0345]一些实施例提供一种用于治疗或预防选自下组的疾病、病症或病况的方法：肾脏病况、肝脏病况、发炎性病况、神经系统病况、呼吸系统病况、血管和心血管病况、纤维变性疾病、癌症、眼部病况、代谢病况、胆汁淤积性慢性瘙痒和其它形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，或包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐的药物组合物。[0346]肾脏病况包括(但不限于)急性肾损伤和伴有和未伴有蛋白尿的慢性肾病，包括末期肾病(esrd)。更详细地说，这包括肌酐清除率下降和肾小球滤过率下降、微量白蛋白尿、白蛋白尿和蛋白尿、伴有或未伴有显著细胞增多的网状肾小球系膜基质扩张的肾小球硬化(特别是糖尿病性肾病变和淀粉样变性)、肾小球毛细血管的病灶性血栓形成(特别是血栓性微血管病)、整体纤维蛋白样坏死、缺血性病变、恶性肾硬化症(如缺血性收缩、肾血流量减少和肾动脉病变)、毛细血管内细胞(内皮细胞和肾小球系膜细胞)和/或毛细血管外细胞(镰状细胞)的肿胀和增殖，如肾小球肾炎实体、病灶节段性肾小球硬化症、iga肾病变、血管炎/全身性疾病以及急性和慢性肾脏移植排斥反应。[0347]肝脏病况包括(但不限于)肝硬化、肝充血、胆汁淤积性肝病(包括瘙痒)、非酒精性脂肪性肝炎和急性和慢性肝脏移植排斥反应。[0348]发炎性病况包括(但不限于)关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、发炎性肠病、异常性排空障碍等，以及发炎性气道疾病，如特发性肺纤维化(ipf)、慢性阻塞性肺病(copd)或慢性支气管哮喘。[0349]呼吸系统的其它病况包括(但不限于)不同病因的其它弥漫性实质性肺疾病，包括医源性的药物诱发的纤维化、职业性和/或环境诱发的纤维化、全身性疾病和血管炎、肉芽肿性疾病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管疾病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病(langerhanscellgranulomatosis)、肺淋巴管平滑肌增生症、遗传性疾病(赫曼斯基‑普德拉克综合征(hermansky‑pudlaksyndrome)、结节性硬化症、神经纤维瘤、代谢储积症、家族性间质性肺病)、辐射诱发的纤维化、硅肺病、石棉诱发的肺纤维化或急性呼吸窘迫综合征(ards)。[0350]神经系统病况包括(但不限于)神经性疼痛、精神分裂症、神经炎症(例如星形胶质化)、周边和/或自主(糖尿病性)神经病变、多发性硬化症等。[0351]血管病况包括(但不限于)动脉粥样硬化、血栓性血管疾病以及血栓性微血管病、增生性动脉病变(如由粘液性胞外基质和结节性增厚包围的肿胀肌内膜细胞)、动脉粥样硬化、血管顺应性下降(如硬度、心室顺应性降低和血管顺应性降低)、内皮功能障碍等。[0352]心血管病况包括(但不限于)急性冠脉综合征、冠心病、心肌梗塞、动脉和肺高压、心律不齐(如心房颤动)、中风和其它血管损伤。[0353]纤维变性疾病包括(但不限于)心肌和血管纤维化、肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、硬皮病和包裹性腹膜炎。[0354]癌症和癌转移包括(但不限于)乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、肝癌、胃肠癌和其进展和转移性侵袭。[0355]眼部病况包括(但不限于)增生性和非增生性(糖尿病性)视网膜病变、干性和湿性年龄相关性黄斑变性(amd)、黄斑水肿、中央动脉/静脉阻塞、创伤性损伤、青光眼等。特定地，眼部病况为青光眼。[0356]代谢病况包括(但不限于)肥胖症和糖尿病。[0357]因此，本公开进一步提供一种用于治疗或预防以下的方法：肾脏病况、肝脏病况、发炎性病况、神经系统病况、呼吸系统病况、血管和心血管病况、纤维变性疾病、癌症、眼部病况、代谢病况、胆汁淤积性慢性瘙痒和其它形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥反应，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐。[0358]在一些实施例中，待治疗的病况为多发性硬化症，包括复发缓解型多发性硬化症、复发型多发性硬化症、原发进展型多发性硬化症或继发进展型多发性硬化症。在一些实施例中，式(i)化合物的施用减弱、逆转或抑制正在治疗的患者的脱髓鞘。在一些实施例中，式(i)化合物的施用促进正在治疗的患者的髓鞘再生。在一些实施例中，可以通过磁共振监测脱髓鞘或髓鞘再生，所述磁共振包括成像(mri)，其包括常规t1加权和t2加权成像、磁共振光谱分析、弥散张量成像(dti)、磁化转移成像和t2弛豫组分的分离。在一些实施例中，可通过超短回波时间(te)成像或31p光谱分析监测脱髓鞘或髓鞘再生。[0359]施用[0360]本文所述的化合物和组合物可例如口服、肠胃外(例如皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和利用颅内注射或输注技术)、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道、通过植入式贮器、通过注射、皮下、腹膜内、经粘膜或以眼用制剂形式施用，剂量介于约0.01mg/kg至约1000mg/kg或其间的任何值(例如约0.01至约100mg/kg、约0.1至约100mg/kg、约1至约100mg/kg、约1至约10mg/kg或其间的任何值)，每4至120小时或其间的任何值施用一次。关于动物和人类的剂量(以每平方米体表面的毫克数计)的相互关系由freireich等人,《癌症化疗报告(cancerchemother.rep.)》50,219‑244(1966)所描述并被所属领域的技术人员所理解。可由所属领域的技术人员大致由患者的身高和体重测定体表面积。参见例如《科学表(scientifictables)》,盖吉制药(geigypharmaceuticals),纽约阿兹利(ardsley,n.y.),537(1970)。在某些实施例中，组合物通过口服施用或通过注射施用。所述方法在此考虑了施用有效量的化合物或化合物组合物来实现所期望的或所宣称的效果。通常，本公开的药物组合物将每天施用约1次至约6次，或替代地，以连续输注形式施用。可使用这类施药作为慢性或急性疗法。[0361]可能需要比上文所述的那些剂量要低或高的剂量。针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施药时间、排泄率、药物组合、疾病的严重程度和病程、病况或症状、患者对疾病的处置以及主治医生的判断。[0362]在一些实施例中，剂型包括约0.001毫克至约2,000毫克或其间的任何值(包括约0.001毫克至约1,000毫克、约0.001毫克至约500毫克、约0.01毫克至约250毫克、约0.01毫克至约100毫克、约0.05毫克至约50毫克和约0.1毫克至约25毫克，或其间的任何值)的式(i)化合物(和/或本文所述的任一种其它式化合物)或如本文任何地方所定义的其盐(例如，药学上可接受的盐)。剂型可进一步包括药学上可接受的载体和/或另外的治疗剂。[0363]适当剂量水平可以通过医学领域的技术人员已知的任何适合方法测定。优选地，对于局部施药，活性物质的施用频率为每天1次至4次，或如果使用药物递送系统，那么频率会更低。[0364]然而，可以改变本公开的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平和施药时程以获得对于特定患者、组合物和施药模式能有效实现期望的治疗反应，而对患者无毒性的活性成分的量。因此，可能有必要酌情偏离所述的量，特别是根据患者的年龄、性别、体重、饮食和一般健康状况、施药途径、个人对活性成分的反应、制剂的性质以及进行施药的时间或间隔而变化。因此，在某些情况下，以低于上述最低量进行管理可能是令人满意的，而在其它情况下，则必须超过所述的上限。在施用较大量的情况下，可能建议将这些量分成多个单独的剂量，并分布在一天内服用。[0365]组合[0366]在一些实施例中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐可与一种或多种另外的治疗剂共同施用。另外的治疗剂包括(但不限于)皮质类固醇、干扰素、单克隆抗体和免疫调节剂。例如，甲基泼尼松龙(methylprednisolone)；干扰素β‑1a、干扰素β‑1b；那他珠单抗(natalizumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、达利珠单抗(daclizumab)、奥克雷珠单抗(ocrelizumab)；乙酸格拉替美(glatirameracetate)、米托蒽醌(mitoxantrone)、芬戈莫德(fingolimod)、特立氟胺(teriflunomide)、克拉屈滨(cladribine)和富马酸二甲酯。[0367]在一些实施例中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐可向经历血浆置换术的受试者施用。[0368]合成[0369]本公开的式(i)化合物的制备可以依序或汇集合成途径进行。本公开的合成示于以下一般流程中。所属领域的技术人员已知进行所得产物的反应和纯化所需的技能。在反应期间产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，这些对映异构体或非对映异构体可通过本文中所述或所属领域的技术人员已知的方法(例如(手性)色谱或结晶)分离。用于所述过程的以下描述中的取代物和标号具有本文给出的意义。[0370]式(i)化合物可如流程1中所说明制备。使卤化杂芳基羧酸或羧酸酯1与胺2在碱存在下反应，如果是羧酸酯，则随后发生水解，得到氨基杂芳基羧酸3。使用标准酰胺偶联技术(例如hatu、edci、dcc、hobt/hbtu与有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺))使酸3与环胺4偶联，得到相应式(i)化合物。[0371]流程1[0372][0373]胺2为可商购的或可使用常规合成方法由可商购的前体获得。流程2描绘制备胺2的一些代表性方法，其中w为来自芳基卤化物和羧酸芳酯的芳基卤化物5可通过用有机锂试剂(例如nbuli)和二甲基甲酰胺处理而转化成对应的醛6；醛6也可通过使用例如libh4将羧酸芳酯7还原成对应的醇，并使用例如戴斯‑马丁高碘烷(dess‑martinperiodinane)将后者氧化为醛来制备。6的还原胺化(例如羟胺，之后用pd/c和h2)产生胺2a。可使用氨将羧酸芳酯7转化成相应的酰胺8，并使用例如氢化锂铝还原8，得到胺2a。[0374]流程2[0375][0376]中间卤化物5、醛6和羧酸酯7均为可商购的或可如流程3中所说明由可商购前体制备。金属催化的交叉偶联反应可用于将多种取代基引入到芳环上。举例来说，c‑c键的形成可通过使芳基卤化物9与格氏试剂(grignardreagent)在镍催化剂存在下反应(熊田反应(kumadareaction))，或与有机锌卤化物在钯催化剂存在下反应(根岸反应(negishireaction))，或与硼酸酯或有机硼酸在钯催化剂存在下反应(铃木‑宫浦反应(suzuki‑miyaurareaction))来实现；芳基卤化物9也可以在布赫瓦尔德‑哈特维希反应(buchwald‑hartwigreaction)条件(例如在钯催化剂存在下)下转化成芳胺。亲核取代反应可用于制备另外的中间物。举例来说，使在用碱处理后由苯酚10产生的苯酚盐与烷基‑lg(lg＝离去基)反应，得到相应醚；使格氏试剂与苯甲基化合物11反应，得到15。所属领域的技术人员应了解，尽管在所述流程中展示各种苯基化合物，但所描绘的转化可应用于以类似方式经取代的茚满胺。此外，这些反应还可以用于将适合的化合物3或式(i)化合物(例如经卤基取代的3或经卤基取代的式(i))转化成另一相应化合物(例如具有烷基或环烷基取代基的化合物)。在一些情况下，保护反应性氨基可为有利的；为此目的，可引入常规保护基，如tboc，并稍后使用熟知的合成方法去除。[0377]流程3[0378][0379]生物学功能[0380]本公开的化合物的效用可通过以下方法或所属领域中已知的其它方法中的一种或多种证明：[0381]·制备atx、lpc、4‑aap、toos、hrp和co[0382]·将自分泌运动因子酶(atx，25μg)(埃施朗生物科学公司(echelonbiosciences,inc.)目录号e‑4000，犹他州盐湖城(saltlakecity,ut))重悬浮于250μl无菌水中，得到100μg/ml储备溶液。[0383]·lysopc14：0(lpc，阿凡提极性脂质公司(avantipolarlipids)，亚拉巴马州阿拉巴斯特(alabaster,al))(200mg)重悬浮于7.13ml无菌水中，获得60mm储备溶液。