一种防己黄芪颗粒的制备方法与流程

本发明涉及一种防己黄芪颗粒的制备方法，属于中药制剂领域。

背景技术：

传统中药汤剂由于临用前需煎煮制备，煎煮过程较为繁琐，加之服用、携带等诸多不便，已无法满足现代社会快节奏的生活方式和临床用药的迫切需要。中药颗粒剂的创制肇始于中药汤剂，既保留了汤剂特色，又克服了汤剂需临时煎煮、服用量大、口感较差、携带和贮藏不便、质量不稳定等不足。伴随新技术、新工艺、新辅料、新设备的不断应用，中药颗粒剂亦得到很大的发展。

防己黄芪汤出自汉·张仲景《金匮要略》，具益气固表、祛风除湿、健脾利水之功效，现在临床主要用于特发性水肿、功能性水肿、急慢性肾小球肾炎、心源性水肿、风湿性关节炎、慢性风心病、肺心病等中医辨证属风水、风湿表虚证者，证见汗出恶风，身重，小便不利，舌淡苔白，脉浮等，配伍精当，药简力专，疗效卓著。但汤剂应用形式具有很多局限，影响着患者用药依从性，致其临床应用及疗效发挥受到限制。基于半夏厚朴汤的中药制剂研究工作，目前国内外尚未见专利公开及文献报道。因此，基于临床用药“三效、三小、五方便”的特点，研制出服用、携带方便的新剂型成为势在必行的技术问题。

技术实现要素：

为了克服现有“防己黄芪汤”传统汤剂在临床用药上存在的诸多不足，本发明的目的是提供一种防己黄芪颗粒的制备方法，可有效解决制备、服用、携带等不便问题，便于临床应用及其疗效的充分发挥。

本发明一种防己黄芪颗粒的制备方法，包括以下步骤：

a、药材前处理工艺

取防己、黄芪、白术、甘草、生姜、大枣6种原料药材，其中防己、黄芪、白术、甘草除杂，洗净，润透，切厚片，干燥；生姜除杂，洗净，切厚片；大枣除杂，洗净，晒干，用时破开或去核；备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a防己、黄芪白术、甘草、生姜和大枣，置于多功能提取罐内，加入药材总重6-10倍量的水煎煮两次，每次1-2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.10～1.20的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用；

c、制剂工艺

取步骤b干浸膏，粉碎成细粉，加入糖粉、糊精、环糊精，混匀，制粒，即得。

本发明中，所述防己60-140重量份、黄芪120-280重量份、白术60-140重量份、甘草30-70重量份、生姜60-140重量份和大枣60-140重量份。

优选地，所述中药组合物原料的重量配比为：防己80-120重量份、黄芪160-240重量份、白术80-120重量份、甘草40-60重量份、生姜80-120重量份、大枣80-120重量份。

优选地，所述中药组合物原料的重量配比为：防己100重量份、黄芪200重量份、白术100重量份、甘草50重量份、生姜100重量份、大枣100重量份。

优选地，步骤b加入药材总重10倍量的水煎煮两次，每次1.5小时。

优选地，步骤c所述糖粉为蔗糖粉或乳糖粉；步骤c所述环糊精为β-环糊精、羟丙基β-环糊精或γ-环糊精中的一种。

本发明中，所述防己黄芪干浸膏的干膏率为28.4％-34.7％；所述的黄芪其含毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量按干燥品计不得少于0.022％。

本发明中所涉及的防己、黄芪、白术、甘草、生姜、大枣6味药材资源分布广泛，原料供应充足。所优选的颗粒剂型是对传统中药汤剂的继承创新，既保持了汤剂作用迅速，显效快的优点，同时又克服了汤剂服用时煎煮、服用、携带不便的缺点，且制备方法科学合理，最大程度地保留药效物质，且易于规模化生产，具有显著经济效益和应用前景。

在本发明所涉及药物中：

(1)防己

本品为防己科植物粉防己(汉防己)stephaniatetrandras.moore的干燥根。除去杂质，稍浸，洗净，润透，切厚片，干燥，即得；符合《中国药典》2015年版一部防己项下的有关规定。

