用于增进皮肤吸收的乳浊液结构以及其制造方法与流程

相关申请的交叉引用本申请要求于2019年01月02日提交的韩国专利申请no.10-2019-0000183的优先权和权益，其通过引用合并于此用于所有目的，如同在此完全阐述一样。本发明涉及一种用于增进皮肤吸收的乳浊液结构、包括该乳浊液结构的化妆品组合物、用于皮肤传输的组合物，以及其制造方法。
背景技术：
：皮肤屏障用于防止外部有害物质被吸收到皮肤中且抑制皮肤内部的水分的蒸发。皮肤屏障的这种功能基因于角质层细胞间脂质。已知角质层细胞间脂质大概由50％的神经酰胺、20％至25％的胆固、20％至25％的游离脂肪酸、10％的胆固醇脂、1％至2％的胆固醇硫酸脂，以及少量的磷脂质组成。另外，已知这些细胞间脂质成分由叫做薄层结构的层状结构组成(非专利文献1)且斜方晶系(orthorhombic)和六方晶系(hexagonal)的堆积(packing)混合地存在。其中，斜方晶系(orthorhombic)结构为密实地填充的结构且抑制通过角质层细胞间脂质的物质传输。因此，使用化学性皮肤吸收促进剂以便促进生理活性物质的皮肤吸收。然而，作为通常使用的化学性皮肤吸收促进剂酒精、薄荷，及尿素酶等破坏皮肤角质层细胞间脂质成分或者通过脂质结构的变形等促进功能成分的皮肤吸收，从而触发基因于细胞间脂质成分的变形的皮肤屏障损伤和各种刺激以及刺激感。因此，需要开发一种不使用化学性皮肤吸收促进剂而模拟皮肤的结构以能够不损伤皮肤瓶装地促进生理活性物质的皮肤吸收。[现有技术文献][非专利文献](非专利文献1)j.invest.dermatol.69：535-546，1977技术实现要素：一方面为了解决如上所述的问题提供结晶结构为六方晶系的乳浊液剂型的化妆品组合物。另一方面提供具有结晶结构为六方晶系的乳浊液剂型的、用于传达生理活性物质到皮肤的组合物。一方面提供结晶结构为六方晶系的具有乳浊液剂型的化妆品组合物。另一方面提供结晶结构为六方晶系且具有乳浊液剂型的、用于传达生理活性物质到皮肤的组合物。根据一个具体的例子，所述组合物可以包括：油相部分，其包括神经酰胺或其衍生物，以及表面活性剂；及水相部分，其含有聚醚多元醇。在本说明书中，术语“六方晶系(hexagonalsystem)”可以被与“六方晶结构”、“六方晶形”，或者“六方晶结晶系”互换使用，且可以指排列有乳浊液内的表面活性剂等的物质的结晶结构。另外，六方晶系包括在广角区域出现基因于单面侧的六方晶系的锐利的单一顶峰，例如，包括在广角x-线散乱分析中在看到顶峰的情况。六方晶系结构通常具有松散或开放的结晶结构，分子移动增加，因此容易发生极化现象，能够引起微电流的压电物性也高，且有能够促进生理活性物质的皮肤吸收的效果。因此，所述组合物可以促进神经酰胺或其衍生物，或者生理活性物质的皮肤吸收(经皮传输)。术语“神经酰胺(ceramide)”被与n-酰基鞘氨醇(n-acylsphingosine)互换使用，且可以包括由鞘氨醇和脂肪酸组成的所有的化合物。所述神经酰胺的具体例子可以包括天然神经酰胺、合成神经酰胺，或其衍生物。所述神经酰胺可以包括选自神经酰胺eop、神经酰胺ng、神经酰胺ns、神经酰胺np、神经酰胺as，及神经酰胺ap中的至少一个。所述神经酰胺可以包括具有类似于神经酰胺类似的性质的公知的衍生物。以整个组合物为准，所述神经酰胺或其衍生物可以占约0.01至约3重量％、约0.01至约2重量％、约0.05至约2重量％、约0.1至约1重量％，或约0.2至约0.8重量％。在所述神经酰胺或其衍生物的含量少于0.01重量％的情况下，皮肤吸收促进效果可能不充分，在超过3重量％的情况下，可能在水相部分凝胶(gel)化，或者，难以溶解而脱溶。根据一个具体的例子，所述表面活性剂可以包括非离子性表面活性剂。并且，所述非离子性表面活性剂可以包括葡糖苷系列的表面活性剂。更具体地，所述葡糖苷系列的表面活性剂可以为选自鲸蜡硬脂基葡糖苷、癸基葡糖苷、椰油基葡糖苷、二十二醇、花生醇、花生醇葡糖苷，及c10-20烷基葡糖苷中的任意一个。