用于混合拟用于体内使用的液体的盒的制作方法

用于混合拟用于体内使用的液体的盒
1.本发明涉及一种盒。更具体地，本发明涉及一种盒，利用该盒，保持在盒中的液体可以在盒内与保持在盒中的另一液体或与加压气体混合。本发明还涉及一种盒系统，盒系统包括这种盒和一装置，可在该装置中可释放地插入盒，其中该装置被配置用于提供(多种)加压气体，加压气体将用作(多种)推进剂以在盒内移动(多种)液体以用于混合(多种)液体和/或用作待混合的气体。本发明还涉及一种用于可释放地接收上述盒的装置。
2.当要在体内使用治疗或诊断液体时，必须确保液体的无菌性。当可以使用这种液体而无需额外的处理步骤(例如将液体与另一种液体混合)时，可以将液体供应到拟用于一个人的无菌容器中。替代地，可以使用更大的无菌液源，从中提取所需数量。然而，在后一种情况下，对放置贮存器的环境以及从中获得所需量的方式应用严格的要求。后一方面使得使用更大的贮存器对于诸如医院或诊所的环境是不切实际的。
3.然而，当液体需要在使用前进行处理时，就会出现不同的情形。例如，要施用给患者的治疗或诊断物质需要个性化的组合物或剂量。替代地，可能发生治疗或诊断物质固有地不稳定并且必须在制备后迅速施用的情况。在这种情形下，确保最终产品的无菌性更加困难。
4.本发明的一个目的是为上述问题提供一种解决方案。
5.根据本发明，该目的通过如权利要求1所限定的盒来实现。该盒包括盒主体、形成在盒主体中的一个或多个气体入口、以及形成在盒主体中并且包括一个或多个流体储存单元的流体储存系统，每个流体储存单元被配置用于保持相应的流体并且用于响应于加压气体通过一个或多个气体入口中的一气体入口供应到流体储存单元，通过使用所供应的气体作为推进剂来输出所述流体。
6.盒还包括混合单元，混合单元布置在盒主体中或安装到盒主体上并且使用形成在盒主体中的一个或多个流体通道与(多个)流体储存单元流体连通。混合单元被配置用于混合从相应流体储存单元输出的相应流体，或者用于将从流体储存单元输出的流体与通过一个或多个气体入口中的一气体入口接收的加压第一气体混合。保持在流体储存系统中的至少一种流体是液体。在一个优选实施例中，每个流体储存单元保持液体。当使用多个流体储存单元时，这些单元所保持的液体可能相同也可能不同。
7.使用本发明的盒，可以将待混合的(多种)液体以无菌方式保持在盒内。此外，(多种)加压气体用于通过使用这种/这些气体作为推进剂来控制混合过程。因此，(多种)液体可以在盒内混合，从而避免液体在混合单元与液体贮存器之间的可能非无菌传输。仅与盒交换的流体是气态的，并且气体可以以比液体更方便的方式保持无菌。
8.由于可以以无菌方式将(多种)液体保存在(多个)流体储存单元中，因此可以在施用之前生产和储存盒持续相当长的一段时间。
9.本发明特别涉及盒，其中至少一种液体保持在流体储存系统中，该流体储存系统拟用于人或动物体内使用，例如用于静脉内使用或腔内使用。例如，至少一种液体可以包括或可以用于形成诊断剂如用于医学成像的造影剂，或治疗剂如药物。然而，本发明还可以涉及其中待混合液体的无菌性和已混合产品的无菌性很重要的其他应用。
10.每个流体储存单元可以包括流体储存单元入口和流体储存单元出口，其中流体储存单元被配置成使得通过流体储存单元入口供应到流体储存单元的加压气体推动流体储存单元中的流体通过流体储存单元出口。通过使用可以相对容易地保持无菌的气体作为推进剂，可以在从流体储存单元运输到混合单元的过程中确保(多种)液体的无菌性。此外，至少一个流体储存单元可以包括：储存腔室，储存腔室被配置成用于接收密闭容器，其中液体以无菌和密闭的方式保持在密闭容器中；以及液体贮存器，液体贮存器与储存腔室流体连通，其中流体储存单元入口连接到储存腔室和液体贮存器之一，并且其中流体储存单元出口连接到液体贮存器。液体贮存器可被配置成用于收集在容器破损、破裂、切割或刺穿之后从容器释放的液体。密闭容器可以例如包括泡罩包装。该密闭容器可以例如通过粘合剂固定地保持在储存腔室中。替代地，泡罩包装在即将使用前被插入储存腔室。例如，泡罩包装可以包括粘合带，泡罩包装可以通过该粘合带固定到盒。这种粘合带可以被覆盖带覆盖，当泡罩包装被固定到盒时，覆盖带将被移除。因此，本发明可以涉及其中盒和密闭容器是由单个实体或由不同实体单独出售给最终使用者的两个单独物品的实施例，或者本发明可以涉及其中在该组合出售给最终使用者之前密闭容器固定在盒上的实施例。
11.对于至少一个流体储存单元，液体贮存器可以形成为储存腔室的一部分。在这种情况下，从密闭容器释放的液体至少部分地收集在储存腔室本身中。替代地，至少一个流体储存单元可以包括形成在盒主体中连接储存腔室与液体贮存器的流体通道。因此，在液体被释放后，它将通过该流体通道传输到液体贮存器。
