本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用穿琥宁的制备工艺。
背景技术：
注射用穿琥宁是采用爵床科植物穿心莲[andrographispaniculata(burm.f.)nees提取物-穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐而制成的精制14-脱羧-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾盐[monopotassi-umsaltofl4-deoxy1112dldehydroandrographode3，19disuccinate(dask)]-加入ph调节剂、碳酸氢钠等辅助剂经冷冻干燥而制成的供肌肉注射用的无菌性粉针制剂。注射用穿琥宁为抗病毒药，主要成分为穿琥宁，用于病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染。本品有明显的抗炎、解热、镇静、抗病毒作用，对流感病毒、肠合胞病毒、肺炎腺病毒及呼吸道合胞病毒均有灭活作用。不良反应多见皮肤过敏反应和小儿泄泻，偶见过敏性休克及肝功能损害等报道。本品忌与酸碱性药物或含有亚硫酸氢钠配伍。
2018年，国家食品药品监管总局修订了注射用穿琥宁国家药品标准关于杂质含量的相关规定，对杂质的含量标准从单杂小于2％，总杂小于4％改为单杂1％，总杂小于2％。而注射用穿琥宁对杂质要求更加严格，当杂质含量过高，会使副作用加大，刺激性增强，颜色表现偏黄。现有的专利标准用的是国家之前出台的注射剂杂质含量标准，其杂质含量不符合现在市场需求甚至是国家标准。现在需要一种新的注射用穿琥宁冻干粉的制备方法，生产出杂质更少，质量标准更高的注射用穿琥宁，来满足市场对注射用穿琥宁的质量要求。
虽然目前国内已有技术可以生产注射用穿琥宁，但有些杂质含量较高，或是工艺复杂，控制变量较多，生产成本过高等一系列缺点。
中国专利cn103040767a公开了一种“稳定的注射用穿琥宁冷冻干燥粉针剂”该专利提供了一种穿琥宁冷冻干燥粉针剂，其包括穿琥宁、碱金属盐、和任选的药学可接受的辅料，制得注射用穿琥宁。将碱金属盐溶解于适量注射用水中，加入穿琥宁原料药，搅拌使溶解。其次，向溶液中加入任选的药学可接受的辅料，使溶解，补加水适量使溶液中的溶质浓度达5％～20％，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，将药液分装到西林瓶中，转入冷冻干燥机内，对药液进行冷冻干燥，压塞，密封，即得。该专利讲述了穿琥宁的制备方法，但是按照此操作步骤制作的注射用穿琥宁杂质含量较高，颜色偏黄，杂质含量难以满足国家药典新标准要求。
中国专利cn108836945a公开了“一种注射用穿琥宁冻干粉针剂的制备方法”，该专利所述的一种注射用穿琥宁冻干粉针剂的制备方法，属于制药领域，该制备方法主要包括配料、配药、过滤、存储、预冻和干燥等步骤，最终得到注射用穿琥宁冻干粉针剂的成品。所述过滤步骤包括将药液a加入预定量的活性炭搅拌均匀后，使用滤芯进行脱碳粗滤，再利用滤膜进行精滤至少两道工序所述干燥步骤包括分别对隔板进行两次升温处理。所提供的一种注射用穿琥宁冻干粉针剂的制备方法。该专利制备的注射用穿琥宁杂质同样存在含量过高，颜色偏黄等问题。
虽然目前国内已申请的专利只能适应之前的杂质含量标准，单杂不超过2％，总杂不超过4％，无法满足2018年国家对杂质，单杂不超过1％，总杂质不超过2％的标准。生产出来的产品，杂质太多，且还具有生产周期长，控制变量多，工艺复杂，能耗较多成本过高等缺点。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种注射用穿琥宁的制备工艺，本发明提供的制备工艺可操作性强、生产成本更低，得到的注射用穿琥宁粉针剂稳定性强、杂质少及质量安全可靠。
