本发明涉及药物及其制备方法，尤其是一种盐酸二甲双胍片及其制备方法。
背景技术：
：盐酸二甲双胍作为一种降血糖药，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服降血糖药，它可减少肝糖的产生，降低小肠对葡萄糖的吸收，并且可通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。现有技术的缺陷和不足：盐酸二甲双胍片中原料药占比较高，而盐酸二甲双胍的可压性差，为了增强可压性通常会减小原料的粒径。现有技术中，专利号为cn108420807a，公布了一种盐酸二甲双胍制剂的制备方法，该工艺控制盐酸二甲双胍的d90在40-90μm以提高可压性及溶出(d90在120-140μm)。而控制盐酸二甲双胍的粒径需要大量的能源、人力消耗。同时盐酸二甲双胍粉碎后静电吸附强，粉碎过程极易堵塞筛网。技术实现要素：为了解决上述问题，本发明提供了一种盐酸二甲双胍片的制备方法，包括以下步骤，步骤一：将盐酸二甲双胍原料与辅料混合一起粉碎过筛，得到盐酸二甲双胍粉筛物；步骤二：将所述盐酸二甲双胍粉筛物混合，加入粘合剂水溶液制软材，再制粒，得到湿粒；步骤三：将所述湿颗粒进行干燥，整粒后，加入润滑剂进行总混；步骤四：压片，然后进行包衣。优选的是，步骤一中，所述辅料包括淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅的至少一种和填充剂。优选的是，在步骤一中，辅料仅添加预胶化淀粉和填充剂。其中，淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅为流动性较好的辅料。上述任一项中优选的是，所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖的至少一种。上述任一项中优选的是，在步骤一中，辅料仅添加预胶化淀粉和微晶纤维素。上述任一项中优选的是，每50kg盐酸二甲双胍，添加预胶化淀粉1-6kg，进一步优选的是，每50kg盐酸二甲双胍，添加预胶化淀粉1.0kg或3.5kg或2.5kg或3.0kg或4.0kg或4.5kg或5kg或5.5kg或6.0kg。上述任一项中优选的是，每50kg盐酸二甲双胍，添加微晶纤维素1-4kg。进一步优选的额是，每50kg盐酸二甲双胍，添加微晶纤维素1.0kg或2.5kg或2.0kg或1.5kg或3.0kg或3.5kg或4.0kg。上述任一项中优选的是，盐酸二甲双胍原料及辅料粉碎过80-100目筛。本发明中，预胶化淀粉与盐酸二甲双胍原料混合，均匀分布于盐酸二甲双胍原料中，其作用是预胶化淀粉增加可压性的同时保留了部分淀粉的崩解能力，即预胶化淀粉增加可压性的同时，加快溶出。此外，盐酸二甲双胍原料粉碎后静电吸附强，如果单独粉碎盐酸二甲双胍原料，粉碎过程极易堵塞筛网。在本发明的研发过程中发现，将盐酸二甲双胍原料与预胶化淀粉、微晶纤维素混合后所得到的盐酸二甲双胍粉筛物的流动性相对于盐酸二甲双胍原料更好，同时将盐酸二甲双胍粉筛物分散后相对于直接分散盐酸二甲双胍原料，其静电吸附的现象明显减少，从而避免粉碎时堵塞筛网。第三点，本发明盐酸二甲双胍原料和预胶化淀粉、微晶纤维素粉混合粉碎过100目筛即可，不需要过度的控制原料的粒径。而通常减小原料的粒径均会加大生产的能耗。本发明将盐酸二甲双胍原料和预胶化淀粉、微晶纤维素混合粉碎的方法，使粉碎过程需要的能耗明显减低。上述任一项中优选的是，步骤二中，将所述盐酸二甲双胍粉筛物混合的过程是将所述盐酸二甲双胍粉筛物加入湿法制粒机中混合10min。所述湿法制粒机(湿粒机)优选lsh-1/6/10和hz-250b，其中小试设备优选lsh-1/6/10,大生产设备优选hz-250b。上述任一项中优选的是，所述混合采用低速混合。优选的是，采用hz-250b湿粒机时，采用低速混合。上述任一项中优选的是，步骤二中，采用摇摆式颗粒机制粒。上述任一项中优选的是，步骤二中，所述粘合剂水溶液为羟丙纤维素甲水溶液，进一步优选的是2％的羟丙甲纤维素水溶液。