12.对于至少一个流体储存单元中的一流体储存单元，储存腔室可以包括支撑表面和至少一个突出销或针，支撑表面用于支撑密闭容器，在对密闭容器施加足够大的力的情况下至少一个突出销或针朝向密闭容器延伸用于刺穿密闭容器。密闭容器可以是可变形的，使得当施加力时，容器的壁或段接合销或针。当施加足够大的力时，销或针将刺破密闭容器，从而释放出容器中保持的液体。应当指出的是，本发明不排除为了释放液体的目的可以用来使容器破损、切割、破裂或以其他方式打开的其他方式。销或针可以从支撑表面突出。在其他实施例中，(多个)销或(多个)针可以设置在不同的表面，使得当容器由支撑表面支撑并且没有外力施加到容器上时，(多个)销或(多个)针不接合容器。
13.此外，至少一个流体储存单元可以设置有保护环，当它被放置在储存腔室中时，该保护环比密闭容器更远离盒主体突出。以这种方式，当将盒放置在桌子上且容器面朝下朝向桌子时，将不会有显著的力施加到容器上。
14.盒可包括多个流体储存单元，其中至少两个流体储存单元的流体储存单元入口彼此流体连通。在这种情况下，相同的气体可以用于至少两个流体储存单元。在另一个实施例中，由多个流体储存单元用作推进剂的气体可以是相同的。附加地或替代地，用来接收加压第一气体的气体入口可以与用来接收由至少一个流体储存单元用作推进剂的加压气体的气体入口相同。加压第一气体可以不同于由至少一个流体储存单元用作(多种)推进剂的(多种)加压气体。
15.本发明特别涉及如表1中所描述的气体和液体的组合。在该表中，(m)指示气体作为待混合的气体使用，(p)指示气体作为推进剂使用。例如，表中提到的第二组合指示使用第一种气体作为待混合的加压的第一气体，第二气体作为用于推进不同液体，即分别保持在相应流体储存单元中的液体1和液体2朝向混合单元的推进剂使用。在第五组合中，第一
气体通过气体入口1进给，既用作推进剂又用作待混合的气体。不排除其他组合。
16.表1：气体和液体的可能组合。
17.气体入口1气体入口2气体入口3流体储存单元1流体储存单元2气体1(m)气体2(p)气体3(p)液体1；气体2(p)液体2；气体3(p)气体1(m)气体2(p)未使用液体1；气体2(p)液体2；气体2(p)气体1(m)气体1(p)未使用液体1；气体1(p)未使用气体1(m)气体2(p)未使用液体1；气体2(p)未使用气体1(m,p)未使用未使用液体1；气体1(p)未使用
18.在这些组合中，本发明特别涉及其中盒具有单个流体储存单元和两个气体入口的实施例，其中两个气体入口中的第一气体入口与混合单元流体连通，并且两个气体入口中的第二气体入口与流体储存单元流体连通。这对应于上表中的第三组合。
19.混合单元可以被配置为将从流体储存系统接收的至少一种液体与加压的第一气体混合，其中混合单元包括微流体装置，该微流体装置被配置用于在填充加压第一气体的至少一种液体内产生微气泡。该微流体装置可以包括两个或更多个基板，例如玻璃基板，其中至少一个基板包括例如使用湿法蚀刻制成的凹槽结构，并且这些基板例如使用熔合结合而结合在一起以形成横截面尺寸在1-1000微米范围内的通道结构。微流体装置可以被配置用于产生直径低于10微米，优选在2-5微米范围内的微气泡。此类微气泡可用作超声成像的造影剂或用于与超声组合的治疗应用，例如超声引导的药物递送或聚焦超声治疗。对于这种应用，加压的第一气体可以包括选自sf6、n2、co2、o2、h2、he、ar、环境空气和诸如cf4、c2f6、c2f8、c3f6、c3f8、c4f6、c4f8、c4f
10
、c5f
10
、c5f
12
及其混合物的全氟化碳气体组成的组的一种或多种气体。附加地或替代地，从流体储存系统接收的至少一种液体可以包括选自由水、脂质(例如磷脂)的分散体或蛋白质的水溶液、活性药物成分和/或醇类组成的组中的至少一种液体。从流体储存系统接收的(多种)加压第一气体或液体可包含适合充填加压第一气体与来自流体储存系统的(多种)液体之间的流体界面的表面活性剂，并因此包封和稳定微气泡，从而防止气泡破裂。例如，表面活性剂可以包括一种或多种成膜磷脂(混合物)，例如dppc、dspc、dppa和dppe-mpeg5000的混合物。
20.当在上述产生用于超声成像的造影剂的应用中使用时，盒优选地包括用于接收加压的第一气体的气体入口和用于接收将用于单个流体储存单元的推进剂气体的气体入口。
21.微流体装置可包括第一入口、第二入口和气泡形成通道，第一入口用于接收加压的第一气体，第二入口用于接收所述至少一种液体，气泡形成通道用于基于通过第一入口接收的第一加压气体流和通过第二入口接收的至少一种液体流产生微气泡。此外，盒主体可包括第一开口、第二开口和第三开口，其中第一开口与接收加压的第一气体的气体入口流体连通，并且其中第二开口与流体储存系统流体连通以接收至少一种液体。在这种情况下，微流体装置相对于盒定位，使得第一开口与微流体装置的第一入口对准，第二开口与微流体装置的第二入口对准，并且第三开口与微流体装置的出口对准。微流体装置可以使用粘合剂或整体结合而固定地连接到盒主体。替代地，微流体装置可以与盒主体一体地形成。