防己含汉防己甲素及汉防己乙素、丙素等，亦含黄酮苷、挥发油等，具有明显的镇痛、解热、消炎、抗过敏性休克及利尿、降压、肌肉松弛等作用。

(2)黄芪

本品为豆科植物蒙古黄芪astragalusmembranaceus(fisch.)bge.var.mongholicus(bge.)hsiao或膜荚黄芪astragalusmembranaceus(fisch.)bge.的干燥根。除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥，即得；符合《中国药典》2015年版一部黄芪项下的有关规定。

黄芪含皂苷、多糖、氨基酸及微量元素等。具有增强机体免疫功能、抗疲劳、抗衰老、抗肿瘤、抗血栓、利尿、保肝、降血脂、降血糖及减少糖尿病并发症、保护血管内皮细胞等作用；能消除试验性肾炎尿蛋白，增强心肌收缩力，对β-淀粉样肽(aβ)所致海马神经元损伤具有保护作用，提高记忆力。

(3)白术

本品为菊科植物白术atractylodesmacrocephalakoidz.的干燥根茎。除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥，即得；符合《中国药典》2015年版一部半夏白术的有关规定。

白术含挥发油，油中主要成分为苍术酮，白术内酯a、b及糖类等。具有强壮、利尿、降血糖、抗凝血作用，并能保护肝脏，防止四氯化碳所致肝糖元减少。

(4)甘草

本品为豆科植物甘草glycyrrhizauralensisfisch.、胀果甘草glycyrrhizainflatabat.或光果甘草glycyrrhizaglabral.的干燥根和根茎。除去杂质，洗净，润透，切厚片，干燥，即得；符合《中国药典》2015年版一部甘草项下的有关规定。

甘草根和根茎化学成分多样，主要为皂苷及黄酮类成分，甘草甜素为其主要甜味成分。甘草具有类似肾上腺皮质激素样作用，对组织胺所致胃酸分泌过多有抑制作用，并有抗酸和缓解胃肠平滑肌痉挛作用。甘草黄酮、甘草浸膏及甘草次酸具有明显的镇咳、祛痰作用。此外，尚有抗炎、抗过敏、解毒等作用。

(5)生姜

本品为姜科植物姜zingiberofficinalerosc.的新鲜根茎。除去杂质，洗净，切厚片，即得；符合《中国药典》2015年版一部生姜项下的有关规定。

生姜含挥发油，主要为姜醇、姜烯、水芹烯、芳香醇、甲基庚烯酮、柠檬醛、α-龙脑等，尚含辣味成分姜辣素。生姜能促进消化液分泌，有增进饮食作用；有镇吐、镇痛、抗炎消肿作用；对伤寒杆菌、霍乱弧菌、堇色毛癣菌等均有不同程度的抑制杀灭作用。

(6)大枣

本品为鼠李科植物枣ziziphusjujubamill.的干燥成熟果实。除去杂质，洗净，晒干，即得，用时破开或去核；符合《中国药典》2015年版一部大枣项下的有关规定。

大枣主要含有三萜酸类、皂苷类、生物碱类、黄酮类、多糖类等成分。具有免疫兴奋、抗氧化、保肝降脂、抗肿瘤等作用。

本发明所制备的颗粒剂满足甚至超过国家规定的颗粒剂标准，是申请人经科学研究、试验和对实践总结作出的创造性劳动结晶，有效用于特发性水肿、功能性水肿、急慢性肾小球肾炎、心源性水肿、风湿性关节炎、慢性风心病、肺心病等中医辨证属风水、风湿表虚证者，能益气固表、祛风除湿、健脾利水，疗效显著，具有广阔的市场应用前景。具体实施例

实验例1配方组分量筛选试验

针对防己、黄芪、白术、甘草、生姜和大枣6味药材，对明确记载其临床处方用量的数据进行梳理、归纳，并采用spss统计软件进行分析，并与《中国药典》(2015年版，中国医药科技出版社，2015)、《中药学》(普通高等教育中医药类规划教材，上海科学技术出版社，1995)、《方剂学》(普通高等教育中医药类规划教材，上海科学技术出版社，1995)等规定的剂量进行对比分析。

