右美托咪定在制备治疗急慢性痒药物中的应用的制作方法

本发明属于医药技术领域，具体涉及右美托咪定在制备治疗急慢性痒药物中的应用。

背景技术：

痒是一种引起机体产生抓绕欲望的不愉快的躯体感觉。它是大多数皮肤病的主要症状，代谢性疾病，胆汁淤积症，自身免疫、遗传、感染、肿瘤和妊娠相关的疾病也常常伴有瘙痒症状。另外，随着外科技术的发展和各种急慢性疼痛的发生率逐年增加，使用阿片类镇痛药物的患者也在增加，而瘙痒是阿片类镇痛药物常见的副作用。临床上将痒分为急性痒和慢性痒，急性痒的持续性时间较短，通常致痒源消失瘙痒症状即可缓解，一般不超过6周；慢性痒的持续时间较长，通常将持续时间超过6周的痒定义为慢性痒，如慢性肾功能衰竭所致的痒，过敏性皮炎等，慢性瘙痒一般难以治疗，并且严重影响生活质量。痒的研究是一个新兴但又非常热点的领域，虽然关于痒觉传到的具体机制尚不清楚，但是痒觉特定传导通路的存在越来越清晰。目前已经鉴定出两条痒觉信号传导通路：组胺依赖的痒信号通路和非组胺依赖的痒信号通路。大量关于痒的中枢研究表明，一些脑区在痒觉信号传导过程中被激活，其中包括与痒的识别、定位相关的丘脑、初级和次级感觉皮层；与认知、动机以及调节情绪和躯体感觉相关的内侧顶叶、扣带和岛状皮层等区域；与运动相关的运动皮层、纹状体和小脑等脑区；还有在抓挠过程中激活的中脑纹状体、内侧前额叶、前扣带回皮层等奖赏相关脑区。这说明痒觉的产生涉及到感觉、认知、奖赏、情绪和动作多方面因素。目前就瘙痒的发病原因不同可将其分为4种类型：皮肤性痒、神经性痒、神经病理性痒以及心因性痒。鉴于已知的痒的发生机制和病因，急慢性痒的临床治疗药物主要有用于局部止痒的膏剂如润肤剂、保湿剂、局麻剂、糖皮质激素类软膏等，全身性的抗组胺药物，全身性糖皮质激素类药物，以及调节情绪相关的中枢药物如抗癫痫药物加巴喷丁、普瑞巴林，抗抑郁药物米氮平、舍曲林，κ-阿片受体激动剂布托菲诺等。虽然药物种类繁多，但是其副作用也较广，尤其对于慢性痒疾病仍缺乏有效的治疗方法。因此寻找安全性高、临床疗效好的治疗急慢性痒的药物具有重要的科研价值和临床意义。

右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，对α2肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，起效快，作用时间短，兼有镇静、镇痛作用，且无呼吸抑制，近来在临床上越来越受到重视。大量的研究表明右美托咪定除镇静、镇痛作用外还有稳定血流动力学，降低术后躁动、恶心、呕吐发生率，抗炎，抗焦虑，心肌、肠等器官的保护作用，但是关于其能够止痒的作用目前未见文献报道。右美托咪定是已经进入临床使用的药物，其安全性高，副作用低，根据作用时间和部位需要将其发展为治疗急慢性痒的不同剂型药物具有极大的临床意义。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是提供右美托咪定在制备治疗急慢性痒药物中的应用，解决目前急慢性痒缺乏安全性高、临床疗效好的治疗药物的问题。

为解决上述技术问题，本发明的实施例提供右美托咪定在制备治疗急慢性痒药物中的应用。

进一步的，所述治疗急慢性痒药物中至少含有右美托咪定且右美托咪定作为唯一活性成分。

进一步的，右美托咪定在制备治疗c48/80诱导的组胺依赖性的急性痒药物中的应用。

进一步的，右美托咪定在制备治疗cq诱导的非组胺依赖性的急性痒药物中的应用。

进一步的，右美托咪定在制备治疗dcp诱导的慢性痒药物中的应用。

进一步的，右美托咪定的剂型为药学上允许的口服剂型、注射液剂型、粉剂型、膏剂型或透皮贴型。

本发明的上述技术方案的有益效果如下：本发明在右美托咪定现有的药理基础之上，本发明通过c48/80和cq诱导的急性痒模型、dcp诱导的慢性痒（接触性皮炎）模型，研究右美托咪定对痒的抑制作用，实验结果表明鞘内注射右美托咪定呈剂量依赖性显著抑制小鼠的急慢性痒所致的抓挠反应，证明右美托咪定具有缓解急慢性痒的作用。