22.微流体装置可以包括：流动聚焦接头；第一通道，其一端连接到第二入口并且另一端连接到流动聚焦接头；第二通道，其一端连接到第二入口并且另一端连接流动聚焦接头；以及，第三通道，其一端连接到第一入口，另一端连接到流动聚焦接头。气泡形成通道可以
连接到流动聚焦接头。此外，流动聚焦接头可以被配置为经由第一通道和第二通道接收来自两个相反方向的所述至少一种液体流，至少一种液体流以垂直方式撞击经由第三通道接收的第一加压气体流。加压气体流可以从第三通道被引导到气泡形成通道中。
23.如上所描述的微流体装置从wo 2013/141695和wo 2016/118010已知。将这些公开的内容并入到本文中用于所有目的。
24.盒可以包括形成在盒主体中的出口，用于输出由混合单元混合的流体。该出口可以形成为允许与注射器的鲁尔锥形连接。
25.盒可包括形成在盒主体中并布置在混合单元与出口之间的缓冲贮存器，其中缓冲贮存器具有超过保持在流体储存系统中的液体体积的容量。通常，缓冲贮存器至少比流体储存系统中保持的液体体积大30％。
26.盒还可以包括形成在盒主体中与缓冲贮存器流体连通的通气孔。提供通气孔是为了防止缓冲贮存器中的过压。此外，通气孔允许在混合之前用预定气体净化缓冲贮存器。例如，在具有上述微流体装置的实施例中，可以用与填充微气泡的气体相同的气体来净化缓冲贮存器。通过使缓冲贮存器填充这种气体，可以提高微气泡的稳定性，例如，与缓冲贮存器中存在其他气态介质的实施例相比，可以降低微气泡的破裂速率。当例如使用注射器从缓冲贮存器中提取液体时，通气孔还允许缓冲贮存器中的压力平衡。如果没有通气孔，缓冲贮存器内将产生欠压，这会破坏微气泡并使缓冲贮存器内液体的提取复杂化。
27.盒还可以包括：形成在盒主体中在一个或多个气体入口与混合单元之间的流体通道；形成盒主体中在一个或多个气体入口与流体储存系统之间的流体通道；形成在盒主体中在流体储存系统与混合单元之间的流体通道；形成在盒主体中在混合单元与缓冲贮存器之间的流体通道；以及形成在盒主体中在缓冲贮存器与通气孔之间的流体通道。这些流体通道可以基本上在相同的流体通道平面中延伸。在一些实施例中，盒可包括相对靠近在一起的顶表面和底表面，并且其中顶表面和底表面基本上在平行于流体通道平面的平面中延伸。这种盒可以是条形的。
28.盒可被配置为在所述混合期间处于第一取向，其中在第一取向，流体通道平面的法线基本上是水平的，混合单元相对于流体储存系统和相对于用来接收加压第一流体的气体入口处于较低位置，并且在混合单元与缓冲贮存器之间的流体通道在缓冲贮存器的下端处优选地以此取向在缓冲贮存器的最下点处或附近在缓冲贮存器中输出。在下文中，除非另有说明，否则将使用与地球重力方向相关的措辞水平和竖直。例如，竖直应当用于指垂直于地球表面的方向，水平用于指代与地球表面平行的方向。
29.通常，填充微气泡的气体比环境空气更重。当盒保持在第一取向，并且缓冲贮存器在混合之前已经用这种气体冲洗时，离开微流体装置的液体在进入缓冲贮存器时将与这种气体和/或已经输出的液体接合。以这种方式，可以提高微气泡的稳定性，因为可以最小化输出的液体与可能存在于缓冲贮存器中的环境空气之间的接触。
30.盒可被配置成例如在储存期间处于第二取向，其中，在第二取向，流体通道平面的法线基本上是竖直的，并且混合单元与缓冲贮存器之间的流体通道在缓冲贮存器中液体-空气界面上方的位置在缓冲贮存器中输出，以在盒处于第二取向时防止由混合单元输出到缓冲贮存器中的液体回流到混合单元与缓冲贮存器之间的流体通道中。因此，在利用保持在第一取向的盒混合之后，盒可以平放在桌子上。这种配置通常对应于第二取向。通过以所
描述方式在混合单元与缓冲贮存器之间布置流体通道，可以实现缓冲贮存器中的液体不会通过该流体通道流回混合单元。
31.当盒处于第二取向时，通气孔与缓冲贮存器之间的流体通道可以在液体-空气界面上方的位置处在缓冲贮存器中输出。因此，当盒平放在桌面上时，即对应于第二取向时，可以防止缓冲贮存器中的液体流入流体通道中流向通气孔。
32.当盒被保持在其中流体通道平面的法线是水平的取向，例如第一取向时，缓冲贮存器可以是竖直细长的。以这种方式，由混合单元输出到缓冲贮存器中的液体仅经历相对较小的区域，在该区域中它可能暴露于缓冲贮存器中的(多种)气体。因此，通过具有细长形状，可以提高微气泡的稳定性。
33.缓冲贮存器可以是透明的，以允许使用者目视检验其内容物或其料位。
34.应该指出的是，与缓冲贮存器相关的上述特征对于除了微气泡形成之外的应用同样是有利的。
