中药组合物及其制剂在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途的制作方法

本发明属于中药领域，具体涉及一种中药组合物及其制剂在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途。
背景技术：
：急性肺损伤(acutelunginjury，ali)是由致伤因素(如脓血病、内毒素休克、急性呼吸窘迫综合征病毒、吸入性肺炎、挫伤、肺栓塞等)导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，临床表现为呼吸窘迫，伴有顽固性低氧血症、肺顺应性下降和扩散性炎症浸润等症状，严重时可直接转变为急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ards)。其发病率高达每年79/10万，死亡率高达30％～40％。目前，急性肺损伤的临床治疗手段，主要有药物治疗、机械式通气两种手段，使用保护性的呼吸机治疗策略可以为治疗急性肺损伤患者起到一定的帮助，但是未能有效降低患者死亡率；药物治疗对于控制该病有一定的效果，但是目前仍无有效治疗药物。对于细菌感染引起的急性肺损伤，有效控制细菌的增殖是治疗的基本要求，在使用抗生素等抗菌药物的基础上，进行积极的针对性治疗，如抑制炎症反应、抑制肺水肿，是促进肺功能恢复的重要措施。急性肺损伤的发病机制迄今尚未完全阐明，其中认为过度失控的炎症反应和促炎－抗炎反应失衡是该疾病的主要发病机制，炎性细胞和趋化因子间的复杂网络调控在启动、放大和促进病理进程中起到重大作用。因此，基于炎症反应发现治疗急性肺损伤药物具有重要意义。皮质类固醇可通过抑制促炎细胞因子的基因转录,抑制嗜中性粒细胞活化和抗炎分子的协同作用等发挥较好的抗炎作用。低至中等剂量[0.5～2.5mg/(kg·d)],皮质类固醇增加抗炎症分子的基因转录,同时抑制促炎介质如核因子κb(nf-kb)的表达。高剂量[14～30mg/(kg·d)]下,皮质类固醇通过作用于细胞表面受体发挥促进非基因组元效应,如使膜稳定或者抑制快速嗜中性粒细胞脱颗粒。该类药物高剂量给药已经用于实现非基因组效应。然而,大量研究表明早期使用高剂量皮质类固醇治疗ards患者可能会增加死亡率和引起不良反应,因此此类药物用于急性肺损伤时需进行综合性评估。随着中药及其有效成分抗炎免疫机制的研究进展，越来越多的中药应用于临床，中药具有作用持久、缓和，副作用小、显著改善临床症状等特点，更加符合急性肺损伤的治疗需求。因此，研究治疗急性肺损伤的中药组合物具有重要意义。技术实现要素：因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种中药组合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的新用途。为此，本发明提供如下技术方案：一种中药组合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，所述中药组合包括如下原料药：重楼，黄芩，浙贝母，鸭跖草，知母，石膏，陈皮，枳壳，苍耳子，苦杏仁，桔梗，广藿香，紫苏叶，炙甘草。优选地，上述的中药组合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，包括如下重量份的原料药：重楼100～160份，黄芩60～100份，浙贝母100～160份，鸭跖草250～300份，知母60～100份，石膏150～200份，陈皮70～100份，枳壳60～100份，苍耳子100～150份，苦杏仁60～100份，桔梗60～100份，广藿香60～100份，紫苏叶60～100份，炙甘草60～100份。