[0384]·将4‑氨基安替比林(4‑aminoantipyrine)(4‑aap，西格玛‑奥德里奇公司(sigma‑aldrich)，密苏里州圣路易斯(st.louis,mo))重悬浮于50mmtris‑hcl(ph8.0)中，获得50mm储备溶液。[0385]·将3‑(n‑乙基‑3‑甲基苯胺基)‑2‑羟基丙磺酸钠盐(toos，西格玛‑奥德里奇公司)重悬浮于50mmtris‑hcl(ph8.0)中，获得30mm储备溶液。[0386]·将辣根过氧化酶(hrp，西格玛‑奥德里奇公司)重悬浮于50mmtris‑hcl(ph8.0)中，获得530u/ml储备溶液。[0387]·将胆碱氧化酶(co，西格玛‑奥德里奇公司)(500u)重悬浮于2.5ml50mmtris‑hcl(ph8.0)中，得到200u/ml储备溶液。[0388]分析工作溶液制备：[0389]·分析缓冲液i：100mmtris‑hcl，ph9.0，500mmnacl，5mmmgcl2，30μmcocl2，0.05％tritonx‑100[0390]·分析缓冲液ii：4.5mm4‑aap，2.7mmtoos，21.2u/mlhrp，3u/mlco，50mmtris‑hclph8.0，4.5mmmgcl2[0391]测试化合物的制备：[0392]通过添加测试化合物的30mm储备溶液(于dmso中)并进行连续全对数稀释，稀释到30nm来制备化合物制备板(nunc249944)。将2μl/孔从第一化合物制备板转移到化合物稀释板(康宁(corning)，3641)，并添加198μl分析缓冲液i，得到10×溶液。[0393]体外atx分析：[0394]通过在分析缓冲液i中稀释来制备10ng/mlatx溶液，并将80μl/孔添加到分析板(康宁，3641)；阴性对照孔仅含有80μl/孔分析缓冲液i(无atx)。将来自化合物稀释板(含有经连续稀释的测试化合物或dmso)的10μl/孔添加到分析板中，所述分析板随后在37℃下培育15分钟。以3mm在分析缓冲液i中制备lpc14:0溶液，并以10μl/孔添加到分析板中，最终浓度为0.3mmlpc，并返回到37℃培育箱4小时。培育4小时之后，将100μl/孔的分析缓冲液ii添加到分析板的所有孔中。将板在室温下培育15分钟，之后在flexstation上以吸光度模式，555nm读取。提供式(i)化合物在酶促atx抑制分析中的结果。“a”的ic50值小于100nm，“b”等于或大于100nm，但小于1μm，“c”等于或大于1μm。[0395]表1[0396][0397][0398]如本文所述的式(i)化合物和其药学上可接受的盐或酯具有介于0.00001μm与1000μm之间的ic50值，特定化合物具有介于0.0005μm与500μm之间的ic50值，进一步的特定化合物具有介于0.0005μm与50μm之间的ic50值，更特定的化合物具有介于0.0005μm与5μm之间的ic50值。这些结果已通过使用上文所述的酶促分析获得。[0399]下文通过实例说明本公开，所述实例不具有限制性特征。在制备实例以对映异构体的混合物形式获得的情况下，纯对映异构体可通过本文所述的方法或通过所属领域的技术人员已知的方法(例如，手性色谱或结晶)获得。[0400]缩写[0401]在本公开中的实验和流程中可参考以下缩写：[0402][0403][0404]烷基缩写包括：me(甲基)、et(乙基)、pr(丙基)、ipr(异丙基)、bu(丁基)、sbu(仲丁基)、tbu(叔丁基)。[0405]实例[0406]如果未另外规定，那么在氮气气氛下制备所有实例和中间物。[0407]中间物a1‑a26：中间物a1‑a26为可商购的并在下表中列出：[0408][0409]中间物a27：(3‑(叔丁基)‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺盐酸盐[0410][0411]步骤1：3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯[0412]向3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酸(2.0g，7.0mmol，1.0eq.)于etoh(20ml)中的溶液中添加socl2(1.0ml，14mmol，2.0eq.)。在rt下搅拌17h之后，将混合物分配于etoac与aq.nahco3之间。分离水相并用etoac洗涤一次。用盐水洗涤合并的有机物，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在sio2上纯化残余物，得到3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(1.9g，85％产率)。[0413]步骤2：3‑(叔丁基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯[0414]将3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(0.9g，2.9mmol，1.0eq.)溶解于thf(5.8ml，不含抑制剂)中。使氩气鼓泡通过溶液10分钟。添加1,3‑二环己基‑1h‑咪唑‑3‑鎓四氟硼酸盐(92mg，0.29mmol，10mol％)和nicl2·1.5水(45mg，0.29mmol，10mol％，参见《美国化学学会志(j.am.chem.soc.)》2011,133,8478‑8481)，并将混合物冷却到‑10℃。逐滴添加叔丁基氯化镁于thf(5.8ml，5.8mmol，2.0eq.)中的1m溶液，维持混合物的温度低于‑8℃。在1h之后，将混合物分配于etoac与10％aq.nh4cl之间。分离水相并用etoac洗涤。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在sio2上纯化残余物，得到3‑(叔丁基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(0.68g，81％产率)。[0415]步骤3：(3‑(叔丁基)‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲醇[0416]向3‑(叔丁基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(0.68g，2.3mmol，1.0eq.)于thf(5ml)中的溶液中添加1mlibh4于thf(5.8ml，12mmol，5.0eq.)中的溶液，并将混合物加热到50℃持续5.5h。将混合物用1mhcl淬灭并用etoac萃取。分离有机相，用水，随后用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到(3‑(叔丁基)‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲醇(0.54g，94％产率)，其不经进一步纯化即使用。[0417]步骤4：3‑(叔丁基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛[0418]向(3‑(叔丁基)‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲醇(0.54g，2.2mmol，1.0eq.)于ch2cl2中的溶液中添加戴斯‑马丁高碘烷(1.0g，2.4mmol，1.1eq.)。在4h之后，将混合物用na2s2o3淬灭，随后分配于etoac与饱和aq.nahco3之间。在过滤去除固体后，分离有机相，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在sio2上纯化残余物，得到3‑(叔丁基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛(0.34g，64％产率)。[0419]步骤5：(3‑(叔丁基)‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺盐酸盐[0420]在rt下向3‑(叔丁基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛(0.34g，1.4mmol，1.0eq.)的etoh(9ml)溶液中添加honh2·hcl(0.15g，2.1mmol，1.5eq.)。在16h之后，添加浓hcl(0.58ml，7.0mmol，5eq.)和20％pd(oh)2/碳(0.2g)，并将混合物放置于65psi下的帕尔震荡器上持续1h。通过硅藻土垫过滤混合物，随后浓缩，得到(3‑(叔丁基)‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺盐酸盐，其不经进一步纯化即使用。ms(esi):m/z＝248[m+h]+[0421]中间物a28：(3‑环丁基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺盐酸盐[0422][0423]步骤1：3‑环丁基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯[0424]将3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(0.89g，2.9mmol，1.0eq.，中间物a27的步骤1的产物)于thf(不含抑制剂，10ml)中的溶液用n2吹扫10分钟。添加环丁基溴化锌(8.5ml，4.3mmol，1.5eq.，0.5m于thf中)和双(三叔丁基膦)钯(0.15g，0.29mmol，10mol％)，并将混合物加热到45℃持续22h。在冷却之后，将混合物分配于etoac与aq.nh4cl之间。分离有机相，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在sio2上纯化残余物，得到3‑环丁基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(0.44g，53％产率)。[0425]步骤2：(3‑环丁基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺盐酸盐[0426]以类似于a27的步骤3‑5的方式，使用3‑环丁基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯制备标题化合物。ms(esi):m/z＝246[m+h]+[0427]中间物a29：(3‑异丙氧基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺[0428][0429]步骤1：3‑异丙氧基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛[0430]向3‑羟基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛(0.40g，1.9mmol，1.0eq.)于dmf(2ml)中的溶液中添加2‑碘丙烷(0.33ml，2.9mmol，1.5eq.)和k2co3(0.67g，4.9mmol，2.5eq.)。将混合物加热到70℃持续20h，随后冷却到rt并分配于etoac与水之间。分离有机层，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在sio2上纯化残余物，得到3‑异丙氧基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛(0.30g，62％产率)。[0431]步骤2：(3‑异丙氧基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺[0432]在rt下向3‑异丙氧基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛(0.3g，1.2mmol，1.0eq.)的etoh(5ml)溶液中添加honh2·hcl(0.13g，1.8mmol，1.5eq.)。在30min之后，添加浓hcl(0.50ml，6.0mmol，5.0eq.)和20％pd(oh)2/碳(0.2g)，并将混合物放置于50℃下的h2气氛下持续18h。将混合物冷却，通过硅藻土垫过滤并浓缩。在反相c18柱上纯化残余物，得到(3‑异丙氧基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺(0.15g，50％产率)。ms(esi):m/z＝250[m+h]+[0433]中间物a30‑a35：以类似于中间物a29的方式，在步骤1中使用所指示起始物质制备以下中间物。