35.盒还可以包括过滤器，这些过滤器布置在形成于盒主体中的所述一个或多个气体入口中的每一个中，并且当适用时，布置在通气孔中。这些过滤器被配置为防止细菌和/或其他病原体进入盒。这些过滤器优选是疏水性的。至少一个过滤器可以包括过滤膜、第一过滤器支撑件和第二过滤器支撑件，其中第一过滤器支撑件和第二过滤器支撑件固定地附连到盒主体或与盒主体一体形成，并且其中过滤膜布置在第一过滤器支撑件与第二过滤器支撑件之间。第一过滤器支撑件和第二过滤器支撑件防止过滤膜从盒中移除，或者在欠压或过压突然变化的情况下破裂或撕裂。第一过滤器支撑件和第二过滤器支撑件可以包括从盒主体外部或从盒主体内部在(多个)气体入口和通气孔的开口上方延伸的肋。
36.可以通过使用超声波焊接固定地附连第一盒部分和第二盒部分而形成盒，每个盒部分包括基层。在固定地附连这些部分之前，第一盒部分和第二盒部分之一可以具有从基层延伸的脊和/或突出部分，该脊和/或突出部分被配置为在超声波焊接期间与从第一盒部分和第二盒部分中另一个的基层延伸的脊和/或突出部分合作。作为超声波焊接的结果，突出部分已经与相对应的脊一体地连接。一体连接的脊和突出部分，以及第一盒部分和第二盒部分的基层可以一起限定混合单元、流体储存系统、一个或多个气体入口、出口、缓冲贮存器和用于连接它们的流体通道中的至少一个。优选地，所有这些结构都以这种方式形成。第一盒部分和第二盒部分可以使用注射模制由热塑性材料组中的一种或多种材料例如聚碳酸酯制成。
37.根据第二方面，本发明提供一种盒系统，其包括如上所描述的盒和装置，该装置包括具有开口的壳体，盒可以可释放地插入该开口中。该装置包括一个或多个喷嘴，用于将相应的加压气体分别插入到一个或多个气体入口中，以便通过盒的混合单元进行所述混合。
38.盒可被配置为包括上述密闭容器。在这种情况下，该装置还可以包括用于接合密闭容器的接合单元，该密闭容器布置在至少一个流体储存单元的储存腔室中，用于使密闭容器破损、破裂或被切割或刺穿。
39.该装置可以包括驱动系统，驱动系统用于使喷嘴和/或接合单元分别与一个或多个气体入口和密闭容器接合和脱离接合。该装置可以包括用于控制驱动系统的控制器。此外，所述一个或多个喷嘴中的至少一个可以连接到可控阀，其中控制器被配置用于控制加压气体经由可控阀通过所述一个或多个喷嘴中的所述至少一个的流动。该装置可以包括用
于保持加压气体的一个或多个贮存器，所述一个或多个贮存器连接到一个或多个喷嘴。替代地，该装置可以包括分别连接到一个或多个喷嘴的一个或多个另外的气体入口，其中一个或多个另外的气体入口被配置为连接到装置外部的一个或多个气体贮存器。因此，该装置可以依赖于所需气体的内部储存，或者可以连接到用来提供所需气体的外部基础设施。在这两种情况下，可控阀优选地布置在该装置中。
40.控制器可以被配置为控制该装置在第一状态下可操作，在第一状态下喷嘴和接合单元定位在距盒一定距离处。该系统还可以在第二状态下操作，在第二状态下控制器控制驱动系统使喷嘴与一个或多个气体入口接触，并且其中控制器控制(多个)可控阀使得(多种)加压气体经由盒的(多个)相应喷嘴和(多个)气体入口被进给到盒内。以这种方式，可以用一种或多种规定的气体冲洗盒内的各种流体通道以及可选地缓冲贮存器。
41.该装置还可以在第三状态下操作，在第三状态下控制器控制驱动系统以使接合单元接合密闭容器，以使密闭容器破损、破裂或被切割或刺穿，并且随后控制(多个)可控阀以经由盒的(多个)相应喷嘴和(多个)气体入口向盒提供(多种)加压气体，以便通过盒的混合单元进行所述混合。通常，在施加推进剂气体的时刻与密闭容器释放其液体的时刻之间保留一些时间，以在混合过程之前允许所有或大部分液体在相关流体储存单元的液体贮存器中收集。
42.控制器可以被配置为在从第二状态改变到第三状态时控制(多个)可控阀以停止向盒供应(多种)加压气体。以这种方式，液体从密闭容器到液体贮存器的流动不受影响。
43.驱动系统可以包括第一单元，一个或多个喷嘴可移动地安装在第一单元中，并且接合单元安装在第一单元中。驱动系统还可以包括致动器，用于当盒插入该装置中时使第一单元相对于盒移动。
44.喷嘴可以以弹簧偏压的方式安装在第一单元中，以允许喷嘴在第一方向上相对于第一单元朝向盒并垂直于盒移动。如上文所描述，第一单元可以朝向盒移动以允许喷嘴接合盒主体。此时，接合单元不接合密闭容器。当第一单元进一步朝向盒移动时获得这种接合。通过使(多个)喷嘴以弹簧偏压方式安装在第一单元中，(多个)喷嘴可以在第一单元的此最后一次移动期间向后朝向第一单元移动，同时维持与(多个)气体入口的接合。以这种方式，可以防止损坏盒的(多个)喷嘴和/或(多个)气体入口。
45.接合单元可以可移动地安装到第一单元。接合单元相对于第一单元的移动可用于适应密闭容器和(多个)气体入口的相对位置和/或形状的非零公差。例如，接合单元能够在除了朝向盒的方向之外的一个或多个方向上平移，和/或围绕这些方向旋转。类似的自由度可以应用于一个或多个喷嘴。在这两种情况下，自由度都用于适应盒制造过程中的公差。换言之，自由度允许喷嘴和接合单元相对于盒对准。