优选地，上述的中药组合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，包括如下重量份的原料药：重楼138.9份，黄芩83.3份，浙贝母138.9份，鸭跖草277.8份，知母83.3份，石膏185.2份，陈皮83.3份，枳壳83.3份，苍耳子138.9份，苦杏仁83.3份，桔梗83.3份，广藿香83.3份，紫苏叶83.3份，炙甘草83.3份。优选地，上述的中药组合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，所述中药组合物按照常规工艺，加入常规辅料，制成临床上可接受的制剂。进一步优选地，上述的中药组合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，所述临床上可接受的制剂选自片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂；所述常规辅料为：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：peg6000、peg4000、虫蜡等。所述临床上可接受的剂型，包括液体剂型、固体剂型、半固体剂型和气体剂型。液体剂型包括：芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、涂剂等。固体剂型包括散剂、丸剂、片剂、膜剂、胶囊剂、颗粒剂等。半固体剂型包括：软膏剂、糊剂、凝胶剂等。气体剂型包括：气雾剂、喷雾剂等。优选地，所述临床上可接受的制剂为颗粒剂。优选地，上述的中药组合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：取选定重量份的黄芩，加水煎煮，滤过，得第一药渣和第一滤液；第一滤液放置滤过，取滤渣为黄芩甙粗品备用；取选定重量份的陈皮、枳壳、苦杏仁、广藿香和柴苏叶，加水蒸馏，得馏出液和第二药渣，收集馏出液，分取挥发油备用；取所述第一药渣、第二药渣与选定重量份的浙贝母、重楼、鸭跖草、知母、石膏、苍耳子、桔梗和甘草，加水煎煮，滤过，得第二滤液；将所述第二滤液浓缩后加乙醇沉淀，滤取上清液，回收乙醇，继续浓缩至稠状浸膏，取浸膏加入所述黄芩甙粗品，混匀，制成颗粒，干燥，喷入所述挥发油，整粒即得。进一步优选地，上述的中药组合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，所述第一滤液放置滤过的步骤包括：在80℃的温度下调节所述第一滤液的ph为1-2，然后放置滤过。优选地，上述的中药组合物在制备治疗急性肺损伤的药物中的用途，所述石膏为生石膏，所述苍耳子为炒苍耳子，所述黄芩为炒黄芩，所述枳壳是麸炒枳壳。本发明技术方案，具有如下优点：本发明通过研究发现，包含如下原料药的中药组合物：重楼、黄芩、浙贝母、鸭跖草、知母、石膏、陈皮、枳壳、苍耳子、苦杏仁、桔梗、广藿香、紫苏叶、炙甘草，通过降低肺含水量，肺通透指数，降低炎症细胞因子的释放，缩小炎症灶，明显改善肺部急性肺水肿的程度，说明以上述原料药制成的中药组合物能够改善由lps诱导的急性肺损伤疾病的病理改变，减轻炎症反应，对急性肺损伤有具有明显的治疗效果，且效果优于以肺力咳，具有良好的临床应用前景。进一步地，本发明提供了中药组合物中各原料药的重量份，该中药组合物中的各原料药在特定的配比下相互配合、共同作用，从而发挥对急性肺损伤的治疗作用。进一步地，本发明提供了中药组合物的制备方法，能够充分提取各原料中药的药物有效成分，使制得的药物颗粒保持有高的药物活性，充分发挥对急性肺损伤的治疗作用。附图说明为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1是本发明实验例1中实验期间各组大鼠体重的变化趋势；图2是本发明实验例1中各组大鼠肺组织的病理学观测结果。