[0434][0435][0436]中间物a36：(3‑(环丙基甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺[0437][0438]步骤1：1‑溴‑3‑(环丙基甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯[0439]在0℃下向环丙基溴化镁(18ml，9mmol，1.5eq.，0.5m于thf中)的溶液中添加cui(0.11g，0.6mmol，10mol％)。在搅拌15分钟后，通过加料漏斗逐滴添加1‑溴‑3‑(溴甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯(2.0g，6.0mmol，1.0eq.)于thf(10ml)中的溶液。使混合物升温到rt并搅拌3h。在单独烧瓶中，在0℃下将cui(0.05g，0.3mmol，5mol％)添加到环丙基溴化镁(9ml，4.5mmol，0.75eq.，0.5m于thf中)的溶液中。在搅拌15分钟之后，将新制试剂添加到混合物中并搅拌18h。将混合物用aq.nh4cl淬灭，随后用etoac萃取并通过硅藻土垫过滤。将滤液经mgso4干燥，过滤，浓缩，并随后在sio2上纯化，得到1‑溴‑3‑(环丙基甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯(1.2g，70％产率)。[0440]步骤2：3‑(环丙基甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛[0441]在‑78℃下向1‑溴‑3‑(环丙基甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯(1.2g，4.1mmol，1.0eq.)于thf中的溶液中添加正丁基锂(1.9ml，1.1eq.，2.5m于己烷中)，将混合物的温度维持低于‑70℃。添加完成后，将混合物搅拌15分钟，并随后添加dmf(0.49ml，6.1mmol，1.5eq.)，再次将混合物的温度维持低于‑70℃。将混合物用meoh淬灭并分配于etoac与aq.nh4cl之间。分离有机层，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，浓缩并在sio2上纯化，得到3‑(环丙基甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛(0.77g，74％产率)。[0442]步骤3：(3‑(环丙基甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺[0443]使用3‑(环丙基甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛，以与a29/步骤2类似的方式制备标题化合物。ms(esi):m/z＝246[m+h]+[0444]中间物a37：(3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺盐酸盐[0445][0446]步骤1：3‑(丙‑1‑烯‑2‑基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛[0447]向3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛(15g，56mmol，1.0eq.)的二恶烷(112ml)和水(38ml)溶液中添加4,4,5,5‑四甲基‑2‑(丙‑1‑烯‑2‑基)‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷(14g，84mmol，1.5eq.)和k2co3(23g，170mmol，3.0eq.)。使n2鼓泡通过混合物15分钟。添加pd(pph3)4(3.2g，2.8mmol，5mol％)，并将反应容器密封并加热到85℃持续20h。将混合物冷却到rt，随后分配于etoac与水之间。用etoac萃取水层一次。合并有机层，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在sio2上纯化残余物，得到3‑(丙‑1‑烯‑2‑基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛(11g，85％产率)。[0448]步骤2：(3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺盐酸盐[0449]在rt下向3‑(丙‑1‑烯‑2‑基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛(11g，47mmol，1.0eq.)的etoh(165ml)溶液中添加honh2·hcl(4.9g，71mmol，1.5eq.)。在18h之后，添加浓hcl(8.0ml，95mmol，2.0eq.)和20％pd(oh)2/碳(2.2g)，并将混合物放置于60psi氢气下的帕尔震荡器上持续18h。添加另外的hcl(4ml，47mmol，1.0eq.)和20％pd(oh)2/碳(1.3g)，并将混合物在氢气下在60psi下的帕尔震荡器上置换持续24h。通过硅藻土垫过滤混合物并浓缩滤液。将残余物溶解于etoac中，用饱和nahco3洗涤两次，经mgso4干燥，过滤，浓缩并在sio2上纯化。向粗混合物(5.4g)于etoh(80ml)中的溶液中添加hcl(4ml)和20％pd(oh)2/碳(1.5g)。将混合物放置于60psi氢气下的帕尔震荡器上持续18h。通过硅藻土垫过滤混合物并浓缩滤液，得到(3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺盐酸盐(6.2g，49％产率)。ms(esi)：m/z＝234[m+h]+[0450]中间物a38：(3‑异丙基‑5‑(五氟硫基)苯基)甲胺[0451][0452]以类似于a37的方式，在步骤1中使用3‑溴‑5‑(五氟硫基)苯甲醛制备标题化合物。ms(esi)：m/z＝276[m+h]+[0453]中间物a39：(3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺[0454][0455]步骤1：3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛[0456]向3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛(2g，7.4mmol，1.0eq.)的二恶烷(20ml)溶液中添加环丙基硼酸(1.3g，15mmol，2.0eq.)和氟化铯(3.8g，25mmol，3.4eq.)。使n2鼓泡通过混合物10分钟。添加pdcl2(dppf)·ch2cl2(0.60g，0.74mmol，10mol％)，并将反应容器密封并加热到90℃持续18h。将混合物分配于etoac与水之间并通过硅藻土垫过滤。分离有机层，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在sio2上纯化残余物，得到3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛(1.6g，93％产率)。[0457]步骤2：(3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺[0458]在rt下向3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲醛(0.94g，4.1mmol，1.0eq.)的etoh(9ml)溶液中添加honh2·hcl(0.43g，6.2mmol，1.5eq.)。在1.5h之后，添加浓hcl(0.85ml，10mmol，2.5eq.)和10％钯/碳(0.2g，20wt％)，并将混合物在氢气气氛下搅拌22h。添加另外的hcl装料(0.85ml，10.3mmol，2.5eq.)，并将混合物放置于60psi下的帕尔震荡器上持续24h。通过硅藻土垫过滤混合物，浓缩并在反相c18管柱上纯化，得到呈甲酸盐形式的(3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺(0.87g，84％产率)。ms(esi)：m/z＝232[m+h]+[0459]中间物a40：(3‑环丙基‑5‑(三氟甲基)苯基)甲胺[0460][0461]以类似于a39的方式，在步骤1中使用3‑溴‑5‑(三氟甲基)苯甲醛制备标题化合物。ms(esi)：m/z＝216[m+h]+[0462]中间物a41：(3,5‑二环丙基‑苯基)甲胺[0463][0464]以类似于a39的方式，在步骤1中使用3,5‑二溴苯甲醛和4eq.环丙基硼酸制备标题化合物。ms(esi)：m/z＝188[m+h]+[0465]中间物a42：(3‑环丙基‑5‑异丙氧基苯基)甲胺[0466][0467]步骤1：3‑环丙基‑5‑异丙氧基苯甲酸甲酯[0468]以类似于a39/步骤1的方式，使用3‑溴‑5‑异丙氧基苯甲酸甲酯制备标题化合物。[0469]步骤2：(3‑环丙基‑5‑异丙氧基苯基)甲醇[0470]以类似于a27/步骤3的方式制备标题化合物。[0471]步骤3：3‑环丙基‑5‑异丙氧基苯甲醛[0472]以类似于a27/步骤4的方式制备标题化合物。[0473]步骤4：(3‑环丙基‑5‑异丙氧基苯基)甲胺[0474]以类似于a29/步骤2的方式制备标题化合物，在反相c18柱上纯化之后得到(3‑环丙基‑5‑异丙氧基苯基)甲胺。ms(esi):m/z＝206[m+h]+[0475]中间物a43：(3‑异丙氧基‑5‑丙基苯基)甲胺[0476][0477]从中间物a42的步骤4中分离出呈副产物形式的(3‑异丙氧基‑5‑丙基苯基)甲胺。ms(esi):m/z＝208[m+h]+[0478]中间物a44：(3‑环丙基‑5‑乙氧基苯基)甲胺[0479][0480]以类似于a42的方式，在步骤1中使用3‑溴‑5‑乙氧基苯甲酸甲酯制备标题化合物。ms(esi):m/z＝192[m+h]+[0481]中间物a45：3‑溴‑5‑异丙氧基苯基)甲胺[0482][0483]步骤1：3‑溴‑5‑异丙氧基苯甲酰胺[0484]向3‑溴‑5‑异丙氧基苯甲酸甲酯(1.1g，3.9mmol，1.0eq.)中添加15ml7n氨的meoh溶液。将混合物在压力容器中加热到50℃持续16h。添加另外10ml的7n氨的meoh溶液，并在50℃下继续加热16h。浓缩混合物以去除溶剂，在sio2上纯化残余物，得到3‑溴‑5‑异丙氧基苯甲酰胺(0.92g，92％产率)。[0485]步骤2：(3‑溴‑5‑异丙氧基苯基)甲胺[0486]在0℃下将氢化锂铝(2.7ml，5.4mmol，1.5eq.，2.0m于thf中)添加到3‑溴‑5‑异丙氧基苯甲酰胺(0.90g，3.5mmol，1.0eq.)于10mlthf中的溶液中。去除冰浴并将混合物加热到70℃持续1.5h。随后将混合物分配于etoac与水之间。再用etoac萃取水层两次，并浓缩合并的有机层。在反相c18柱上纯化残余物，分离出(3‑溴‑5‑异丙氧基苯基)甲胺(0.26g，30％产率)。ms(esi)：m/z＝244[m+h]+[0487]中间物a46：(3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑异丙氧基苯基)甲胺[0488][0489]步骤1：3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑异丙氧基苯甲酸甲酯[0490]向3‑溴‑5‑异丙氧基苯甲酸甲酯(1.4g，4.7mmol，1.0eq.)的甲苯(14ml)溶液中添加氮杂环丁烷盐酸盐(0.88g，9.4mmol，2eq.)和cs2co3(6.1g，19mmol，4.0eq.)。将混合物用氮气表面下吹扫10分钟。添加pd(oac)2(0.063g，0.28mmol，0.06eq.)和xantphos(0.22g，0.38mmol，0.08eq.)将混合物加热到100℃持续18h，随后冷却到rt并分配于etoac与水之间。用etoac萃取水层一次，并将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。在sio2上纯化残余物，得到3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑异丙氧基苯甲酸甲酯(0.98g，84％产率)。[0491]步骤2：3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑异丙氧基苯甲酰胺[0492]以类似于a45/步骤1的方式，使用3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑异丙氧基苯甲酸甲酯制备标题化合物。[0493]步骤3：3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑异丙氧基苯基)甲胺[0494]在0℃下向3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑异丙氧基苯甲酰胺(0.91g，3.6mmol，1.0eq.)