本发明提供了一种注射用穿琥宁的制备工艺，包括以下步骤：
a)将枸缘酸的水溶液用ph调节剂调节ph至7.0～7.5，得到混合溶液；
b)将部分注射用水与处方量的穿琥宁混合搅拌后，再加入碳酸氢钠、盐酸半胱氨酸在60～75℃条件下加热搅拌，接着加入所述混合溶液后，用ph调节剂调节ph至7.0～7.5，得到前体溶液；
c)将所述前体溶液依次进行活性炭吸附、脱碳和定容，得到原料液；
d)将所述原料液进行冷冻干燥，得到注射用穿琥宁粉针剂。
优选的，步骤a)中，所述ph调节剂为精氨酸，所述ph调节剂的浓度为5wt％～15wt％。
优选的，所述部分注射用水的量为原料液总体积的50％～70％。
优选的，步骤b)中，使用精氨酸水溶液调节ph值，所述精氨酸水溶液的浓度为5wt％～15wt％。
优选的，所述活性炭的加入量与前体溶液的质量体积比为(0.05～0.2)g：100ml。
优选的，所述活性炭吸附的时间为10～20min。
优选的，所述冷冻干燥的方法为：
将所述原料液依次经过预冻、升华干燥和解析干燥，得到注射用穿琥宁粉针剂。
优选的，所述冷冻干燥的方法为：
将所述原料液在-40～-35℃的条件下进行预冻0.5～3h，得到预冻原料；
将所述预冻原料以3～7℃的升温速率升温至-6～0℃，持续5～10小时；
然后再以4～6℃的升温速率升温至40～45℃，保温2～5小时，得到注射用穿琥宁粉针剂。
优选的，所述冷冻干燥的真空度≤0.15mbar。
优选的，所述穿琥宁、碳酸氢钠、盐酸半胱氨酸、枸缘酸的质量比为100：(14～18)：(0.2～2)：(2～6)。
与现有技术相比，本发明提供了注射用穿琥宁的制备工艺，包括以下步骤：a)将枸缘酸的水溶液用ph调节剂的水溶液调节ph至7.0～7.5，得到混合溶液；b)将部分注射用水与处方量的穿琥宁混合搅拌后，再加入碳酸氢钠、盐酸半胱氨酸在60～75℃条件下加热搅拌，接着加入所述混合溶液后，调节ph至7.0～7.5，得到前体溶液；c)将所述前体溶液依次进行活性炭吸附、脱碳和定容，得到原料液；d)将所述原料液进行冷冻干燥，得到注射用穿琥宁粉针剂。本发明通过采用控制配制注射用水温度，ph值，以及加适量抗氧剂、保温温度结合的方法制备的穿琥宁的冻干粉针，而且具有可操作性强、生产成本更低、稳定性强、杂质更少及质量安全更可靠等突出特点。
具体实施方式
本发明提供了一种注射用穿琥宁的制备工艺，包括以下步骤：
a)将枸缘酸的水溶液用ph调节剂调节ph至7.0～7.5，得到混合溶液；
b)将部分注射用水与处方量的穿琥宁混合搅拌后，再加入碳酸氢钠、盐酸半胱氨酸在60～75℃条件下加热搅拌，接着加入所述混合溶液后，调节ph至7.0～7.5，得到前体溶液；
c)将所述前体溶液依次进行活性炭吸附、脱碳和定容，得到原料液；
d)将所述原料液进行冷冻干燥，得到注射用穿琥宁粉针剂。
本发明首先将枸缘酸用ph调节剂的水溶液调节ph至7.0～7.5，得到混合溶液。其中，在本发明中，所述ph调节剂选自精氨酸，所述ph调节剂的水溶液的浓度为5wt％～15wt％，优选为7wt％～12wt％，进一步优选为10wt％。
本发明将部分注射用水与处方量的穿琥宁混合搅拌，再加入碳酸氢钠、盐酸半胱氨酸在60～75℃条件下加热搅拌，其中，所述部分注射用水的量为原料液总体积的50％～70％，优选为55％～65％。所述加热搅拌的温度优选为65～70℃。
接着加入上述配制的混合溶液后，调节ph至7.0～7.5，得到前体溶液。其中，使用精氨酸的水溶液调节ph值，所述精氨酸水溶液的浓度为5wt％～15wt％，优选为7wt％～12wt％，进一步优选为10wt％。
然后将所述前体溶液依次进行活性炭吸附、脱碳和定容，得到原料液