以整个组合物为准，所述表面活性剂可以占约0.1重量％至约5重量％、约0.5重量％至约5重量％、约0.5重量％至约4重量％、约0.8重量％至约4重量％，或约1重量％至约3重量％。根据一个具体的例子，所述油相部分可以进一步包括高级脂肪醇或油类。所述高级脂肪醇可以包括鲨肝醇、二十二醇、棕榈醇醇鲸蜡硬脂醇、鲸蜡春，或者硬脂醇等。所述油类可以是酯基油、烃类基油、硅油、植物性油，或者其组合。本发明的所述酯基油可以包括c12～15烷醇辛酸酯(octanoate)、十四烷基乳酸酯(myristyllactate)、辛酸十六酯(cetyloctanoate)、豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate)、辛基十二醇肉豆蔻酸酯(octyldodecylmyristate)、己基月桂酸(hexyllaurate)、二(c12-c13)烷基苹果酸盐(di(c12-c13)alkylmalate)、十四烷基乳酸酯(myristyllactate)、辛基十二醇硬脂和酰氧基硬脂酸酯(octyldodecylstearoylstearate)、二异硬脂醇苹果酸酯(diisostearylmalate)、季戊四醇四(乙基己酸)酯(pentaerythrityltetraisostearate)，或者三异硬脂酸甘油二酯(diglyceeryltriisostearate)。所述烃类基油可以包括氢化油、氢化peg-60蓖麻油、氢化聚异丁烯，或者氢化聚癸烯。所述硅油可以包括二甲硅油(dimethicone)、苯基三甲基聚矽氧烷(phenyltrimethicone)、二甲硅油/三甲基矽烷氧基矽酸酯(dimethicone/trimethylsiloxysilicate)、二苯基二甲基硅油(diphenyldimethicone)，或三苯基甲基硅油(triphenylmethicone)。所述植物性油可以包括乳木果油、芒果脂油、大花可可树黄油、火山豆油、橄榄油、白芒花籽油、精练的葡萄籽油、桃核油，或葵花籽油。以整个组合物为准，所述高级脂肪醇或油类的含量可以为约0.1重量％至约10重量％、约0.5重量％至约10重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.6重量％至约6重量％，或0.8重量％至约6重量％。所述水相部分可以包括聚醚多元醇、水，及/或其它成分。术语“聚醚多元醇(polyol)”及“多羟基醇”被互换使用且指具有两个或更多羟基(-oh)的脂肪族化合物。所述聚醚多元醇可以是丙三醇类、乙二醇类，或其组合。所述丙三醇类可以是甘油、双甘油、聚甘油、甘醇，或其中两个以上的组合。所述甘油可以诸如丙烷-1，2，3-三醇、1，2，3-三醇、三羟基丙烷等通常使用的其它名称互换使用。所述乙二醇可以为丙二醇、二丙二醇、丁二醇、二甘醇、三甘醇、己二醇、戊二醇、聚乙二醇，或者其中两个以上的组合。以整个组合物为准，所述聚醚多元醇的含量可以为约1重量％至约20重量％、约2重量％至约20重量％、约4重量％至约20重量％、约4重量％至约16重量％，或约6重量％至约14重量％。在水相部分的聚醚多元醇的含量少于1重量％的情况下，利用聚醚多元醇的微生物抑制效果会发生问题，在所述含量超过30％的情况下，会存在诱发黏糊的使用感的问题。所述组合物可以具有压电物性。所述六方晶系结构不限于特定理论而包括开放的结晶结构，因此，分子移动的增加引起极化现象，从而可以具有高压电物性。因此，所述组合物可以是压电组合物或者压电化妆品。在本说明书中，术语“压电组合物”或“压电化妆品”是指在施加压力时能够引起微电流的物质，通过该微电流，可以促进包括神经酰胺等的生理活性物质的到皮肤内部的传输(经皮传输)。所述组合物的压电常数例如可以为60至120pc、70至110pc，或者80至100pc。