于thf(18ml)中的溶液中添加硼烷(1.1ml，11mmol，3eq.，10m于甲硫醚中)。在添加完成之后，将混合物加热到60℃持续18h，随后冷却到rt，并用2‑丙醇小心地淬灭。去除挥发物，得到3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑异丙氧基苯基)甲胺(1.1g，100％产率)，其不经进一步纯化即使用。ms(esi):m/z＝221[m+h]+[0495]中间物a47：(3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺[0496][0497]以类似于a46的方式，在步骤1中使用3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。ms(esi):m/z＝247[m+h]+[0498]中间物b：b1‑b39列于下表中，为可商购的：[0499][0500][0501]中间物b43：2‑(氮杂环丁烷‑2‑基)丙‑2‑醇2,2,2‑三氟乙酸盐[0502][0503]步骤1：2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑甲酸叔丁酯[0504]经由加料漏斗历经20分钟在0℃下向1‑boc‑氮杂环丁烷‑2‑甲酸甲酯(4.3g，20mmol，1.0eq.)于乙醚(40ml)中的溶液中逐滴添加memgbr(40ml，120mmol，6.0eq.，3.0m于et2o中)。在搅拌2h之后，将混合物用nh4cl水溶液淬灭，随后分配于etoac与1mhcl之间。分离有机层，用水随后用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑甲酸叔丁酯(3.0g，69％产率)，其不经进一步纯化即使用。[0505]步骤2：2‑(氮杂环丁烷‑2‑基)丙‑2‑醇2,2,2‑三氟乙酸盐[0506]向2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑甲酸叔丁酯(3.0g，14mmol，1.0eq.)于dcm(30ml)中的溶液中添加三氟乙酸(10ml，140mmol，10eq.)。在3h之后，真空浓缩混合物，得到2‑(氮杂环丁烷‑2‑基)丙‑2‑醇2,2,2‑三氟乙酸盐(4.5g，94％产率)，其不经进一步纯化即使用。ms(esi)：m/z＝116[m+h]+[0507]中间物b44‑b46：[0508]以类似于b43的方式，在步骤1中使用所指示起始物质制备以下中间物。[0509][0510]实例[0511]实例1.(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0512][0513]过程a：与2‑氯嘧啶‑5‑甲酸进行snar，之后进行酰胺偶联[0514]步骤1：2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸[0515]向(3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺盐酸盐(中间物a37，2.8g，10mmol，1.0eq.)于n‑甲基‑2‑吡咯烷酮(25ml)中的溶液中添加2‑氯嘧啶‑5‑甲酸(1.7g，10mmol，1.0eq.)和k2co3(7.2g，52mmol，5.0eq.)，并将混合物加热到120℃持续24h。在冷却到rt之后，添加浓hcl(8.4ml)和水，并将所得悬浮液搅拌18h。在过滤后，将粗固体悬浮于etoac和1mhcl中。在过滤以去除不溶性物质之后，分离有机层，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将所得固体悬浮于meoh中，并随后过滤，得到2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸(1.0g，28％产率)。[0516]步骤2：(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0517]向2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸(0.12g，0.34mmol，1.0eq.)于dmf(2.0ml)中的溶液中添加6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(中间物b1，0.059g，0.41mmol，1.2eq.)、hatu(0.26g，0.68mmol，2.0eq.)和dipea(0.30ml，1.7mmol，5.0eq.)。在0.5h后，将混合物直接装载到反相c18柱上用于纯化，得到(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮(0.098g，67％产率)。ms(esi)：m/z＝437[m+h]+[0518]过程b：与2‑氯嘧啶‑5‑甲酸乙酯进行snar，之后进行水解和酰胺偶联[0519]步骤1：2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯[0520]向(3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺盐酸盐(中间物a37，4.0g，15mmol，1.0eq.)于2‑甲氧基乙醇(32ml)中的溶液中添加2‑氯嘧啶‑5‑甲酸乙酯(2.8g，15mmol，1.0eq.)和dipea(7.8ml，45mmol，3.0eq.)。将混合物加热到120℃持续20h，随后冷却到rt，用水稀释并用etoac萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗物质在sio2上纯化，得到2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(5.0g，87％产率)。[0521]步骤2：2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸[0522]向2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(5.0g，13mmol，1.0eq.)于thf(40ml)和etoh(30ml)中的溶液中添加3mnaoh(15ml，46mmol，3.5eq.)。在16h之后，添加3mhcl(15ml，46mmol，3.5eq.)并将所得悬浮液部分浓缩以去除有机物。进行过滤，得到2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸(4.5g，98％产率)。[0523]步骤3：(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0524]根据过程a的步骤2制备得到(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮。ms(esi)：m/z＝437[m+h]+[0525]以类似于实例1的方式，使用所指定的结构单元和过程合成下表中的实例：[0526][0527][0528][0529][0530][0531][0532][0533][0534][0535][0536][0537][0538]实例69和实例70.(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮，s和r对映异构体[0539][0540]通过手性sfc(固定相：luxcellulose‑210×250mm，5μm；流动相：50％甲醇，100巴(bar)co2；流速：10ml/min)将实例6的外消旋产物拆分成其两种对映体富集(>99％ee)的对映体。第一洗脱对映异构体，实例69；rt：3.56min，ms(esi):m/z＝409[m+h]+。第二洗脱对映异构体，实例70；rt：5.58min，ms(esi):m/z＝409[m+h]+。[0541]实例71.6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基(5‑((3‑(三氟甲氧基)苯甲基)|氨基)吡嗪‑2‑基)甲酮[0542][0543]根据实例1中的过程b，在步骤1中使用5‑氯吡嗪‑2‑甲酸乙酯和(3‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺(中间物a1)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝395[m+h]+[0544]实例72.6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基(6‑((3‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)哒嗪‑3‑基)甲酮[0545][0546]根据实例1中的过程b，在步骤1中使用6‑氯哒嗪‑3‑甲酸乙酯和(3‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺(中间物a1)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝395[m+h]+[0547]实例73.6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基(6‑((3‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)吡啶‑3‑基)甲酮[0548][0549]根据实例1中的过程b，在步骤1中使用6‑氯烟酸乙酯和(3‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺(中间物a1)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝394[m+h]+[0550]实例74.氮杂环丁烷‑1‑基(5‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)吡嗪‑2‑基)甲酮[0551][0552]根据实例1中的过程b，在步骤1中使用5‑氯吡嗪‑2‑甲酸乙酯并在步骤3中使用氮杂环丁烷盐酸盐(中间物b4)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝395[m+h]+[0553]实例75.(5‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)吡嗪‑2‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0554][0555]根据实例1中的过程b，在步骤1中使用5‑氯吡嗪‑2‑甲酸乙酯制备标题化合物。ms(esi):m/z＝437[m+h]+[0556]实例76.(6‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)吡啶‑3‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0557][0558]根据实例1中的过程b，在步骤1中使用6‑氯烟酸乙酯制备标题化合物。ms(esi):m/z＝436[m+h]+[0559]实例77.(6‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)吡啶‑3‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0560][0561]根据实例1中的过程b，在步骤1中使用6‑氯烟酸乙酯和(3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺(中间物a39)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝434[m+h]+[0562]实例78.(6‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0563][0564]根据实例1中的过程b，在步骤1中使用6‑氯烟酸乙酯和5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑胺(中间物a18)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝370[m+h]+[0565]实例79.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0566][0567]步骤1：2‑((3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯[0568]向(3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯基)甲胺(中间物a15，3.0g，11mmol，1.0eq.)