本申请属于医药领域，具体涉及一种黄芩素与酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物及其应用。
背景技术：
：黄芩素是天然中草药黄芩的主要成分之一，也是黄芩中重要的黄酮类化合物，黄芩素因具有多重药理作用而受到国内外学者的广泛关注，具有抗肿瘤作用、心脑血管保护作用、神经保护作用、治疗或预防糖尿病及其并发症、清除氧自由基和抗氧化作用及抗菌抗病毒作用等，具有很好的商业开发价值。酪氨酸激酶抑制剂(tki)，是一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物，酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂的作用机制即抑制蛋白质酪氨酸残基磷酸化，从而阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿瘤细胞的生长、转移等，起到抗肿瘤的功效。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tkis)能显著改善表皮生长因子受体激活突变的晚期非小细胞肺癌患者的生存期。针对egfr-tkis的药物已经研发到了第三代，其中奥希替尼和洛昔替尼在临床上已有新的进展。目前临床中如何提高egfr-tkis治疗效果以及降低耐药性成为研究热点，egfr-tkis与其他药物的联合越来越多，但是结果有好有坏，一项随机临床研究结果显示，厄洛替尼治疗加用铂双药化疗的临床益处微乎其微，即使是在egfr突变的非小细胞肺癌患者组也是如此；另一项研究中，联合使用阿法替尼和西妥昔单抗，能使得肿瘤几乎完全消退，而单用每种药物的治疗效果都没有导致明显的反映。中西药联合治疗肿瘤是目前的研究热点之一，药理作用相同或相似的中成药与西药联合使用可能发挥协同增效的作用，减少西药用量，缩短治疗周期，不过也存在一定的风险，如降低疗效，梅花点舌丹等与维生素c、阿司匹林等酸性药物联合使用时，可使其中的皂苷类有效成分发生分解，导致疗效降低；影响药物代谢，金复康口服液中的黄芪甲苷可显著抑制cyp3a4和cyp2c9的活性等，故而，在具体联用是需要通过实验验证及条件的摸索，从而推动中西药联合使用的合理性。本申请基于中西药联合作用的思路，寻找到与黄芩素联合的酪氨酸激酶抑制剂，及联用时的协同区间，黄芩素与酪氨酸激酶抑制剂在临床联合用药提供基础。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种治疗肿瘤的药物组合物，所述组合物由黄芩素和酪氨酸激酶抑制剂组成。进一步，酪氨酸激酶抑制剂包括一代产品吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；二代产品达可替尼、阿法替尼；三代产品奥希替尼等。优选的，酪氨酸激酶抑制剂包括奥希替尼。进一步，药物组合物还包括药用辅料。所述药用辅料选自稀释剂、矫味剂、润滑剂、助流剂、以及任选的崩解剂和粘合剂中的一种或多种。所述稀释剂选自预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、微晶纤维素101、木糖醇中的一种或多种；所述矫味剂选自薄荷味粉末香精、黑加仑味粉末香精、草莓味粉末香精、奶油味粉末香精中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或多种；所述助流剂选自二氧化硅；所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述粘合剂选自淀粉浆、聚维酮、明胶、聚乙二醇中的一种或多种。进一步，黄芩素与酪氨酸激酶抑制剂浓度比为1：0.025-0.2。优选的，黄芩素与酪氨酸激酶抑制剂浓度比为1：0.05-0.2；更优选的，黄芩素与酪氨酸激酶抑制剂浓度比为1：0.05-0.067。进一步，黄芩素与奥希替尼浓度比为1：0.025-0.2。优选的，黄芩素与奥希替尼浓度比为1：0.05-0.2；更优选的，黄芩素与奥希替尼浓度比为1：0.05-0.067。本发明的目的在于提供上述药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。优选的，肿瘤为肺癌，更优选的，肿瘤为非小细胞肺癌。进一步，上述药物组合物在制备抗肿瘤细胞增殖药物中的应用。进一步，黄芩素与酪氨酸激酶抑制剂浓度比为1：0.025-0.2。优选的，黄芩素与酪氨酸激酶抑制剂浓度比为1：0.05-0.2；更优选的，黄芩素与酪氨酸激酶抑制剂浓度比为1：0.05-0.067。进一步，黄芩素与奥希替尼浓度比为1：0.025-0.2。优选的，黄芩素与奥希替尼浓度比为1：0.05-0.2；更优选的，黄芩素与奥希替尼浓度比为1：0.05-0.067。本发明所述的药物组合物的剂型没有特别限制，可以制成片剂、胶囊剂、丸剂、合剂、凝胶剂、软膏剂、颗粒剂、散剂、膏剂、冲剂、丹剂、口服液剂、滴丸剂、针剂或注射剂中的一种或多种，或者任何其他剂型。本发明的优点：黄芩素和酪氨酸激酶抑制剂的联合用药能明显提高药物抗肿瘤细胞增殖能力，产生了协同作用，能够有效降低药物成本，提高临床治疗效果，也为中西药临床结合用药提供理论基础。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照厂商所建议的条件实施检测。