附图说明

图1为本发明的对照组、c48/80诱导的急性痒模型组、cq诱导的急性痒模型组抓挠次数的统计图；

图2为本发明的c48/80诱导的急性痒模型组经鞘内注射生理盐水或不同剂量右美托咪定（0.05ug，0.1ug，0.2ug）后抓挠次数的统计图；

图3为本发明的cq诱导的急性痒模型组经鞘内注射生理盐水或不同剂量右美托咪定（0.05ug，0.1ug，0.2ug）对小鼠运动功能的影响统计图；

图4为本发明的鞘内不同剂量右美托咪定（0.05ug，0.1ug，0.2ug）对小鼠运动功能影响的统计图；

图5为本发明的dcp诱导的慢性痒模型经鞘内注射生理盐水或右美托咪定后抓挠行为的统计图。

具体实施方式

为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述。

右美托咪定在制备治疗急慢性痒药物中的应用。

在进一步的实施例中，所述治疗急慢性痒药物中至少含有右美托咪定且右美托咪定作为唯一活性成分。

在进一步的实施例中，右美托咪定在制备治疗c48/80诱导的组胺依赖性的急性痒药物中的应用。

在进一步的实施例中，右美托咪定在制备治疗cq诱导的非组胺依赖性的急性痒药物中的应用。

在进一步的实施例中，右美托咪定在制备治疗dcp诱导的慢性痒药物中的应用。

在进一步的实施例中，右美托咪定的剂型为药学上允许的口服剂型、注射液剂型、粉剂型、膏剂型或透皮贴型。

本发明中由于c48/80和cq诱导的急性痒、dcp诱导的慢性痒，与临床上的一些痒相关的疾病相似，因此，本发明利用小鼠颈部注射c48/80或cq、涂抹dcp诱导急、慢性痒，并进行行为录像，对本发明所需要保护内容进行验证。

急性痒实验为鞘内右美托咪定0.05ug、0.1ug、0.2ug的剂量，5分钟后颈部注射c48/80或cq，然后行为录像30分钟。

慢性痒实验为模型制备成功后在dcp涂药后25分钟进行鞘内注射右美托咪定，5分钟后行为录像30分钟。结果提示右美托咪啶能够缓解急慢性痒。

实施例1

右美托咪定抑制急性痒的抓挠行为的验证，包括以下过程：

（1）急性痒模型及对照组的制备方法

小鼠在模型制备前均饲养在温度23±2℃，湿度55±10%的环境中自由生长。在行为实验之前剃去小鼠颈背部毛发，连续适应行为环境3天。实验时，小鼠经异氟烷吸入麻醉后，急性痒模型组在颈背部注射50μl组胺依赖性致痒剂c48/80(2mg/ml)或非组胺依赖性致痒剂cq(4mg/ml)，对照组注射等体积的生理盐水。

（2）急性痒行为检测方法

行为检测前，小鼠单独放在行为架上的四宫格有机玻璃盒子内适应环境至安静，室温在23±2℃，连续适应3天。

急性痒行为检测：将实验时在小鼠颈背部皮下注射50ul组胺依赖性致痒剂c48/80（2mg/ml）或非组胺依赖性致痒剂cq（4mg/ml）或生理盐水的急性痒模型组或对照组小鼠，立即放置在行为架上，用录像机记录其抓挠行为（只有后爪抓挠颈背部才算痒行为，抓挠后落爪或舔爪算一次，连续抓挠时直至落爪或舔爪后算一次，统计总抓挠次数），统计时间30min。

（3）右美托咪定抑制急性痒验证：在急性痒模型组小鼠鞘内注射10ul右美托咪定（0.05ug，0.1ug，0.2ug），对照组注射等体积的生理盐水，5min后在颈背部皮下注射50ulc48/80或cq，立即放置在行为架上，用录像机记录其抓挠行为，统计时间30min。其中，脊髓鞘内注射药物的过程为：剃去小鼠腰背部毛发后，酒精消毒皮肤，使用29gauge(bd公司)注射针在第四、五腰椎棘突间注射10µl药物到小鼠蛛网膜下隙，以尾巴出现颤动或突然侧向甩动为穿刺成功标志，缓慢主药后停留5s后快速拔针保证药液最大量进入鞘内。

本实施例中所使用的右美托咪啶为盐酸右美托咪定，其化学名称为：（+）-4-（s）-[1-(2,3-二甲基苯)乙基]-1h-咪唑盐酸盐，分子式：c13h16n2·hcl,分子量：236.7，商购于江苏恒瑞医药股份有限公司。