46.驱动系统还可以包括联接到第一单元的第二单元，其中第一单元能够相对于第二单元在至少一个自由度上移动，并且其中致动器被配置为使第二单元在第一方向，即朝向盒移动。以这种方式，第二单元的移动完全由致动器支配。然而，第一单元的移动通常还取决于喷嘴和接合单元与盒的对准。这通过第一单元可以相对于第二单元移动的事实而成为可能。通过使用一个或多个弯曲板簧将第二单元联接到第一单元，可以使第一单元与第二单元之间的相互移动成为可能。因此，致动器将间接驱动第一单元，即经由第二单元驱动第一单元。
47.第一单元能够在与第一方向正交的第二方向和与第一方向和第二方向两者正交的第三方向上相对于第二单元移动。将朝向盒的第一方向称为z方向，第一方向和第二方向可以分别对应于x方向和y方向。第一单元还能够相对于第二单元围绕第一方向旋转。优选地，第一单元仅能够通过在x方向和/或y方向上平移以及通过围绕z方向旋转而相对于第二单元移动。
48.一个或多个喷嘴中的一个喷嘴能够沿第一方向移动并相对于第一单元围绕第一方向旋转，并且其中一个或多个喷嘴中的另一个喷嘴能够沿第一方向、第二方向和第三方向移动，并且围绕第二方向和第三方向之一旋转。例如，在使用两个喷嘴的情况下，第一喷嘴只能沿z方向移动并围绕该方向旋转。在这种情况下，另一个喷嘴可能只能沿着x方向、y方向和z方向移动，并且可以围绕y方向旋转。这些喷嘴的其他自由度可以是固定的。
49.驱动系统可以包括螺纹主轴，螺纹主轴由致动器驱动并且在第一方向上延伸，并且其中第二单元联接到螺纹主轴以在螺纹主轴旋转时引起第二单元在第一方向上的平移。优选地，主轴的旋转将仅引起第二单元在第一方向上移动。
50.该装置还可以包括固定地连接到壳体的第二框架，其中螺纹主轴可旋转地接收在第二框架中，第二框架优选地包括壁段，该壁段基本上垂直于第一方向延伸并且螺纹主轴在其中可旋转地被接收。
51.该装置可以包括用于感测接合单元压靠密闭容器的力的力传感器，其中控制器被配置为根据感测到的力来控制驱动系统。
52.上述第二框架可以包括第一部分和联接到第一部分的第二部分，其中当接合单元向盒施加力时，第一部分和第二部分能够相对于彼此移动。在这种情况下，力传感器可以被配置为根据第一部分与第二部分之间的相互位移来确定所述力。例如，第一部分和第二部分可以使用在第一方向上可压缩的结构例如曲折的杆或杆的格架连接。可以以已知方式使用位置传感器来确定压缩。位置传感器的输出与可压缩结构的已知机械性质组合然后可以用于计算施加到盒上的力或者表示和/或对应于这种力的参数。
53.根据第三方面，本发明提供了一种盒，该盒被配置为在盒内将保持在盒中的液体、保持在盒内的另一液体与供应给盒的加压气体混合，其中液体拟用于人或动物体内使用，例如用于静脉内使用或腔内使用，其中保持在盒中的液体包括或用于形成诊断剂例如用于医学成像的造影剂，或治疗剂如药剂。该盒可以被配置为之前限定的盒。
54.根据第四方面，本发明提供了一种盒系统，包括根据本发明第三方面的盒和一装置，该盒可释放地插入该装置中，其中该装置被配置用于提供(多种)加压气体用作推进剂以移动盒内的(多种)液体以混合液体，和/或用作待混合的气体。该装置可以如前文所描述进行配置。
55.接下来，将参照附图更详细地描述本发明，其中：
56.图1示出了根据本发明的盒系统的一个实施例的透视图；
57.图2和3呈现了图1的盒系统的盒的不同视图；
58.图4示出了关于图2的盒的构造的细节；
59.图5示出了在图2的盒中使用的微流体装置；
60.图6示出了密闭容器与图2的盒之间的合作；
61.图7示出了关于图2的盒中使用的过滤器的细节；
62.图8示出图1所示装置的内部；
63.图9-14示出了图8所示装置内部不同部分的不同详细视图；以及
64.图15示意性地示出了图1的盒系统。
65.图1图示了根据本发明的盒系统的实施例。该系统包括盒100和装置200。后面提及的装置包括壳体201和壳体201中的开口202，盒100可以可释放地插入开口202中。事实上，装置200被示为具有插入其中的盒100。
66.盒100包括盒主体101并且被配置用于将保持在盒内的密闭容器120中的液体与通过气体入口111供应的气体混合。为此，盒100包括微流体装置形式的混合单元，其产生填充经由气体入口111供应的气体的微气泡。稍后将结合图5更详细地讨论该混合单元。
67.由于微流体装置是无源装置，即它需要能量才能工作，所以必须进给加压气体到气体入口111并朝向微流体装置。此外，一旦液体从容器120释放，加压气体将被进给到气体入口110以将释放的液体推向微流体装置。换句话说，供应到气体入口110的气体将用作推进剂，用于将从容器120释放的液体推向微流体装置。