实施例1在肺癌细胞中进行黄芩素与奥希替尼联合给药实验1.1实验方法细胞培养：将非小细胞肺癌h1299细胞消化，制成细胞悬液，以每孔5000个细胞接种于96孔板中，置于37℃，5％co2培养箱中培养过夜。第二天细胞分组，对照组加入相应培养基，再加入其他组加入不同药物处理继续培养24h。实验分组：黄芩素的给药浓度为：对照组0μm、组1为25μm、组2为50μm、组3为100μm、组4为200μm；奥希替尼的给药浓度为：对照组0μm、组5为1.25μm、组6为2.5μm、组7为5μm、组8为10μm；联合给药的给药浓度为：对照组0μm黄芩素+0μm奥希替尼、组9为50μm黄芩素+0μm奥希替尼、组10为50μm黄芩素+1.25μm奥希替尼、组11为50μm黄芩素+2.5μm奥希替尼、组12为50μm黄芩素+5μm奥希替尼、组13为50μm黄芩素+10μm奥希替尼。ic50值的测定及联合用药效果的判定：(1)半数抑制浓度(ic50)值的计算：根据不同浓度的药物对细胞的作用，采用spss23.0软件来计算半数抑制浓度(ic50)值。(2)给药24小时后，采用mtt法测定各组细胞活性并计算抑制率(抑制率＝(对照组od值-给药组od值)/(对照组od值)×100％)。(3)双药联合用药效果的判定：联合用药效果判断的计算方法：采用金正均q值法进行判定。q值由以下的公式求得：q＝pa+b/(pa+pb-pa×pb)。式中pa、pb和pa+b分别为a药组、b药组和两药联用组治疗率。q＜1说明两药合用后产生拮抗作用；q＞1，说明两药合用后产生协同作用，q＝1说明两药合用后产生相加作用。1.2实验结果结果显示，黄芩素与奥希替尼对h1299细胞均有抑制肿瘤细胞生长的作用。采用spss23.0软件来计算半数抑制浓度(ic50)值，黄芩素在25、50、100、200μm时，平均抑制率分别为16.6±1.0％、30.1±4.4％、72.0±3.9％、86.0±4.9％，计算得到半数抑制浓度(ic50)值为68.4±6.4。联合给药时，黄芩素与奥希替尼在比例为1：0.05-0.2时具有协同作用。表1黄芩素与奥希替尼在肺癌细胞h1299中联合给药实施例2在h460细胞中进行黄芩素与奥希替尼联合给药实验2.1实验方法细胞培养：将非小细胞肺癌h460细胞消化，制成细胞悬液，以每孔5000个细胞接种于96孔板中，置于37℃，5％co2培养箱中培养过夜。第二天细胞分组，对照组加入相应培养基，再加入其他组加入不同药物处理继续培养24h。实验分组：黄芩素的给药浓度为：对照组0μm、组1为25μm、组2为50μm、组3为100μm、组4为200μm；奥希替尼的给药浓度为：对照组0μm、组5为2.5μm、组6为5μm、组7为7.5μm、组8为10μm；联合给药的给药浓度为：对照组0μm黄芩素+0μm奥希替尼、组9为100μm黄芩素+0μm奥希替尼、组10为100μm黄芩素+2.5μm奥希替尼、组11为100μm黄芩素+5μm奥希替尼、组12为100μm黄芩素+7.5μm奥希替尼、组13为100μm黄芩素+10μm奥希替尼。2.2实验结果结果显示，黄芩素与奥希替尼对h460癌细胞均有抑制肿瘤细胞生长的作用。采用spss23.0软件来计算半数抑制浓度(ic50)值，黄芩素在25、50、100、200μm时，平均抑制率分别为4.1±4.5％、22.9±3.1％、43.4±1.4％、64.9±2.0％，计算得到半数抑制浓度(ic50)值为125.5±2.0。联合给药时，各组均显示有协同作用，其中，黄芩素与奥希替尼比例为1:0.05时效果最佳。表2黄芩素与奥希替尼在h460癌细胞中联合给药抑制率(％)q值比例组936.1±1.2％——组1041.8±3.6％1.081：0.025组1150.1±6.5％1.181：0.05组1261.4±3.3％1.171：0.1组1380.2±0.7％1.131：0.2实施例3在a549细胞中进行黄芩素与奥希替尼联合给药实验3.1实验方法细胞培养：将非小细胞肺癌a549细胞消化，制成细胞悬液，以每孔5000个细胞接种于96孔板中，置于37℃，5％co2培养箱中培养过夜。第二天细胞分组，对照组加入相应培养基，再加入其他组加入不同药物处理继续培养24h。实验分组：黄芩素的给药浓度为：对照组0μm、组1为25μm、组2为50μm、组3为100μm、组4为200μm；奥希替尼的给药浓度为：对照组0μm、组5为2.5μm、组6为5μm、组7为7.5μm、组8为10μm；联合给药的给药浓度为：对照组0μm黄芩素+0μm奥希替尼、组9为150μm黄芩素+0μm奥希替尼、组10为150μm黄芩素+2.5μm奥希替尼、组11为150μm黄芩素+5μm奥希替尼、组12为150μm黄芩素+7.5μm奥希替尼、组13为150μm黄芩素+10μm奥希替尼。2.2实验结果结果显示，黄芩素与奥希替尼对h460癌细胞均有抑制肿瘤细胞生长的作用。采用spss23.0软件来计算半数抑制浓度(ic50)值。联合给药时，各组均显示有协同作用，其中，黄芩素与奥希替尼比例为1:0.05时效果最佳。表3黄芩素与奥希替尼在a549细胞中联合给药抑制率(％)q值比例组927.4±6.2％——组1031.9±4.3％0.911：0.017组1143.1±5.8％0.951：0.033组1261.7±2.3％1.191：0.05组1374.0±0.9％1.151：0.067当前第1页12