的2‑甲氧基乙醇(24ml)溶液中添加2‑氯嘧啶‑5‑甲酸乙酯(2.1g，11mmol，1.0eq.)和dipea(5.8ml，33mmol，3.0eq.)。将所得溶液加热到120℃持续22h，并随后冷却到rt并分配于etoac与水之间。分离有机层，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。用己烷湿磨所得固体并过滤，得到2‑((3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(4.0g，86％产率)。[0569]步骤2：2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯[0570]向2‑((3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(2.0g，4.8mmol，1.0eq.)的1,4‑二恶烷(20ml)溶液中添加环丙基硼酸(1.6g，19mmol，4.0eq.)和氟化铯(2.5g，16mmol，3.4eq.)。使n2鼓泡通过混合物10分钟。添加pdcl2(dppf)·ch2cl2(0.35g，0.48mmol，10mol％)，并将反应容器密封并加热到90℃持续4h。将混合物分配于etoac与水之间。分离有机层，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在sio2上纯化残余物，得到2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(1.7g，94％产率)。[0571]步骤3：2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸[0572]向2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(1.7g，4.5mmol)于thf(12ml)和etoh(8ml)中的溶液中添加3mnaoh(5.2ml，16mmol，3.5eq.)。将混合物在rt下搅拌20h，随后用3mhcl(5.2ml，16mmol，3.5eq.)中和。浓缩混合物以去除有机物，随后过滤并干燥，得到2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸(1.4g，90％产率)。[0573]步骤4：(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0574]向2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸(0.050g，0.14mmol，1.0eq.)于dmf(1ml)中的溶液中添加1‑氮杂螺[3.3]庚烷(中间物b14，0.017g，0.17mmol，1.2eq.)、hatu(0.059g，0.15mmol，1.1eq.)和dipea(0.075ml，0.42mmol，3.0eq.)。在0.5h后，将混合物直接装载到反相c18柱上用于纯化，得到(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮(0.056g，91％产率)。ms(esi):m/z＝433[m+h]+[0575]以类似于实例79的方式，在步骤4中使用所指定的结构单元合成下表中的实例：[0576][0577][0578][0579][0580][0581]实例116和实例117.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.4]辛‑1‑基)甲酮，r和s对映异构体[0582][0583]通过手性sfc(固定相：luxcellulose‑24.6×250mm，5μm；流动相：5％至55％甲醇+0.1％甲酸，100巴co2；流速：10ml/min)将实例97的外消旋产物拆分成其两种对映体富集(>99％ee)的对映体。第一洗脱对映异构体，实例116；rt：3.49min，ms(esi):m/z＝449[m+h]+。第二洗脱对映异构体，实例117；rt：4.05min，ms(esi):m/z＝449[m+h]+。[0584]实例118、实例119和实例120(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2,4‑二甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮，(2s,4s)和(2r,4r)反式非对映异构体和(2r,4s)顺式非对映异构体[0585][0586]通过手性sfc(固定相：luxcellulose‑210×250mm，5μm；流动相：40％甲醇，100巴co2；流速：10ml/min)将实例93的非对映异构产物混合物拆分成其三种非对映体富集(>99％de)的组分。第一洗脱反式非对映异构体，实例118；rt：4.20min，ms(esi)：m/z＝421[m+h]+。第二洗脱反式非对映异构体，实例119；rt：5.26min，ms(esi):m/z＝421[m+h]+。第三洗脱顺式非对映异构体，实例120；rt：8.18min，ms(esi)：m/z＝421[m+h]+。[0587]实例121和实例122.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.5]壬‑1‑基)甲酮，r和s对映异构体[0588][0589]通过手性sfc(固定相：chiralpakad10×250mm，5μm；流动相：55％甲醇,100巴co2；流速：10ml/min)将实例108的外消旋产物拆分成其两种对映体富集(>99％ee)的对映体。第一洗脱对映异构体，实例121；rt：4.88min，ms(esi)：m/z＝463[m+h]+。第二洗脱对映异构体，实例122；rt：9.27min，ms(esi):m/z＝463[m+h]+。[0590]实例123.(2‑((3‑乙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0591][0592]以与实例79类似的方式，在步骤2中使用乙基硼酸并在步骤4中使用6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(中间物b1)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝423[m+h]+[0593]实例124.(2‑((5‑甲基‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0594][0595]以与实例79类似的方式，在步骤1中使用5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑胺氢溴酸盐(中间物a21)，在步骤2中使用甲基硼酸，并在步骤4中使用6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(中间物b1)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝351[m+h]+[0596]实例125.(2‑((5‑环丙基‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0597][0598]以与实例79类似的方式，在步骤1中使用5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑胺氢溴酸盐(中间物a21)并在步骤4中使用6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(中间物b1)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝377[m+h]+[0599]实例126.(2‑((5‑乙基‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0600][0601]以与实例79类似的方式，在步骤1中使用5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑胺氢溴酸盐(中间物a21)，在步骤2中使用乙基硼酸，并在步骤4中使用6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(中间物b1)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝365[m+h]+[0602]实例127.(2‑((5,6‑二溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0603][0604]步骤1：2‑((5,6‑二溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯：[0605]由市售获得的5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑胺氢溴酸盐(中间物a21)中存在作为污染物的5,6‑二溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑胺而产生的，从实例62的步骤1分离出的副产物被鉴别为2‑((5,6‑二溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯。[0606]步骤2：2‑((5,6‑二溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸[0607]使用类似于实例79的步骤3的方法，将来自先前步骤的2‑((5,6‑二溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯转化成相应甲酸。[0608]步骤3：(2‑((5,6‑二溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0609]以类似于实例79的步骤4的方式，使用2‑((5,6‑二溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸和6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(中间物b1)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝495[m+h]+[0610]实例128.(2‑((5,6‑二甲基‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0611][0612]以与实例79(步骤2至4)类似的方式，在步骤2中使用2‑((5,6‑二溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(实例127的步骤1中所制备)，2eq.的甲基硼酸，并在步骤4中使用6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(中间物b1)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝365[m+h]+[0613]实例129.(r)‑(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0614][0615]步骤1：(r)‑2‑((5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯[0616]以类似于实例79的步骤1的方式，使用(r)‑5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑胺盐酸盐(中间物a26)制备标题化合物。[0617]步骤2：(r)‑2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯[0618]向(r)‑2‑((5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(0.51g，1.4mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加cucl(0.28ml，2.8mmol，2eq.)，并将混合物在150℃下搅拌18h。将混合物分配于etoac与aq.1nhcl之间。