68.容器120中的液体可以通过打破容器120来释放。为此，应在容器120上施加足够大的力，这将在后面解释。
69.装置200被配置为执行上述动作。换言之，当盒100插入开口202中时，装置200将确保向盒100供应适当的气体并且容器120将破损。稍后将在参考图9-15时解释此功能。
70.微流体装置的输出端连接到缓冲贮存器140，已混合液体可以临时储存在缓冲贮存器140中。将结合图3更详细地讨论的该贮存器连接到通气孔112以防止贮存器140中积聚过大的压力。此外，缓冲贮存器140连接到盒100的输出端113，在图1中该输出端113被闭合帽114覆盖。
71.如图1所示，密闭容器120包括泡罩包装。该包装被配置成当在图1中的包装顶侧上施加力时，包装的背侧将朝向盒主体101弯曲。容器120可以包括已经添加了磷脂的磷酸盐缓冲盐水(pbs)溶液。保持在容器120中的示例性液体体积为约2ml。
72.供应到气体入口110的将用作推进剂的气体可以是sf6。这种相同的气体可以被供给到气体入口111。如稍后将解释的，基于这些流体，微流体装置将在水溶液中产生填充sf6的微气泡的悬浮液。这种悬浮液可以用作超声成像的造影剂。
73.微气泡的sf6核与磷脂形成的壳组合的大小决定了微气泡的共振频率。当微气泡受到等于或至少接近微气泡的共振频率的合适频率的超声波时，气泡将以微气泡的共振频率共振。该共振可以被超声成像设备拾取。以这种方式，可以在富含微气泡的区域与缺乏微气泡的区域之间实现高对比度。
74.图2示出了盒100的分解图。这里，可以看到粘合剂121，容器120通过粘合剂121固定地附连到盒主体101。此外，盒主体101包括第一部分101a和第二部分101b，第一部分101a和第二部分101b使用超声波焊接或一些其他形式的整体结合彼此固定地连接。
75.第一部分101a和第二部分101b都包括从基层延伸的脊和/或突起。该基层可以包括结构，例如凹部，用于在最终的盒中形成诸如缓冲贮存器140的结构。突起102和脊103的示例在图4中示出。这里，每个脊103包括一对脊部分103a、103b，其间形成有开口。一旦第一部分101a和第二部分101b适当地相互对准，另一主体部分的突起102可以延伸到该开口中。之后，使用超声波焊接将部分101a和101b相互连接，结果突起102的顶端将被熔化以与脊部
分103a和103b形成一体连接。在图4中，两个脊以上述方式连接。因此，在两个脊之间形成了由矩形“c”所示的流体通道。
76.现在回到图2，气体入口110和111各自分别使用圆柱形突起110c和111c形成。突起从主体部分101a延伸。此外，在主体部分101a、101b之间，疏水性过滤膜115布置在入口110、111和通气孔112的位置。这些过滤器在其两侧由合适的支撑结构支撑。图2示出了在附连主体部分101a、101b之前使用超声波焊接连接到主体部分101a的第一过滤器支撑件116。在过滤膜115的另一侧，提供星形的第二过滤器支撑件117，分别参见图7a和7b的气体入口111的截面图和顶视图。
77.再次返回图2，可以使用合适的粘合剂将微流体装置130安装到盒主体101，更具体地安装到主体部分101b，该粘合剂在图2中表示为部件131。
78.图2进一步示出了覆盖物150可以安装在盒100的背侧，从而覆盖微流体装置130。在该覆盖物150上，可以打印关于盒100的数据。
79.图3示出了盒100的示意性顶视图。在该视图中，更详细地示出了盒100的各种部件。应该指出的是，在该图中，指示各种气体-液体界面126、141以指示液体介质(l)与气体介质(g)之间的边界。界面126、141表明了图3中所示的配置对应于盒100仍然在装置200内。换句话说，地球重力在图3中从右到左的方向起作用。
80.如图3中可见，流体通道110a从气体入口110延伸到液体贮存器125。在这个贮存器中，来自容器120的液体将被收集，如将在后面所解释。在贮存器125的底部部分，流体通道125a朝向盒主体101中的开口125b延伸。从气体入口111，流体通道111a延伸到盒主体101中的开口111b。
81.开口125b、111b分别用于将液体和气体传输到微流体装置130，微流体装置130在图5中示出。在该图中，可以看出开口125b连接到微流体装置130中的第一通道132a和第二通道132b，并且开口111b连接到微流体装置130中相对较短的通道133。
82.第一通道132a和第二通道132b和通道133在流动聚焦接头134中出来。在该接头处，通道133内的sf6气体的流动受到通道132a、132b中的液体流动的限制，从而在气泡形成通道135中产生填充sf6的微气泡。具有微气泡的液体通过盒主体101中的开口130b从微流体装置130输出。应当指出的是，微流体装置130的操作从wo 2013/141695和wo 2016/118010中获知。微流体装置130通常由玻璃基板(例如硼硅酸盐玻璃)或聚合物材料制成。