相关统计资料显示，防己最小用量6g，最大用量30g；应用频率最多剂量10g，占整体用量比39.1％；应用频率次多剂量15g，占整体用量比23.9％；平均剂量13.1g；说明防己常用量范围在10g左右。《中国药典》(2015年版)规定防己用量为5～10g，为保证方中君药防己发挥主要治疗作用，综合常用量范围和处方中药物的比例关系，确定其用量为10g。

黄芪最小用量10g，最大用量60g；应用频率最多剂量30g，占整体用量比32.6％；应用频率次多剂量15g，占整体用量比28.3％；平均剂量25.6g；说明黄芪常用量范围在20g左右。《中国药典》(2015年版)规定黄芪用量为9～30g，为保证方中君药黄芪发挥主要治疗作用，综合常用量范围和处方中药物的比例关系，确定其用量为20g。

白术最小用量8g，最大用量22.5g；应用频率最多剂量10g，占整体用量比34.8％；应用频率次多剂量12g，占整体用量比19.6％；平均剂量12.8g；说明白术常用量范围在10g左右。《中国药典》(2015年版)规定白术用量为6～12g，为保证方中臣药白术辅助君药防己和黄芪发挥疗效，综合常用量范围和处方中药物的比例关系，确定其用量为10g。

甘草最小用量3g，最大用量15g；应用频率最多剂量4g，占整体用量比30.3％；应用频率次多剂量6g，占整体用量比27.3％；平均剂量5.8g；说明甘草常用量范围在5g左右。《中国药典》(2015年版)规定甘草用量为2～10g，为保证方中使药甘草发挥其培土补中、调和药性作用，综合常用量范围和处方中药物的比例关系，确定其用量为5g。

生姜最小用量5g，最大用量12g；应用频率最多剂量为3片(约10g)，占整体用量比51.4％；应用频率次多剂量6g，占整体用量比31.4％；平均剂量8.3g；说明生姜常用量范围在10g左右。《中国药典》(2015年版)规定生姜用量为3～10g，综合常用量范围和处方中药物的比例关系，确定生姜用量为10g。

大枣最小用量为1枚(约3g)，最大用量30g；应用频率最多剂量为5枚(约15g)，占整体用量比30.6％；应用频率次多剂量10g，占整体用量比27.8％；平均剂量12.9g；说明大枣常用量范围在10g左右。《中国药典》(2015年版)规定生姜用量为6～15g，综合常用量范围和处方中药物的比例关系，确定大枣用量为10g。

结论：通过上述统计结果分析，结合医师临床处方用量建议，确定防己黄芪颗粒处方剂量：防己10g、黄芪20g，白术10g，甘草5g，生姜10g，大枣10g。在规模化批量生产中，采用防己60-140g、黄芪120-280g、白术60-140g、甘草30-70g、生姜60-140g、大枣60-140g和糖粉(蔗糖粉、乳糖粉等)及糊精、环糊精等药用辅料制成。

实验例2提取条件的选择

2.1正交试验因素与水平设计

中药经方颗粒遵循中医药理论，依据传统中药汤剂制备特点，其原则上需要以水为提取溶媒进行加热提取，故本试验沿用以水为提取溶媒。煎煮作业中，影响提取效果的因素主要有加水倍量、煎煮时间和煎煮次数等。选取加水倍量(a)、煎煮时间(b)、煎煮次数(c)3个因素和其中的3个水平，以粉防己碱、防己诺林碱二者总含量和干膏得率为考察指标，采用l9(3⁴)正交表进行试验设计，优选最佳的浸提工艺。各因素水平设计见表1。

表1煎煮提取正交试验因素水平表

2.2多指标加权法优选浸提工艺

多指标加权法综合评价、优选浸提工艺，必须根据指标间的重要性差异给出权重系数。各指标成分中，因防己为方中君药，故将其活性成分粉防己碱、防己诺林碱二者总含量的权重计为0.8；干膏得率为辅助考察指标，其权重计为0.2。

试验采用多指标试验全概率方法进行数据分析。对粉防己碱、防己诺林碱二者总含量和干膏得率2项指标进行全概率评分法处理，并认为二者互不相容，且权重不同，按粉防己碱、防己诺林碱二者总含量权重：干膏得率指标权重＝8：2，计算pi，2个指标的pi＝xj/∑xj(x为各指标值，i＝1，2，3，j＝1，2，3，...9)，综合评分p＝0.8p1+0.2p2。