优选的是，每50kg盐酸二甲双胍原料，添加2％的羟丙甲纤维素水溶液5-9kg。进一步优选的是，每50kg盐酸二甲双胍原料，添加2％的羟丙甲纤维素水溶液5kg或6kg或7kg或8kg或9kg。上述任一项中优选的是，步骤二中，所述粘合剂水溶液为聚维酮水溶液。优选的是每50kg盐酸二甲双胍原料，添加5％的聚维酮水溶液5-10kg，优选用量为5kg或7kg或8kg或10kg，最优选的为7kg。上述任一项中优选的是，步骤三中，控制水分1.0％-4.0％。优选的是1.0％或2.0％或3.0％或4.0％。上述任一项中优选的是，采用沸腾干燥器进行干燥。优选的干燥条件为，40-70℃，进风频率40-50hz。沸腾干燥器优选采用的型号是，lfb-120b。上述任一项中优选的是，步骤三中，采用摇摆式颗粒机进行整粒。优选采用的型号是，yk-160a，yk-160c。上述任一项中优选的是，步骤三中，所述润滑剂为硬脂酸镁。进一步优选的是，硬脂酸镁相对于整粒后的颗粒质量，添加比例为0.5％。当制备20万片盐酸二甲双胍时，硬脂酸镁的加入量为0.28kg。硬脂酸镁的作用是润滑剂，防止粘冲上述任一项中优选的是，步骤四中，压片时控制压力在1-10kn。较低的压力确保快速溶出，同时保证批内与批间的均匀性。上述任一项中优选的是，步骤四中，采用胃溶型薄膜包衣液进行薄膜包衣。优选采用北京英茂药业有限公司的胃溶型薄膜包衣预混剂(白色)配成10％的包衣液。上述任一项中优选的是，包衣增重2-4％。上述任一项优选的制备方案是，所述制备方法包括以下步骤：步骤一：将盐酸二甲双胍原料与预胶化淀粉、微晶纤维素一起粉碎过筛；步骤二：将盐酸二甲双胍粉筛物加入湿法制粒机中低速混合10min，加入粘合剂水溶液制软材，再用摇摆式颗粒机制粒；步骤三：将湿颗粒用沸腾干燥器干燥，控制水分1.0％-4.0％，再经过摇摆式颗粒机整粒后，加入硬脂酸镁总混；步骤四：压片时控制压力在1-10kn，再用胃溶型薄膜包衣液进行薄膜包衣，包衣增重2-4％。本发明还提供了一种盐酸二甲双胍片，通过上述任一项所述的制备方法制备而成。优选的是，盐酸二甲双胍片中预胶化淀粉与盐酸二甲双胍原料均匀混合。上述任一项优选的是，上述任一项中优选的是，每50kg盐酸二甲双胍，添加预胶化淀粉1-6kg，进一步优选的额是，每50kg盐酸二甲双胍，添加预胶化淀粉1kg或3.5kg或2.5kg或3.0kg或4.0kg或4.5kg或5kg或5.5kg或6kg。上述任一项中优选的是，每50kg盐酸二甲双胍，添加微晶纤维素1-4kg。进一步优选的额是，每50kg盐酸二甲双胍，添加微晶纤维素1.0kg或2.5kg或2.0kg或1.5kg或3.0kg或3.5kg或4.0kg。上述任一项优选的是，硬脂酸镁的添加比例为0.5％。本发明采用流动性与可压性均较好的预胶化淀粉、微晶纤维素与原料药一起粉碎过筛，从而避免原料药粉碎过程堵塞筛网。另外，本发明控制压片的压力1-10kn，较低的压力确保快速溶出，同时保证批内与批间的均匀性。本发明取得的有益效果如下：本发明不必采用特殊设备，不需要严格控制原辅料的粒径，制备工艺简单，非常适合产业化生产；通过本发明涉及的简单的技术改进就能解决原料的可压性、流动性，同时提高溶出度，从而与参比制剂体内be(生物等效性)等效具体实施方式下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通或改变都落入本发明保护范围；且下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法实施例1一种盐酸二甲双胍片的制备方法包括如下步骤：1、将50kg盐酸二甲双胍原料、3.5kg预胶化淀粉及2.5kg微晶纤维素混合粉碎过100目筛；2、将过筛后的盐酸二甲双胍粉筛物加入湿法制粒机中低速168rpm混合10min，再加入2％的羟丙甲纤维素水溶液7kg-9kg制软材，再用摇摆式颗粒机制粒；3、将湿颗粒用沸腾干燥器干燥，控制水分1.0％-4.0％，再经过摇摆式颗粒机整粒后，加入硬脂酸镁总混；4、压片时控制压力1-10kn，素片硬度在1-5kgf，再用胃溶型薄膜包衣液进行薄膜包衣，包衣增重2-4％。