用盐水洗涤有机层，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到(r)‑2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(0.440g，98％产率)。[0619]步骤3：(r)‑2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸[0620]以类似于实例79的步骤3的方式，使用(r)‑2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯制备标题化合物，得到(r)‑2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸。[0621]步骤4：(r)‑(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0622]以类似于实例79的步骤4的方式，使用(r)‑2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸和6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(中间物b1)制备标题化合物。ms(esi)：m/z＝371[m+h]+[0623]实例130.(s)‑(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0624][0625]以与实例129类似的方式，在步骤中使用(s)‑5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑胺盐酸盐(中间物a25)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝371[m+h]+[0626]实例131.(2‑(((r)‑5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮[0627][0628]以与实例129类似的方式，在步骤4中使用2‑(氮杂环丁烷‑2‑基)丙‑2‑醇2,2,2‑三氟乙酸盐(中间物b43)制备标题化合物。ms(esi)：m/z＝387[m+h]+[0629]实例132.(2‑(((r)‑5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.4]辛‑1‑基)甲酮[0630][0631]以与实例129类似的方式，在步骤4中使用6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.4]辛烷半草酸盐(中间物b22)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝385[m+h]+[0632]实例133.(2‑(((r)‑5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮[0633][0634]以与实例129类似的方式，在步骤4中使用2‑甲基氮杂环丁烷盐酸盐(中间物b3)制备标题化合物。ms(esi)：m/z＝343[m+h]+[0635]实例134.(r)‑(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑羟基‑6‑甲基‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0636][0637]以与实例129类似的方式，在步骤4中使用6‑甲基‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑6‑醇2,2,2‑三氟乙酸盐(中间物b46)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝399[m+h]+[0638]实例135.2‑(((r)‑5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)((s)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮[0639][0640]以与实例129类似的方式，在步骤4中使用(s)‑2‑(氮杂环丁烷‑2‑基)丙‑2‑醇2,2,2‑三氟乙酸盐(中间物b44)制备标题化合物。ms(esi)：m/z＝387[m+h]+[0641]实例136.(2‑(((r)‑5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)((r)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮[0642][0643]以与实例129类似的方式，在步骤4中使用(r)‑2‑(氮杂环丁烷‑2‑基)丙‑2‑醇2,2,2‑三氟乙酸盐(中间物b45)制备标题化合物。ms(esi)：m/z＝387[m+h]+[0644]实例137.(2‑((3‑(甲磺酰基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0645][0646]步骤1：2‑((3‑(甲磺酰基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯[0647]向2‑((3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(0.21g，0.50mmol，1.0eq.，实例79的步骤1中所制备)于dmso(2ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸铜(i)苯络合物(2:1)(0.013g，0.050mmol，10mol％)、甲烷亚磺酸钠(0.18g，1.5mmol，3.0eq.)和n,n‑二甲基乙二胺(0.11ml，1.0mmol，2.0eq.)。将混合物加热到130℃持续18h，随后冷却到rt并分配于etoac与水之间。分离有机层，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在sio2上纯化残余物，得到2‑((3‑(甲磺酰基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(0.060g，29％产率)。[0648]步骤2：2‑((3‑(甲磺酰基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸[0649]以类似于实例79的步骤3的方式制备标题化合物。[0650]步骤3：(2‑((3‑(甲磺酰基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0651]以类似于实例79的步骤4的方式，使用2‑((3‑(甲磺酰基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸和6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(中间物b1)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝473[m+h]+[0652]实例138.(2‑((5‑(甲磺酰基)‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0653][0654]以与实例137类似的方式，在步骤1中使用2‑((5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(实例43的步骤1中所制备)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝415[m+h]+[0655]实例139.3‑(((5‑(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑羰基)嘧啶‑2‑基)氨基)甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲腈[0656][0657]步骤1：2‑((3氰基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯[0658]向2‑((3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(0.26g，0.61mmol，1.0eq.，实例79的步骤1中所制备)于dmf(3ml)中的溶液中添加zn(cn)2(0.11g，0.92mmol，1.5)，并将混合物用n2吹扫10分钟。在添加pd(pph3)4(0.035g，0.030mmol，0.050eq.)之后，将反应容器密封并加热到100℃持续15h，随后冷却到rt并分配于etoac与水之间。分离有机层，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在sio2上纯化残余物，得到2‑((3氰基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(0.12g，55％产率)。[0659]步骤2：2‑((3‑氰基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸[0660]以类似于实例79的步骤3的方式制备标题化合物。[0661]步骤3：3‑(((5‑(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑羰基)嘧啶‑2‑基)氨基)甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲腈[0662]以类似于实例79的步骤4的方式，使用2‑((3‑氰基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸和6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(中间物b1)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝420[m+h]+[0663]实例140.3‑(((5‑(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑羰基)嘧啶‑2‑基)氨基)甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酰胺[0664][0665]从实例139的步骤3中分离出的副产物被鉴别为3‑(((5‑(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑羰基)嘧啶‑2‑基)氨基)甲基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲酰胺。ms(esi):m/z＝438[m+h]+[0666]实例141.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0667][0668]向实例92的产物(0.040g，0.074mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(2ml)，并在rt下搅拌所得溶液。在1h之后，将混合物分配于etoac与aq.nahco3之间。用盐水洗涤有机萃取物，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮(0.032g，100％产率)。ms(esi)：m/z＝434[m+h]+[0669]实例142.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑甲基‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0670][0671]向实例141的产物(0.25g，0.46mmol)于meoh(5ml)和acoh(0.13ml，2.3mmol，5eq)中的溶液中添加甲醛(0.20ml，37％w/w于水中，2.3mmol，5eq.)，之后添加na(oac)3bh(0.20g，0.93mmol，2eq.)。将所得溶液在rt下搅拌1h，并随后用另外的甲醛(0.20ml，37％w/w于水中，2.3mmol，5eq.)和na(oac)3bh(0.20g，0.93mmol，2eq.)处理。在rt下搅拌30min之后，将混合物分配于etoac与aq.nahco3之间。将有机层用水、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，浓缩并在反相c18柱上纯化，得到(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑甲基‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮(0.12g，58％产率)。