称取10倍配方量的原料药材饮片(即防己100g、黄芪200g，白术100g，甘草50g，生姜100g，大枣100g)共9份，置于10l圆底烧瓶中，按照因素水平表进行3因素3水平l9(3³)正交试验，得1～9号浸提液样品，分别测定样品中粉防己碱、防己诺林碱二者总含量和干膏得率。对各样品进行综合评分，结果见表2；对综合评分进行方差分析，结果见表3。

表2l9(3³)正交试验结果

表3综合评分方差分析

注，f0.05(2,2)＝19，f0.01(2,2)＝99

2.3)结果分析

由表3直观分析可知，本产品最佳浸提工艺为a3b2c2，各因素对综合评分的影响程度为a>b>c，即影响最大的是加水倍量，其次是煎煮时间，然后是煎煮次数。

对正交试验进行方差分析，结果见表3。由表3可以看出，a因素、b因素和c因素均无显著性差异。根据直观分析结果，结合规模化生产中生产效益比、节能降耗等实际要求，优选的提取条件为：加水倍量10倍，提取时间1.5小时，提取次数2次。

实验例3浓缩、干燥条件及制粒方法的选择

中药颗粒是对传统中药汤剂的突破和改革。提取液的浓缩是现代中药制剂的关键操作之一，结合大生产条件及生产操作的经济性、现实性和可行性，浓缩工艺过程采用减压浓缩。此法工序简单，可连续生产，且具有有效成分受热温度低、时间短等优点。采用双效浓缩器，于-0.06～-0.08mpa真空度条件下，将提取液浓缩至60-70℃时相对密度为1.10～1.20的浸膏，滤过(100目筛)，收膏。

考虑到规模化生产作业的经济性、现实性和可行性，干燥工艺过程采用带式真空干燥。发明人创新性地选用糊精、环糊精等比表面积大、吸附性好的药用辅料作为分散助剂，即根据浸膏物料量，按比例称取一定量的糊精等辅料，将其与浸膏搅拌混合均匀后，再上料至带式真空干燥设备上进行减压干燥，很好地解决了干燥困难、费时、费料问题。

制粒工艺选择干法制粒技术，称取干浸膏，粉碎成细粉，加入糖粉(蔗糖粉、乳糖粉等)及糊精、环糊精等药用辅料至1000g，混匀，压制成粒，即得。

附图说明

图1为本发明的制备流程示意图。

具体实施方式

以下结合附图1，并通过具体实施例对本发明作进一步解释说明，但本领域相关技术人员理应知晓，此所述实施例仅用于例证之目的，并不以任何方式限制本发明的保护范围。

实施例1防己黄芪颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取防己、黄芪、白术、甘草、生姜、大枣6种原料药材，其中防己、黄芪、白术、甘草除杂，洗净，润透，切厚片，干燥；生姜除杂，洗净，切厚片；大枣除杂，洗净，晒干，用时破开或去核；备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a防己1.4kg、黄芪1.2kg、白术1.4kg、甘草0.3kg、生姜1.4kg、大枣0.6kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重8倍量的水煎煮两次，每次2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.19的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用；

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入蔗糖粉2kg，并以糊精:γ-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例2防己黄芪颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取防己、黄芪、白术、甘草、生姜、大枣6种原料药材，其中防己、黄芪、白术、甘草除杂，洗净，润透，切厚片，干燥；生姜除杂，洗净，切厚片；大枣除杂，洗净，晒干，用时破开或去核；备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a防己0.7kg、黄芪2.5kg、白术0.8kg、甘草0.6kg、生姜0.85kg、大枣1.2kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重10倍量的水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.16的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用；

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入乳糖粉1kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例3防己黄芪颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取防己、黄芪、白术、甘草、生姜、大枣6种原料药材，其中防己、黄芪、白术、甘草除杂，洗净，润透，切厚片，干燥；生姜除杂，洗净，切厚片；大枣除杂，洗净，晒干，用时破开或去核；备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a防己0.8kg、黄芪2.4kg、白术0.8kg、甘草0.6kg、生姜0.8kg、大枣1.2kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重9倍量的水煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.18的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用；