所述活性炭的加入量与前体溶液的质量体积比为(0.05～0.2)g：100ml，优选为(0.07～0.15)g：100ml，进一步优选为0.1g：100ml。进行活性炭吸附时，优选不断搅拌所述前体溶液，所述活性炭吸附的时间为10～20min，优选为12～18min。
接着，进行脱碳，本发明对所述脱碳的方法并没有特殊限制，本领域技术人员公知的脱碳方法即可。在本发明中，优选采用过滤法进行脱碳。
然后，对脱碳后得到的过滤液进行定容，在本发明中，采用注射用水进行定容。
在本发明中，所述原料液中原料的配比具体为：所述穿琥宁、碳酸氢钠、盐酸半胱氨酸、枸缘酸的质量比为100：(14～18)：(0.2～2)：(2～6)。
在本发明的一些具体实施例中，所述穿琥宁、碳酸氢钠、盐酸半胱氨酸、枸缘酸的质量比为100：15：1：3。
其中，所述注射用穿琥宁粉针剂的规格为40mg、100mg、200mg或400mg，可根据规格不同配制不同量的原料液。
在本发明的一些具体实施方式中，不同规格注射用穿琥宁粉针剂的原料配方具体参见表1～4。
表1规格1：200mg/支
表2规格2：400mg/支
表3规格3：40mg/支
表4规格4：100mg/支
同时，在本发明中，在进行原料液的配制时，需要用ph调节剂的水溶液调节ph值，加入量使溶液的ph保持在7.0～7.5即可。
制备好的原料液在5℃～25℃之间进行储存，6小时内进行灌装。
最后，将所述原料液进行冷冻干燥，得到注射用穿琥宁粉针剂。
所述冷冻干燥的方法为：
将所述原料液依次经过预冻、升华干燥和解析干燥，得到注射用穿琥宁粉针剂。
具体的，将所述原料液在-35℃的条件下进行预冻0.5～3h，得到预冻原料；
将所述预冻原料以3～7℃的升温速率升温至-6～0℃，持续5～10小时；
然后再以4～6℃的升温速率升温至40～45℃，保温2～5小时，得到注射用穿琥宁粉针剂
在本发明中，所述冷冻干燥的真空度≤0.15mbar。
本发明通过采用控制配制注射用水温度，ph值，以及加适量抗氧剂、保温温度结合的方法制备的穿琥宁的冻干粉针，而且具有可操作性强、生产成本更低、稳定性强、杂质更少及质量安全更可靠等突出特点。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的注射用穿琥宁的制备工艺进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
1、原料配方(以200mg/支为例)见表5
表5原料配方表
2、配制方法：
①称取处方量枸缘酸，用适量的注射用水溶解，再用10％精氨酸溶液调ph至7.0，制成溶液1，备用。
②在浓配罐中加入总体积70％的注射用水，加入处方量穿琥宁，搅拌。
③加入处方量的碳酸氢钠，盐酸半胱氨酸，加热搅拌，保持温度在65℃。
④在浓配罐中加入溶液1，检测ph值，加入10％精氨酸溶液，调ph值到7.5。
⑤按配制总体积加入0.1％(g/ml)活性炭，搅拌10min，脱碳，定容。
⑥过滤液储存温度控制在5℃，6小时内进行灌装，得到原料液。
实施例2
1、配方同实施例1
2、配制方法
①称取处方量枸缘酸，用适量的注射用水溶解，再用10％精氨酸溶液调ph至7.5，制成溶液1，备用。
②在浓配罐中加入总体积60％的注射用水，加入处方量穿琥宁，搅拌。
③加入处方量的碳酸氢钠，盐酸半胱氨酸，加热搅拌，保持温度在60℃。
④在浓配罐中加入溶液1，检测ph值，加入10％精氨酸溶液，调ph值到7.0。
⑤按配制总体积加入0.1％(g/ml)活性炭，搅拌20min，脱碳，定容。
⑥过滤液储存温度控制在10℃，6小时内进行灌装，得到原料液。
实施例3
1、配方同实施例1
2、配制方法
①称取处方量枸缘酸，用适量的注射用水溶解，再用10％精氨酸溶液调ph至7.2，制成溶液1，备用。