具体实施方式下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。实施例1本实施例提供一种中药组合物，其原料药组成为：重楼138.9g，黄芩83.3g，浙贝母138.9g，鸭跖草277.8g，知母83.3g，石膏185.2g，陈皮83.3g，枳壳83.3g，苍耳子138.9g，苦杏仁83.3g，桔梗83.3g，广藿香83.3g，紫苏叶83.3g，炙甘草83.3g。该药物组合物的制备方法包括：取选定重量的黄芩，加10倍重量的水煎煮1.5小时，滤过，得第一药渣和第一滤液，第一滤液浓缩至5倍量，在80℃调ph值至1－2，放置24小时，滤过，滤渣为黄芩甙粗品，备用；取选定重量的陈皮、枳壳、苦杏仁、广藿香和紫苏叶5味药材用水湿润后，通水蒸汽蒸馏3小时，得馏出液和第二药渣，收集馏出液，分取挥发油，备用；将第一药渣、第二药渣与浙贝母、重楼、鸭跖草、知母、石膏、苍耳子、桔梗和甘草8味药材加10倍量水煎煮2次(每次1.5小时)，滤过，合并滤液作为第二滤液；将第二滤液浓缩(d＝1.15－1.20，热测)，加入乙醇使含醇量达60％，沉淀10－12小时后，滤取上清液，减压回收乙醇，继续浓缩至稠状浸膏(d＝1.20－1.25，热测)，取浸膏加入1.5倍量的糊精和3.5倍量蔗糖，加入上述黄芩甙粗品，混匀，制成颗粒，干燥，喷入挥发油，密封过夜，整粒，分装，即得。实施例2本实施例提供一种中药组合物，其原料药组成为：重楼160g，黄芩100g，浙贝母160g，鸭跖草300g，知母60g，石膏150g，陈皮100g，枳壳100g，苍耳子150g，苦杏仁60g，桔梗60g，广藿香60g，紫苏叶60g，炙甘草60g。该药物组合物的制备方法包括：取选定重量的黄芩，加10倍重量的水煎煮1.5小时，滤过，得第一药渣和第一滤液，第一滤液浓缩至5倍量，在80℃调ph值至1－2，放置24小时，滤过，滤渣为黄芩甙粗品，备用；取选定重量的陈皮、枳壳、苦杏仁、广藿香和紫苏叶5味药材用水湿润后，通水蒸汽蒸馏3小时，得馏出液和第二药渣，收集馏出液，分取挥发油，备用；将第一药渣、第二药渣与浙贝母、重楼、鸭跖草、知母、石膏、苍耳子、桔梗和甘草8味药材加10倍量水煎煮2次(每次1.5小时)，滤过，合并滤液作为第二滤液；将第二滤液浓缩(d＝1.15－1.20，热测)，加入乙醇使含醇量达60％，沉淀10－12小时后，滤取上清液，减压回收乙醇，继续浓缩至稠状浸膏(d＝1.20－1.25，热测)，取浸膏加入1.5倍量的糊精和3.5倍量蔗糖，加入上述黄芩甙粗品，混匀，制成颗粒，干燥，喷入挥发油，密封过夜，整粒，分装，即得。实施例3本实施例提供一种中药组合物，其原料药组成为：重楼100g，黄芩60g，浙贝母100g，鸭跖草250g，知母100g，石膏200g，陈皮70g，枳壳60g，苍耳子100g，苦杏仁100g，桔梗100g，广藿香100g，紫苏叶100g，炙甘草100g。该药物组合物的制备方法包括：取选定重量的黄芩，加10倍重量的水煎煮1.5小时，滤过，得第一药渣和第一滤液，第一滤液浓缩至5倍量，在80℃调ph值至1－2，放置24小时，滤过，滤渣为黄芩甙粗品，备用；取选定重量的陈皮、枳壳、苦杏仁、广藿香和紫苏叶5味药材用水湿润后，通水蒸汽蒸馏3小时，得馏出液和第二药渣，收集馏出液，分取挥发油，备用；将第一药渣、第二药渣与浙贝母、重楼、鸭跖草、知母、石膏、苍耳子、桔梗和甘草8味药材加10倍量水煎煮2次(每次1.5小时)，滤过，合并滤液作为第二滤液；将第二滤液浓缩(d＝1.15－1.20，热测)，加入乙醇使含醇量达60％，沉淀10－12小时后，滤取上清液，减压回收乙醇，继续浓缩至稠状浸膏(d＝1.20－1.25，热测)，取浸膏加入1.5倍量的糊精和3.5倍量蔗糖，加入上述黄芩甙粗品，混匀，制成颗粒，干燥，喷入挥发油，密封过夜，整粒，分装，即得。