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入蔗糖粉3kg，并以糊精:羟丙基β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例4防己黄芪颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取防己、黄芪、白术、甘草、生姜、大枣6种原料药材，其中防己、黄芪、白术、甘草除杂，洗净，润透，切厚片，干燥；生姜除杂，洗净，切厚片；大枣除杂，洗净，晒干，用时破开或去核；备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a防己0.6kg、黄芪2.8kg、白术0.6kg、甘草0.7kg、生姜0.6kg、大枣1.4kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重6倍量的水煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.20的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用；

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入蔗糖粉2kg，并以糊精:γ-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例5防己黄芪颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取防己、黄芪、白术、甘草、生姜、大枣6种原料药材，其中防己、黄芪、白术、甘草除杂，洗净，润透，切厚片，干燥；生姜除杂，洗净，切厚片；大枣除杂，洗净，晒干，用时破开或去核；备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a防己1.15kg、黄芪1.85kg、白术1.0kg、甘草0.5kg、生姜1.1kg、大枣1kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重7倍量的水煎煮两次，每次2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.17的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用；

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入乳糖粉1kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例6防己黄芪颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取防己、黄芪、白术、甘草、生姜、大枣6种原料药材，其中防己、黄芪、白术、甘草除杂，洗净，润透，切厚片，干燥；生姜除杂，洗净，切厚片；大枣除杂，洗净，晒干，用时破开或去核；备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a防己1kg、黄芪2kg、白术1kg、甘草0.5kg、生姜1kg、大枣1kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重10倍量的水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.14的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用；

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入乳糖粉3kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例7防己黄芪颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取防己、黄芪、白术、甘草、生姜、大枣6种原料药材，其中防己、黄芪、白术、甘草除杂，洗净，润透，切厚片，干燥；生姜除杂，洗净，切厚片；大枣除杂，洗净，晒干，用时破开或去核；备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a防己1.3kg、黄芪1.4kg、白术1.2kg、甘草0.5kg、生姜1.25kg、大枣0.8kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重8倍量的水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.13的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用；

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入蔗糖粉3kg，并以糊精:羟丙基β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例8防己黄芪颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取防己、黄芪、白术、甘草、生姜、大枣6种原料药材，其中防己、黄芪、白术、甘草除杂，洗净，润透，切厚片，干燥；生姜除杂，洗净，切厚片；大枣除杂，洗净，晒干，用时破开或去核；备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a防己1.2kg、黄芪1.6kg、白术1.2kg、甘草0.4kg、生姜1.2kg、大枣0.8kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重10倍量的水煎煮两次，每次2小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.1的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用；

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入乳糖粉2kg，并以糊精:γ-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例9防己黄芪颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取防己、黄芪、白术、甘草、生姜、大枣6种原料药材，其中防己、黄芪、白术、甘草除杂，洗净，润透，切厚片，干燥；生姜除杂，洗净，切厚片；大枣除杂，洗净，晒干，用时破开或去核；备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a防己0.95kg、黄芪2.2kg、白术1.05kg、甘草0.5kg、生姜1.1kg、大枣0.95kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重9倍量的水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.11的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用；

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入蔗糖粉2kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。

实施例10防己黄芪颗粒的制备

a、药材前处理工艺

取防己、黄芪、白术、甘草、生姜、大枣6种原料药材，其中防己、黄芪、白术、甘草除杂，洗净，润透，切厚片，干燥；生姜除杂，洗净，切厚片；大枣除杂，洗净，晒干，用时破开或去核；备用；

b、提取工艺

分别称取步骤a防己0.8kg、黄芪2.6kg、白术0.7kg、甘草0.6kg、生姜0.9kg、大枣1.35kg，置于多功能提取罐内，加入药材总重10倍量的水煎煮两次，每次1小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至60-70℃时相对密度为1.12的浸膏，带式减压干燥，得干浸膏，备用；

c、制剂工艺

取步骤b所得干浸膏，粉碎成细粉，加入乳糖粉1kg，并以糊精:β-环糊精＝1:3补足重量至10kg，混匀，制粒，即得。