83.现在再次参考图3，由微流体装置130输出的液体经由开口130b和流体通道130a被进给到缓冲贮存器140。这个贮存器在竖直方向上是细长的。因此，当液体进入缓冲贮存器140时，与缓冲贮存器140在水平方向上细长的情况相比，它不太可能与容器140中的气态介质混合。
84.经由在缓冲贮存器140与通气孔112之间延伸的流体通道112a，可以释放超压。
85.缓冲贮存器140连接到出口113。可以使用注射器通过出口113提取缓冲贮存器140。鲁尔锥形连接用于出口113，以提供注射器与出口113之间的密封连接。应当指出的是，当从缓冲贮存器140中提取液体时，环境空气可通过通气孔112被吸入以进行压力平衡，从而防止缓冲贮存器140中的严重欠压，严重欠压会破坏微气泡并使液体的提取复杂化。
86.在将液体收集在缓冲贮存器140中之后，可以将盒100从装置200中取出。通常，使用者然后将盒100放置在诸如桌子的支撑表面上。为了防止液体从贮存器140无意中流入流
体通道130a，确保在盒100的这种取向中，流体通道130a和流体通道112a在气体-液体界面上方的位置处出来进入缓冲贮存器140。因此，为了实现这个优点，应该根据容器120中液体的体积来选择贮存器140的容量。
87.现在参考图6，容器120布置在储存腔室122中，储存腔室122具有支撑表面，支撑表面包括边缘部分122a和中心部分122b。容器120可以使用合适的粘合剂(在图6中示为部件121)固定地附连到边缘部分122a。
88.从中心部分122b，三个针124向容器120延伸。当在容器120顶侧施加足够大的力时，其背侧将向下弯曲从而接合针124。因此，容器120的背侧将被刺破，容器120内的液体将被释放。该液体将流过位于中心部分122b上部的开口123。一旦流过开口123，液体将被收集在液体贮存器125中。因此，当盒100在装置100内时，少量液体将保留在储存腔室122中开口123下方。开口123的定位应使得当盒100在装置200内时，开口123保留在气体-液体界面126上方。以这种方式，通过气体入口110进给的气体不能将液体贮存器内的液体推回到储存腔室122内。
89.接下来，将参照图8-15描述装置200的功能。首先，在图8中，示出了装置200的大部分相关部件。例如，装置200包括致动器210，例如电动机，其经由使用皮带213联接的第一齿轮211和第二齿轮212驱动螺纹主轴214。
90.主轴214可旋转地安装在壁段221中。该壁段是固定地连接到壳体201的框架220的一部分。在此，应当指出的是，图8仅出于说明性目的示出了框架220的一部分。
91.如图9所示，框架220包括第一部分220a和第二部分220b，第一部分220a和第二部分220b使用多个平行且间隔开的部分杆222连接。杆222的设置允许第一部分220a朝向第二部分220b移动，反之亦然。正如稍后将解释的，此特征将用于形成力传感器。
92.图9进一步示出了用于通过气体入口110插入加压sf6气体的喷嘴242a和用于通过入口111插入加压sf6气体的喷嘴242b。应当指出的是，使用不同的入口110、111，尽管它们运送相同的气体，因为这种气体的功能是不同的，即用作混合气体或用作推进剂。图9进一步示出了接合单元241，其用于将力施加到贮存器120上。喷嘴242a、242b和接合单元241均可移动地安装在单元240中。
93.现在参考图10，螺纹主轴214连接到u形框架230。更具体地，当主轴214旋转时，框架230将仅在朝向或离开盒100的方向上移动。该方向在下文中将被称为z方向。此外，x方向将对应于与z方向正交的方向并且对应于盒100插入到装置200内所沿着的方向。剩余的y方向与z方向和x方向正交。
94.图11示出了使用螺钉231将u形框架230连接到单元240的各种折叠板簧232a-232c。弹簧232a-232c被配置成使得单元240能够相对于u形框架230移动。更具体地，单元240仅能够在x方向、y方向上移动，并且相对于u形框架230围绕z方向旋转。
95.图12示出了单元240的截面图。该图示出了喷嘴242a、242b分别使用弹簧243a、243b以弹簧偏压方式安装在单元240中。气体分别通过喷嘴入口244a、244b进给到喷嘴242a、242b。通常，这些入口连接到管道(未显示)。
96.在图12中，喷嘴242a能够在z方向上移动并且可以相对于单元240围绕这个方向旋转。喷嘴242b安装在槽孔中，允许喷嘴242b相对于单元240在x方向和y方向上移动并围绕y方向旋转。