ms(esi):m/z＝448[m+h]+[0672]实例143.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑乙基‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0673][0674]以与实例142类似的方式，使用乙醛制备标题化合物。ms(esi)：m/z＝462[m+h]+[0675]实例144.(6‑环丁基‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)甲酮[0676][0677]以与实例142类似的方式，使用环丁酮制备标题化合物。ms(esi):m/z＝488[m+h]+[0678]实例145.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(氧杂环丁烷‑3‑基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0679][0680]以与实例142类似的方式，使用3‑氧杂环丁酮制备标题化合物。ms(esi):m/z＝490[m+h]+[0681]实例146.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑环丙基‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0682][0683]向实例141的产物(0.10g，0.24mmol)于meoh(5ml)和acoh(0.068ml，1.2mmol，5eq.)中的溶液中添加(1‑乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.076ml，0.38mmol，1.6eq.)和分子筛。将混合物加热到80℃持续3h，并随后冷却到rt，并用nabh3cn(0.040g，0.60mmol，2eq.)处理。将混合物在40℃下搅拌18h，通过硅藻土垫过滤并在反相c18柱上纯化，得到(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑环丙基‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮(0.003g，3％产率)。ms(esi):m/z＝474[m+h]+[0684]实例147.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑异丙基‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0685][0686]向实例141的产物(0.080g，0.19mmol，1.0eq.)于dmf(2ml)中的溶液中添加k2co3(0.11g，0.76mmol，4.0eq.)和2‑溴丙烷(0.087ml，0.92mmol，5.0eq.)。将混合物在60℃下搅拌3.5h，随后冷却到rt并分配于etoac与aq.nahco3之间。将有机层用水、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，浓缩并在反相c18柱上纯化，得到(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑异丙基‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮)(0.01g，11％产率)。ms(esi):m/z＝476[m+h]+[0687]实例148.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(2,2,2‑三氟乙基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0688][0689]在0℃下向实例141的产物(0.10g，0.24mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加dipea(0.13ml，0.72mmol，3eq.)，之后添加三氟甲磺酸2,2,2‑三氟乙酯(0.077ml，0.53mmol，2.2eq.)。将所得溶液在rt下搅拌2h，并随后用另外的三氟甲磺酸2,2,2‑三氟乙酯(0.077ml，0.53mmol，2.2eq.)处理，并在rt下搅拌18h。浓缩混合物并在sio2上纯化残余物，得到(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(2,2,2‑三氟乙基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮(0.060g，48％产率)。ms(esi):m/z＝516[m+h]+[0690]实例149.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(2,2‑二氟乙基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0691][0692]以与实例148类似的方式，使用三氟甲磺酸2,2‑二氟乙酯制备标题化合物。ms(esi):m/z＝498[m+h]+[0693]实例150.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(2‑(甲磺酰基)乙基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0694][0695]向实例141的产物(0.07g，0.16mmol，1.0eq.)于thf(2ml)中的溶液中添加甲基乙烯基砜(0.052g，0.48mmol，3.0eq.)和dipea(0.085ml，0.49mmol，3.0eq.)。将所得溶液在rt下搅拌18h，随后浓缩并在反相c18管柱上纯化，得到(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(2‑(甲磺酰基)乙基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮)(0.041g，48％产率)。ms(esi)：m/z＝540[m+h]+[0696]实例151.(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(甲磺酰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0697][0698]步骤1：(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0699]以与实例141类似的方式，使用1‑(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑羰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑甲酸叔丁酯(根据过程b，在步骤3中使用1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑甲酸叔丁酯半草酸盐(中间物b17)所制备)制备标题化合物。[0700]步骤2：(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(甲磺酰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0701]向(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮)(0.082g，0.19mmol，1.0eq.)于dcm(2ml)中的溶液中添加tea(0.13ml，0.95mmol，5.0eq.)和甲磺酰氯(0.026g，0.23mmol，1.2eq.)。将所得溶液在rt下搅拌18h，随后浓缩并在反相c18管柱上纯化，得到(2‑((3‑异丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑甲磺酰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮(0.037g，38％产率)。ms(esi)：m/z＝514[m+h]+[0702]实例152.(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(甲磺酰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0703][0704]步骤1：(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0705]以与实例141类似的方式，使用1‑(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑羰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑甲酸叔丁酯(根据过程b，在步骤1中使用5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑胺(中间物a18)，并在步骤3中使用1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑甲酸叔丁酯半草酸盐(中间物b17)所制备)制备标题化合物。[0706]步骤2：(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑(甲磺酰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0707]以类似于实例151的步骤2的方式，使用(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮制备标题化合物。ms(esi):m/z＝448[m+h]+[0708]实例153.1‑(1‑(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑羰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)乙酮[0709][0710]向实例141的产物(0.097g，0.22mmol，1.0eq.)于dcm(3ml)中的溶液中添加dipea(0.047ml，0.27mmol，1.2eq.)和乙酸酐(0.023ml，0.24mmol，1.1eq.)。将所得溶液在rt下搅拌15min，浓缩并在反相c18管柱上纯化，得到1‑(1‑(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑羰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)乙酮(0.048g，46％产率)。ms(esi)：m/z＝476[m+h]+[0711]实例154.1‑(1‑(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑羰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑6‑基)乙酮[0712][0713]以与实例153类似的方式，使用(2‑((5‑氯‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1,6‑二氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮(实例152的步骤1中所制备)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝412[m+h]+[0714]实例155.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑甲基‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛‑1‑基)甲酮[0715][0716]步骤1：1‑(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑羰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑6‑甲酸叔丁酯[0717]以与实例79类似的方式，在步骤4中使用1,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑6‑甲酸叔丁酯(中间物b40)制备标题化合物。