本实施例的验证结果如下：

一、c57bl/6小鼠颈背部皮内注射c48/80、cq诱导急性痒模型，与对照组相比，如图1所示，c48/80、cq诱导的急性痒抓挠次数显著增加，t检验（student’st-test）均具有统计学差异（p<0.001）。说明c48/80、cq诱导了急性痒行为，急性痒模型建立成功。

二、鞘内注射不同剂量右美托咪定（0.05ug，0.1ug，0.2ug）能够有效缓解c48/80、cq诱导的急性痒抓挠行为。如图2所示，与对照组相比，鞘内注射右美托咪定能够有效缓解c48/80、cq诱导的急性痒抓挠行为，t检验（student’st-test）均具有统计学差异（p<0.05）。说明鞘内注射右美托咪定能够有效缓解c48/80、cq诱导的急性痒抓挠行为。

实施例2

高剂量右美托咪定影响运动功能的验证，包括以下过程：

（1）滚轮实验模式选择：将滚轮分为匀速转动模式和加速转动模式，匀速转动模式为10r/s，加速转动模式从10r/s到80r/s，加速时间为5min。

（2）滚轮测试：实验前2天把小鼠放置在滚轮上匀速转动模式下适应5min，实验时先匀速转动适应5min,然后鞘内给右美托咪定（0.05ug，0.1ug，0.2ug），在加速转动模式下开始记录小鼠从滚轮上掉到感应板上的时间，即latency(s)。

本实施例的验证结果如下：

（一）右美托咪定的药品说明书说明其主要功能是镇静，临床用药和文献研究中也证实了其有一定的镇痛作用，那么右美托咪定对急性痒行为的抓挠作用是否由于其镇静引起，因此，本发明使用了滚轮实验评估不同剂量右美托咪定（0.05ug，0.1ug，0.2ug）对小鼠运动功能的影响。如图3所示，低剂量的右美托咪定（0.05ug，0.1ug）不影响小鼠的运动功能，而高剂量的右美托咪定（0.2ug）对小鼠的运动功能有显著影响（p<0.05）。

实施例3

右美托咪定抑制慢性痒的抓挠行为的验证，包括以下过程：

（1）慢性痒模型组及对照组的制备

小鼠在模型制备前均饲养在温度23±2℃，湿度55±10%的环境中自由生长。在行为实验之前剃去颈背部毛发，实验时小鼠经异氟烷吸入麻醉后，慢性痒模型组在颈背部均匀涂抹200ul高浓度dcp（1%的质量浓度），七天后每日均匀涂抹200ul低浓度dcp（0.5%的质量浓度）连续7天建立慢性痒模型，对照组使用生理盐水。在实验过程中需每天涂抹低浓度dcp以维持慢性痒的状态。

（2）慢性痒行为检测方法

行为检测前，小鼠单独放在行为架上的四宫格有机玻璃盒子内适应环境至安静，室温在23±1℃，连续适应3天。

慢性痒行为检测：在已经建立慢性痒模型的小鼠颈部均匀涂抹200ul低浓度dcp适应30min后进行行为录像记录抓挠行为（后爪抓挠颈背部和头向后舔咬都算痒行为，统计总抓挠、舔咬次数），统计时间30min。对照组使用生理盐水相同处理。

（3）右美托咪定抑制慢性痒验证：在已经建立慢性痒模型的小鼠颈部均匀涂抹200ul低浓度dcp适应25min后在小鼠鞘内注射10ul右美托咪定（0.1ug），对照组注射等体积的生理盐水，5min后用录像机记录其抓挠行为，统计时间30min。

本实施例的验证结果如下：

（一）、c57bl/6小鼠颈背部涂抹dcp诱导慢性痒模型，与对照组相比，如图4所示，dcp诱导的慢性痒抓挠次数显著增加，t检验（student’st-test）具有统计学差异（p<0.001）。说明dcp诱导了慢性痒行为，慢性痒模型建立成功。

（二）、鞘内注射右美托咪定（0.1ug）能够有效缓解dcp诱导的慢性痒抓挠行为。如图5所示，与对照组相比，鞘内注射右美托咪定能够有效缓解dcp诱导的慢性痒抓挠行为，t检验（student’st-test）具有统计学差异（p<0.05）。说明鞘内注射右美托咪定能够有效缓解dcp诱导的慢性痒抓挠行为。

在本发明的权利要求书、说明书、说明书摘要及说明书附图中，右美托咪（dexmedetomidine,dex）；c48/80(compound48/80)；cq(氯喹，chlorquine)；dcp(二苯基环丙烯酮，diphenylcyclopropenone)；生理盐水（natriichloride，ns）。

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。