97.现在参考图13，接合单元241固定地连接到三脚架状结构247。接合单元241通过连接环246布置。该连接环通过棒245连接到结构247的底部。
98.现在参考图12和13，连接环246以固定方式安装在单元240中。然而，棒245的设置允许接合单元241相对于单元240围绕x方向和y方向旋转。以这种方式，接合单元241可以调整其相对于盒100的位置以最佳地接合容器120。此外，为了避免泄漏，可以将o形环(未示出)放置在接合单元241的接触区域上的凹槽248中。
99.图14呈现了说明喷嘴242a如何接合盒100的气体入口110的部分截面图。喷嘴242a可以设置有o形环249以提供与气体入口110的密封连接。
100.接下来，将参照图15中该系统的示意图描述图1的盒系统的可能操作周期。
101.作为第一步，盒100通过图1中的开口202安装在装置200中。此后，装置200中的控制器250可以可选地执行各种检查，例如气体泄漏测试或检查盒100是否正确定位。
102.当盒主体100刚刚被放置在开口202中时，系统以及因此装置200处于第一状态，在第一状态，单元240和u形框架230被定位成相对远离盒100。此后，控制器250将操作致动器210以将u形框架230朝向盒100移动。因此，喷嘴242a、242b将接合入口110、111。由于这些喷嘴的自由度和单元240相对于u形框架230的自由度，将获得单元240相对于盒100的对准。此外，当正确接合时，控制器250将控制可控阀251、252，可控阀251、252布置在具有加压sf6的容器1000与喷嘴242a、242b之间。更具体地，控制阀251、252以允许气体入口110、111和与其连接的盒100的部件用sf6冲洗。这被称为系统和装置200的第二状态。当冲洗动作完成时，控制器控制致动器210移动u形框架230，从而使单元240更靠近盒100，使得接合单元241可以接合容器120。在该移动期间，喷嘴242a、242b将克服弹簧偏压力相对于单元240向后移动。事实上，弹簧243a、243b的弹簧常数在很大程度上决定了喷嘴242a、242b分别压在入口110、111上的力。还应指出的是，也可以使用单个容器1000，因为供应到入口110、111的气体是相同的。
103.在单元240移动期间，控制器250使用力传感器253检查接合单元241施加到液体贮存器120上的力。后一种传感器可能已经感测到由分别接合入口110、111的喷嘴242a、242b引起的力。特别地，分别由入口110、111施加到喷嘴242a、242b上的反作用力经由单元240、u形框架230和主轴214传递到壁段221上。因此，如可从图9得出的，框架部分220b趋于远离框架部分220a移动。该位移由杆222实现并由位置传感器测量。力传感器253基于观察到的位移计算合力。应当指出的是，力传感器253可以集成在控制器250中。此外，不需要计算实际的力，因为表示该力的参数也可以是足够的。
104.当接合单元241足够用力地压在贮存器120上时，贮存器将破裂并将其液体释放到液体贮存器125。此后，控制阀251、252以开始混合过程，阀251、252在液体从容器120释放期间通常关闭。阀251、252优选在液体到达液体贮存器125之后被控制。
105.在混合过程中，sf6被进给到入口110以充当推进剂以将液体从液体贮存器125中移出至微流体装置130。同时，sf6被进给到入口111以作为由微流体装置130用于产生微气泡的气体。
106.在预定的时间量之后，阀251、252由控制器250关闭并且单元240从盒100移开。此后，可将盒100从装置200中移除，其中微气泡悬浮液保持在缓冲贮存器140中。
107.该过程的最后部分，即使单元240朝向盒100移动，从而允许接合单元241接合贮存
器120，并且当系统以及因此装置200处于第三状态时执行随后的混合过程。
108.在上文中，已经使用产生旨在在体内用作造影剂的微气泡悬浮液为目标的实施例对本发明进行了说明。然而，本领域技术人员将理解本发明不限于这种应用。其中保持在盒中的无菌液体在盒内与保持在盒中的另一种无菌液体或供应给盒的气体混合的其他应用同样是可能的。
109.使用该应用的系统，使用者可以重复生成可以在临使用前生成的特定于案例或个人的混合产品。最终产品的无菌性得到保证，因为关键组分，即液体，被保持在容器中，而且混合过程也发生在盒中。与外部装置(即装置200)的接触仅涉及气态介质的交换。这种交换可以使用现成的过滤器以无菌方式进行。
110.因此，本发明的一个优点是装置200可以布置在非无菌环境中，例如医院的检查室，同时仍然允许获得无菌混合产品。
111.鉴于上述情况，必须得出本发明不限于所示的实施例的结论。相反，在不脱离由所附权利要求限定的本发明范围的情况下，可以进行各种修改并且可以实现其他应用。