[0718]步骤2：(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1,6‑二氮杂螺[3.4]辛‑1‑基)甲酮[0719]以与实例141类似的方式，使用1‑(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑羰基)‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑6‑甲酸叔丁酯制备标题化合物。[0720]步骤3：(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑甲基‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛‑1‑基)甲酮[0721]以与实例142类似的方式，使用(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(1,6‑二氮杂螺[3.4]辛‑1‑基)甲酮制备标题化合物。ms(esi):m/z＝462[m+h]+[0722]实例156.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑甲基‑1,6‑二氮杂螺[3.5]壬‑1‑基)甲酮[0723][0724]以与实例155类似的方式，在步骤1中使用1,6‑二氮杂螺[3.5]壬烷‑6‑甲酸叔丁酯(中间物b41)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝476[m+h]+[0725]实例157.(2‑((3‑环丙基‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑甲基‑2,5‑二氮杂螺[3.4]辛‑5‑基)甲酮[0726][0727]以与实例155类似的方式，在步骤1中使用2,5‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑2‑甲酸叔丁酯(中间物b42)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝462[m+h]+[0728]实例158.(2‑((3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0729][0730]步骤1：2‑((3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯[0731]向2‑((3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(1.00g，2.38mmol，1.0eq.，实例79的步骤1所制备)于dcm(20ml)中的溶液中添加100mg4‑二甲氨基吡啶和boc2o(2.6g，11.9mmol，5.0eq.)。将混合物在rt下搅拌1h，随后用水稀释。用盐水洗涤有机层，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到2‑((3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(1.2g，98％产率)，其不经进一步纯化即使用。[0732]步骤2：2‑((3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸[0733]以类似于实例79/步骤3的方式，使用2‑((3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯来制备标题化合物。[0734]步骤3：(5‑(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑羰基)嘧啶‑2‑基)(3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯[0735]以类似于实例79的步骤4的方式，使用2‑((3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸和6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(中间物b1)制备标题化合物。[0736]步骤4：(2‑((3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0737]向(5‑(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑羰基)嘧啶‑2‑基(3‑溴‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.22mmol，1.0eq.)于甲苯(3ml)中的溶液中添加氮杂环丁烷盐酸盐(42mg，0.44mmol，2.0eq.)和叔丁醇钠(0.090g，0.88mmol，4.0eq.)。将混合物用氮气表面下吹扫10分钟，随后用pd(oac)2(0.003g，0.01mmol，0.06eq.)和4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽(xantphos)(0.01g，0.02mmol，0.08eq.)处理。将反应容器密封，并将混合物在100℃下搅拌18h，随后冷却到rt并用水稀释。用盐水洗涤有机层，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在反相c18柱上纯化残余物，得到(2‑((3‑(氮杂环丁烷‑1‑基)‑5‑(三氟甲氧基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑1‑基)甲酮(0.020g，20％产率)。ms(esi):m/z＝450[m+h]+[0738]实例159.(2‑((3‑乙氧基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0739][0740]步骤1：2‑((3‑溴‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯[0741]以类似于实例79的步骤1的方式，使用3‑溴‑5‑异丙氧基苯基)甲胺(中间物a45)制备标题化合物。[0742]步骤2：2‑((3‑溴‑5‑异丙氧基苯甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯[0743]以类似于实例158的步骤1的方式，使用2‑((3‑溴‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯制备标题化合物。[0744]步骤3：2‑(叔丁氧基羰基)(3‑异丙氧基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯[0745]向2‑((3‑溴‑5‑异丙氧基)苯甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(0.90g，1.8mmol，1.0eq.)于mecn(9ml)中的溶液中添加双(频哪醇根基)二硼(0.56g，2.2mmol，1.2eq.)和koac(0.89g，9.1mmol，5.0eq.)。将混合物用氮气表面下吹扫10分钟，将pdcl2(dppf)(0.27g，0.36mmol，0.2eq.)添加到混合物中，并将反应容器密封并加热到80℃持续18h。在冷却到rt之后，将混合物分配于水与etoac之间。分离有机相，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在sio2上纯化残余物，得到2‑(叔丁氧基羰基)(3‑异丙氧基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(0.89g，90％产率)。[0746]步骤4：2‑((叔丁氧基羰基)(3‑羟基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯[0747]向2‑(叔丁氧基羰基)(3‑异丙氧基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(0.89g，1.6mmol，4.2eq.)于thf(4.5ml)和水(4.5ml)中的溶液中添加nabo3四水合物(1.1g，6.9mmol，4.2eq.)。将混合物在rt下搅拌30分钟，过滤并分配于10％na2s2o3与etoac之间。分离有机相，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。在sio2上纯化残余物，得到2‑((叔丁氧基羰基)(3‑羟基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯(0.56g，80％产率)。[0748]步骤5：2‑((叔丁氧基羰基)(3‑乙氧基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯[0749]以类似于中间物a29的步骤1的方式，使用2‑((叔丁氧基羰基)(3‑羟基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯和碘乙烷制备标题化合物。[0750]步骤6：2‑((3‑乙氧基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯[0751]以类似于中间物b43的步骤2的方式，使用2‑((叔丁氧基羰基)(3‑乙氧基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯制备标题化合物。[0752]步骤7：2‑((3‑乙氧基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸[0753]以类似于实例79的步骤3的方式，使用2‑((3‑乙氧基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸乙酯制备标题化合物。[0754]步骤8：(2‑((3‑乙氧基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0755]以类似于实例79的步骤4的方式，使用2‑((3‑乙氧基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑甲酸和6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(中间物b1)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝413[m+h]+[0756]实例160.(2‑((3‑乙氧基‑5‑异丙氧基苯甲基)氨基)嘧啶‑5‑基)(2‑(2‑羟基丙‑2‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)甲酮[0757][0758]以与实例159类似的方式，在步骤8中使用2‑(氮杂环丁烷‑2‑基)丙‑2‑醇2,2,2‑三氟乙酸盐(中间物b43)制备标题化合物。ms(esi)：m/z＝429[m+h]+[0759]实例161.(2‑((5‑异丙氧基‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0760][0761]以与实例159类似的方式，在步骤1中使用5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑胺氢溴酸盐(中间物a21)，并在步骤5中使用2‑碘丙烷制备标题化合物。ms(esi):m/z＝395[m+h]+[0762]实例162.(2‑((5‑乙氧基‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑基)氨基)嘧啶‑5‑基)(6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚‑1‑基)甲酮[0763][0764]以与实例159类似的方式，在步骤1中使用5‑溴‑2,3‑二氢‑1h‑茚‑2‑胺氢溴酸盐(中间物a21)制备标题化合物。ms(esi):m/z＝381[m+h]+[0765]实例a[0766]式(i)化合物可以本身已知的方式用作制造以下组成的片剂的活性成分：[0767]每片剂[0768][0769]实例b[0770]式(i)化合物可以本身已知的方式用作制造以下组成的胶囊的活性成分：[0771]每胶囊[0772][0773]在另一实施例中，上述实施例中的任一个可单独使用或与上述实施例中的任何一个或多个组合使用。[0774]虽然本文已示出并且描述了本公开的优选实施例，但所属领域的技术人员应清楚，提供这些实施例仅为举例说明。在不脱离本公开的情况下，所属领域的技术人员可以想到许多变化、改变和取代。应理解，本文所述的本公开的实施例的各种替代方案可用于实践本公开。所附权利要求旨在限定本公开的范围，并且由此覆盖这些权利要求和其等效物的范围内的方法和结构。当前第1页12当前第1页12