实验例11、实验目的：研究中药组合物对急性肺损伤的治疗效果，中药组合物为实施例1中制备的药物颗粒。2、实验方法：2.1给药剂量选取的依据依据《中药药理实验方法学》所述方法进行人和动物之间的等效剂量的换算，计算公式：动物等效剂量(g/kg)＝人日服总量(g)/60kg×(人转换因子/动物转换因子)。据药物颗粒临床剂量，计算大鼠的等效剂量，将等效剂量设为中剂量，等效剂量×1/2倍为低剂量，等效剂量×2倍为高剂量。2.2给药时间确立的依据依据据文献报道及预试验结果确立正式试验的给药时间。2.3分组与给药将大鼠(spf级sd大鼠，共96只)分为6组，分别为：正常组(a组)、急性肺损伤模型组(b组)、肺力咳(c组)、药物颗粒低剂量组(d组)、药物颗粒中剂量组(e组)、药物颗粒高剂量组(f组)，每组16只。阳性对照组肺力咳合剂6ml/kg，药物颗粒高、中、低剂量组分别灌服药物颗粒混悬液7.2、3.6、1.8g/kg，正常对照组和模型组灌服等量生理盐水。1次/天，连续7天。2.4造模末次给药12h后，除正常组外，其余各组均给予lps8mg/kg腹腔注射，正常组给予等量生理盐水腹腔注射。2.5动物一般情况观察实验过程当中记录大鼠的一般情况，同时每隔2天称量体重，并记录。2.6样本的采集lps干预后，将大鼠经腹主动脉麻醉，收集血液，在离心机中以3000r/min离心10min，吸取上清液分装，放于-20℃冰箱内冻存待测。取其中8只大鼠，开胸取出肺脏，仔细切除肺外支气管和脂肪组织，称重。取另外8只大鼠，切开大鼠颈部皮肤，钝性分离出气管，t形切口插入留置管并固定结扎右主支气管，用注射器取5ml生理盐水反复抽注灌洗左肺10次后，收集全部balf，离心(3000转/分)10min，吸取上清液分装，放于-20℃冰箱内冻存待测。迅速切开大鼠胸腔，观察整个肺外观、支气管、支气管和肺泡腔内黏液分泌等情况；用眼科剪取下右肺肺叶，将其放入4％多聚甲醛固定液中固定、保存待做he染色，观察肺组织病理变化。2.7肺系数和肺含水量测定开胸取出肺脏，仔细切除肺外支气管和脂肪组织，称重。肺系数为肺重/体重×100％；取一块肺；称湿重；然后置烤箱烤至恒重，称干重,计算肺含水量:(湿重-干重)/湿重×100％。2.8balf蛋白含量及肺通透指数测定采用bca蛋白质定量试剂盒测定，用多功能酶标仪于562nm处检测其吸光度，绘出蛋白质标准曲线，根据吸光度值计算血浆及balf中蛋白含量，进而计算肺通透指数(肺通透指数＝balf蛋白含量/血浆蛋白含量)。2.9细胞炎症因子的测定采用elisa法，参照试剂盒说明书，分别检测balf、血清中il-17、il-4、il-5和ifn-γ等表达水平的变化。2.10肺组织病理变化观察将固定好的肺组织取出，使用酒精脱水、石蜡包埋，制造成含组织蜡块后，进行切片(厚度约5μm)，以he染色，显微镜观察肺组织病理变化，并进行肺损伤病理学评分及中性粒细胞(pmn)计数。2.11统计学分析试验数据以平均数±标准差(x±s)表示，采用spss20.0统计软件进行单因素方差分析，组间比较符合正态分布且方差齐时，采用lsd检验；方差不齐时，采用games-howell检验。若不符合正态分布时，则采用非参数检验(kruskal-wallistest)。以p<0.05为差异有统计学意义。3、实验结果：3.1实验分组实验期间各组大鼠均无明显变化，体重如图1所示。正常组(a组)、模型组(b组)、肺力咳(c组)、药物颗粒低剂量组(d组)、药物颗粒中剂量组(e组)及药物颗粒高剂量组(f组)体重随着时间的增加而增长。3.2肺系数、肺含水量及肺通透指数测定与正常组(a组)相比，模型组(b组)肺含水量、肺通透指数显著增加(p＜0.01)；与模型组(b组)相比，各给药组肺含水量、肺通透指数均显著减少(p＜0.01)，见表1。