根据一个具体的实施例，所述组合物在所述油相部分或水相部分中进一步包括生理活性物质。只要所述生理活性物质可溶解于组合物，不受到特别的限制。虽然本说明书整体上提及“皮肤”，但是，也可以包括通过皮肤传输(例如，经皮传输)而显示全身上的效果的物质。记载于本说明书中的生理活性物质不限于低分子药物，还可以包括诸如蛋白质、肽、酶、dna、rna，sirna、抗体或其片段、维生素、矿物质，或其组合的生物学性化合物。为了提高所述生理活性物质的效果或改善分布概况，可以添加其他化合物或赋形药。所使用的生理活性物质通常选自：美白剂、皱纹改善剂、防晒剂、敏感改善或治疗剂、粉刺改善或治疗剂、抗氧化剂、止痛药、抗炎剂、抗染剂、伤口或伤痕治疗剂、火伤治疗剂、营养剂、矿物质，及维生素。本发明的化妆品组合物可以具有o/w(油包水)乳浊液剂型。然而，其剂型不受特别的限制，根据需要制造的剂型，可以包括在本发明的
技术领域：
中通常使用的化妆品组合物配方成分。本发明的化妆品组合物例如可以被剂型化为液相产品、护肤液、精华液、护肤霜、防晒油、防晒霜、隔离霜、粉底、bb霜、条状产品或护肤膏(balm)类型的产品，但不限于此。并且，根据需要制造的剂型可以额外选择且添加油分、水、表面活性剂、补湿剂、低级酒精、粘增剂、螯合剂、防腐剂，及香料等。并且，还可以包括防晒产品、光散乱剂等，其剂型和添加成分不限于上述的内容。并且，所述成分可以被以在皮肤科学领域通常使用的分量导入。所述化妆品组合物可以进一步包括通常使用于化妆品的附加成分，例如，粘增剂、分散剂、香料、填充剂、保存剂、防腐剂、中性化剂、甜味料、维生素、自由基清除剂、金属离子螯合剂、功能型成分，及其混合物。本领域的普通技术人员可以选择任意的附加成分和/或其分量，免得根据本说明书的组合物的有利的特点不受或实质上不受预期的添加的坏影响。并且，所述组合物可以是皮肤外用剂。所述皮肤外用剂可以是药物(生理活性物质)的经皮传输用组合物。在本说明书中，所述皮肤外用剂可以是护肤霜、凝胶、皮肤乳化剂、皮肤乳浊液、经皮传输性贴片、含有药物的绷带、护肤液，或其组合。所述皮肤外用剂可以根据需要与诸如水性成分、油性成分、粉末成分、酒精类、补湿剂、粘增剂、紫外线吸收剂、美白剂、防腐剂、防氧化剂、表面活性剂、香料、色剂、各种皮肤营养剂，或其组合适当地配合。所述皮肤外用剂可以适当配合依地酸二钠、依地酸三钠、柠檬酸钠、聚磷酸钠、偏磷酸钠、葡萄聚糖等金属螯合剂、咖啡因、单宁酸、异搏定、甘草提取物、光甘草啶、促成素果实的热水提取物、各种生药、醋酸盐、甘草亭酸、凝血酸及其衍生物或其盐等的药引、维生素c、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血算葡萄糖苷、熊果苷、趜酸、葡萄糖、果糖、海藻糖等糖类。另一个方面提供制造所述结晶结构为六方晶系且具有乳浊液剂型的组合物的方法。所述方法可以包括：混合神经酰胺，或其衍生物及表面活性剂后在80至90℃温度下进行加温溶解来制造油相部分的步骤；混合水和聚醚多元醇成分且进行加温溶解来制造水相部分的步骤；以及将所述油相部分在70至80℃温度下添加到所述水相部分后搅拌来制造油相部分和水相部分的混合溶液的步骤。另外，所述方法还可以包括：混合粘增剂和/或防腐剂与所述混合溶液并搅拌的步骤；和/或在所述搅拌后将反应物质冷却到至少40℃之后除去气泡的步骤。附图说明图1为根据一个具体例子的化妆品组合物的广角x-线散乱图表。图2为图示根据一个具体例子的化妆品组合物的活体外(invitro)皮肤吸收结果的图表。具体实施方式以下，通过实施例更加详细地描述本发明。然而，这些实施例仅是用于示例性地描述本发明，本发明的范围不限于这些实施例。实施例：具有六方晶系结构的化妆品组合物的制造制造具有如下表1的组成(单位：重量％)的根据实施例和比较例的化妆品组合物。比较例为使用鲸蜡醇棕榈酸酯、橄榄油棕榈酸酯，及棕榈山梨坦系列的表面活性剂的化妆品组合物，实施例为使用烷基糖苷系列的表面活性剂的化妆品组合物。