素片硬度通过常用的硬度检测仪测定，如型号cjy-2c的硬度仪。实施例2一种盐酸二甲双胍片的制备方法包括如下步骤：1、将50kg盐酸二甲双胍原料、3kg预胶化淀粉及3kg微晶纤维素混合粉碎过80目筛；2、将过筛后的粉筛物加入湿法制粒机中低速168rpm混合10min，再加入2％的羟丙甲纤维素水溶液7kg制软材，再用摇摆式颗粒机制粒；3、将湿颗粒用沸腾干燥器干燥，控制水分1.0％-4.0％，再经过摇摆式颗粒机整粒后，加入硬脂酸镁总混；4、压片时控制压力1-10kn，素片硬度在1-5kgf，再用胃溶型薄膜包衣液进行薄膜包衣，包衣增重2-4％。采用的是北京英茂药业有限公司的胃溶型薄膜包衣预混剂(白色)配成10％的包衣液。实施例3一种盐酸二甲双胍片的制备方法包括如下步骤：1、将50kg盐酸二甲双胍原料、2.5kg预胶化淀粉及3.5kg微晶纤维素混合粉碎过100目筛；2、将过筛后的粉筛物混合10min，再加入聚维酮水溶液制软材，再用摇摆式颗粒机制粒，5％的聚维酮水溶液，用量为5-7kg；3、将湿颗粒用沸腾干燥器干燥，控制水分1.0％-4.0％，再经过摇摆式颗粒机整粒后，加入硬脂酸镁总混；其中硬脂酸镁的添加量为每20万片加入0.28kg。4、压片时控制压力1-10kn，素片硬度在1-5kgf，再用胃溶型薄膜包衣液进行薄膜包衣，包衣增重2-4％。实施例4一种盐酸二甲双胍片的制备方法包括如下步骤：1、将50kg盐酸二甲双胍原料、4kg预胶化淀粉及2kg微晶纤维素混合粉碎过100目筛；2、将过筛后的粉筛物混合10min，再加入5-7kg羟丙甲纤维素水溶液制软材，再用摇摆式颗粒机制粒；3、将湿颗粒用沸腾干燥器干燥，控制水分1.0％-4.0％，再经过摇摆式颗粒机整粒后，加入硬脂酸镁总混；其中干燥的具体条件为40-70℃，进风频率40-50hz。4、压片时控制压力1-10kn，素片硬度在1-5kgf，再用胃溶型薄膜包衣液进行薄膜包衣，包衣增重2-4％。实施例5盐酸二甲双胍片溶出度试验用实施例1-4所述的工艺，制得的各3批样品的溶出度测定，以900ml纯化水为介质，桨法50r/min，依法操作，15min时取样测定溶出度。具体结果见表1。表1实施例1-4与参比制剂的溶出度对比实施例660例满足本试验要求18-55周岁的健康受试者(男性或女性)；男性体重≥50kg，女性体重≥45kg；体重指数(bmi)在19.0-26.0kg/m2范围内；健康状况良好，无心、肝、肾、消化道、呼吸系统、神经系统、精神异常及代谢异常等严重疾病史，体格检查、生命体征检查、心电图检查、实验室检查重要指标均为正常或异常无临床意义，研究医生判定为合格者。将受试者随机分为两组，分别服用实施例1制备得到的盐酸二甲双胍片及参比制剂所有受试者分别于每个周期给药前0小时(给药前1h内)和给药后0.25h，0.5h，1.0h，1.5h，2.0h，2.5h，3.0h，3.5h，4.0h，4.5h，5.0h，6.0h，8.0h，10.0h，12.0h，24.0h共17个时间点，采集静脉全血约4ml至肝素锂抗凝管中。生物样本处理方法：每次采血4ml置于含肝素锂抗凝剂的真空采血管中，并轻柔颠倒数次。所有血样于采集完成后的1h内进行离心。离心预设温度：2-8℃，离心力：2000g，时间：10分钟。样本离心后将血浆分装为2管，其中1管为血浆样品送检管，1管为血浆样品备份管。离心完成后1h内储存到-80℃冰箱(-60℃至-90℃范围)内，以供药代动力学分析。表2受试制剂和参比制剂生物等效性分析结果说明：在现有技术中，溶出方法和标准有不同的标准。本发明所采用的是标准更严(桨法转速50rpm,15min≥85％)的标准。国家标准是45min≥70％，篮法转速100rpm。标准方法国家标准45min≥70％篮法，100rpm本发明标准15min≥85％桨法，50rpm在同样溶出是100％时，本发明只有15min，同时转速更慢。当前第1页12