表1各组大鼠肺系数、肺含水量及肺通透指数的比较组别肺系数肺含水量肺通透指数a组1.2±0.0337.15±1.730.072±0.03b组1.2±0.0158.73±1.12##0.339±0.06##c组1.2±0.0337.70±2.01**0.188±0.01**d组1.2±0.0338.91±1.20**0.194±0.03**e组1.2±0.0237.81±1.13**0.189±0.05**f组1.2±0.0137.48±1.72**0.187±0.06**注：与正常组(a组)比较，##p<0.01；与模型组(b组)比较，**p<0.01。3.3细胞炎症因子的测定各组大鼠balf中il-4、il-5、il-17及ifn-γ含量见表2。与正常组(a组)相比，模型组(b组)血清中的il-4、il-5、il-17及ifn-γ明显增多，差异有统计学意义(p<0.01)；与模型组(b组)相比，各给药组il-4、il-5、il-17及ifn-γ均降低，其中il-4、il-17及ifn-γ显著降低(p<0.05或p<0.01)。表2各组大鼠balf中il-4、il-5、il-17及ifn-γ含量比较注：与正常组(a组)比较，##p<0.01；与模型组(b组)比较，*p<0.05，**p<0.01。各组大鼠血清中il-lβ、il-4、il-5、il-17、ifn-γ和tnf-α含量见表3。与正常组(a组)相比，模型组(b组)血清中的il-lβ、il-4、il-5、il-17、ifn-γ和tnf-α含量明显增多，差异有统计学意义(p<0.01)；与模型组(b组)相比，各给药组il-lβ、il-4、il-5、il-17、ifn-γ和tnf-α含量均降低。表3各组大鼠血清中il-lβ、il-4、il-5、il-6、il-10、il-17、ifn-γ和tnf-α水平pg/mla组b组c组d组e组f组il-lβ57.76±14.65320.64±43.72##265.45±32.21*267.52±20.02*249.93±21.75*224.94±56.76**il-457.64±3.28136.62±46.33##73.00±27.99*85.84±38.6072.48±35.11*63.85±21.14**il-575.33±29.65248.62±59.87##241.17±26.69248.42±22.26238.80±54.39235.68±26.37*il-17300.54±47.35760.52±52.60##398.75±51.63**430.17±167.11383.12±57.70**315.54±40.90**ifn-γ238.11±52.42321.66±60.59##275.16±22.62*284.97±37.87*275.80±59.70*275.52±47.78*tnf-α450.40±184.091156.34±362.94##910.40±368.19926.58±336.94818.38±286.45*724.24±343.60**注：与正常组(a组)比较，#p<0.05，##p<0.01；与模型组(b组)比较，*p<0.05，**p<0.01。3.4肺组织病理组织学观察肺组织大体观察，可见正常组大鼠肺组织表面光滑，色泽红润，无充血、出血；模型组大鼠肺组织表面有形状不规则的暗红色充血区；药物干预后充血现象有改善。各组大鼠肺组织经he染色后，光学显微镜观察结果如下：正常组未见明显炎症反应，肺组织结构完整,无炎症细胞浸润；模型组可见在支气管及其周围充血，肺泡壁增厚、肺泡腔变小，肺泡腔、间隔及血管周围有大量嗜酸粒细胞、淋巴细胞等炎性细胞浸润，偶见气管基底膜破裂；与模型组相比，药物干预组充血现象、肺泡壁厚度、嗜酸粒细胞、淋巴细胞等炎性细胞浸润均较模型组有所减轻，见图2。显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。当前第1页12