②在浓配罐中加入总体积50％的注射用水，加入处方量穿琥宁，搅拌。
③加入处方量的碳酸氢钠，盐酸半胱氨酸，加热搅拌，保持温度在75℃。
④在浓配罐中加入溶液1，检测ph值，加入10％精氨酸溶液，调ph值到7.2。
⑤按配制总体积加入0.1％(g/ml)活性炭，搅拌20min，脱碳，定容。
⑥过滤液储存温度控制在25℃，6小时内进行灌装，得到原料液。
实施例4
1、配方同实施例1
2、配制方法
①称取处方量枸缘酸，用适量的注射用水溶解，再用10％精氨酸溶液调ph至7.0，制成溶液1，备用。
②在浓配罐中加入总体积50％的注射用水，加入处方量穿琥宁，搅拌。
③加入处方量的碳酸氢钠，盐酸半胱氨酸，加热搅拌，保持温度在75℃。
④在浓配罐中加入溶液1，检测ph值，加入10％精氨酸溶液，调ph值到7.5。
⑤按配制总体积加入0.1％(g/ml)活性炭，搅拌10min，脱碳，定容。
⑥过滤液储存温度控制在15℃，6小时内进行灌装，得到原料液。
实施例5
1、配方同实施例1
2、配制方法
①称取处方量枸缘酸，用适量的注射用水溶解，再用10％精氨酸溶液调ph至7.5，制成溶液1，备用。
②在浓配罐中加入总体积70％的注射用水，加入处方量穿琥宁，搅拌。
③加入处方量的碳酸氢钠，盐酸半胱氨酸，加热搅拌，保持温度在60℃。
④在浓配罐中加入溶液1，检测ph值，加入10％精氨酸溶液，调ph值到7.0。
⑤按配制总体积加入0.1％(g/ml)活性炭，搅拌15min，脱碳，定容。
⑥过滤液储存温度控制在5℃，6小时内进行灌装，得到原料液。
对比例1
1、原料配方(以200mg/支为例)见表6
表6原料配方表
2、配制方法：
①在浓配罐中加入总体积60％的注射用水，加入处方量的碳酸氢钠，搅拌。
②称取处方量穿琥宁，加入浓配罐中，搅拌。
③加入处方量的磷酸，加热搅拌，保持温度在65℃。
④检测ph值，加入磷酸二氢钠，调ph值到7.0。
⑤用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，定容，得到原料液。
对比例2
1、原辅料配方(以80mg/支为例)见表7
表7原辅料配方
2、配制方法：
①配药：将穿琥宁和碳酸氢钠加入总体积60％的注射用水中，搅拌使其完全溶解后，补加剩余的注射用水至全量，得到药液a；
②过滤：将药液a加入预定量的活性炭搅拌均匀后，使用滤芯进行脱碳粗滤，再利用滤膜进行精滤后得到药液b，将药液b取样送检；
③存储：检验合格的药液b输送至灌装间的药液贮存罐中，分别灌装至西林瓶中待用。
实施例6
将实施例1～5和对比例1～2得到的原料液进行冻干，具体冻干工艺如下：
1.预冻：将前箱产品降至-35℃以下；开始抽真空，保持真空度在≤0.15mbar的范围内，将原料液置于冻干机中进行预冻，预冻时间2小时；
2.升华：以3℃～7℃/h的速率将真空冷冻干燥箱油温制冷至-4℃，维持6小时；
3.保温：.通过调节干燥箱内真空度来调节升华速率，再将制品温度控制在40℃～45℃，保温2～5小时；
4.对其进行终点判断，关闭中隔阀，达到设定的时间3min，如果真空泄漏量低于设定值(<5pa)则自行运行结束，如果高于设定值则报警，继续进行第二阶段的干燥，直到泄漏量小于设定值；
5.压塞、出箱，得到注射用穿琥宁粉针剂。
实施例7
测定实施例6制备得到的注射用穿琥宁粉针剂性能，结果见表8
对上述实施例和对比例的产品进行长期稳定性考察。结果见表9～表15.
由表8可知，通过采用控制配制注射用水温度，ph值，以及加适量抗氧剂、保温温度结合的方法制备的穿琥宁的冻干粉针，产品杂质控制好，含量稳定等突出特点。。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。