具体地，根据记载于表1中的各个成分和其含量用烧杯计量各原料并对a相(油相部分)以70至80℃进行加温溶解后，将a相慢慢地投入室温的b相(水相部分)中。此时，均匀地搅拌a相和b相的混合物并投入c部分(粘增剂)且搅拌，冷却到30℃后，投入d部分(防腐剂)。然后，冷却并除去气泡以制造了各个化妆品组合物。[表1]试验例1：对皮肤安全性的评估执行所述实施例和比较例的皮肤安全性评估。具体地，以没有皮肤疾病的成年人男女二十名为对象如下评估在所述实施例和比较例中制造的剂型的刺激程度。在受试者的前臂上涂布20μl的试料后，密封试验部位后贴布二十四小时。解除贴布后，基于提示在ctfa指导方针的术语(terminology)检查在三十分钟和二十四小时后的皮肤反应。计算基于判断基准获得的受试者的皮肤刺激指数(pii)分数的平均，低于1时评估为低刺激，低于2时评估为轻刺激，低于3.5时评估为中刺激，等于或高于3.5时评估为强刺激。[表2]实验项目比较例实施例皮肤刺激指数(pii)无刺激无刺激如所述表2所示，在实施例和比较例中的制品都确认无刺激且可以安全地使用。试验例2：分析乳浊液剂型的结晶结构为了分析所述实施例和比较例的乳浊液结构，进行广角x-线散乱(wideanglex-rayscattering：waxs)分析(bl4csaxs，浦项加速器研究所)，在图1显示其结果。图1为根据一个具体例子的化妆品组合物的广角x-线散乱图表。如图1所示，在比较例的组合物中，在看到顶峰(peak)。将其代入于bragg的式(d＝2π/q)来计算表示结构的大小的d-spacing，其结果为0.416nm和0.376nm，这是指作为紧密填充的结构的斜方晶系堆积结构。相反，对实施例组合物而言，在看到顶峰。将其代入于bragg的式(d＝2π/q)来计算表示结构的大小的d-spacing，其结果为0.414，这是指作为相对松散的结构的六方晶系堆积结构。因此，可以得知根据表面活性剂的类别在界面上的分子的包装变化且结构也有变化。并且，可以确认制造了具有六方晶系的结晶结构的乳浊液剂型的化妆品组合物。试验例：确认皮肤吸收效果对所述实施例和比较例，为了在活体外(invitro)条件下评估神经酰胺的皮肤吸收效果而进行了使用弗兰兹细胞的试验。具体地，在开放形状的玻璃内放置由merck社制造的人工膜(strat-m)，在其上分别涂布适量的实施例和比较例的组合物后充分吸收。在受体(acceptor)部分注入了50：50pbs/etoh(v/v)13ml，在32℃下进行了透过试验。在经过1、2、4，及8小时后，利用50：50pbs/etoh(v/v)溶剂提取透过人工膜的受体部分，然后，通过hplc分析测量神经酰胺浓度。hplc分析的条件如以下的表3。[表3]在图2显示所述hplc的数据结果。图2为图示根据一个具体例子的化妆品组合物的活体外(invitro)皮肤吸收结果的图表。如图2所示，比具有紧密的结构的斜方晶系堆积结构的比较例相比，具有相对松散的结构的六方晶系堆积结构的实施例在活体外条件下显示了更加优秀的皮肤吸收。实施例5：压电性测试为了评估所述实施例和比较例的压电性，利用液相压电测试设备(参照韩国注册专利第10-1793902号)来测定压电物性。具体地，将各比较例及实施例的样品2ml投入液相压电测试设备的电极之间并移动电机工作台以进行抽样，然后以10°的旋转角反复进行抽样来加力。然后，测量通过抽样发生的电荷量以测量压电物性，并将其结果显示于以下表3。[表4]实验项目比较例实施例压电物性(pc)51.6291.18结果，如表4所示，确认具有六方晶系包装结构的实施例具有更高的压电性。由此可以确认，因为具有相对松散的结构，分子的移动活跃，从而极化现象容易发生，压电物性也高。根据一方面，组合物具有可以模拟皮肤的细胞间脂质成分的六方晶系结构，因此，剂型稳定性优异，且具有能够发生微细电流的压电物性，从而具有不损伤皮肤屏障的同时能够提高生理活性物质的皮肤吸收的效果。当前第1页12