一种聚乳酸多孔微球、其制备方法及应用与流程

本发明涉及一种聚乳酸多孔微球、其制备方法及应用。

背景技术：

聚乳酸材料是经美国食品和药物管理局(fda)认可的一种生物医用材料，具有优良的生物相容性和生物可降解性，在生物医用高分子材料领域，广泛用于制备手术缝合线、微球、骨钉以及3d支架等多种形式的医疗器械。其中聚乳酸微球因其结构圆整和独特的生理作用，在医药和医美行业中备受关注。

聚乳酸微球在美容界也成为“童颜针”，它是将聚乳酸材料通过乳化挥发法、喷雾干燥、膜乳化法等制备出的微球状颗粒粉末，当将聚乳酸微球经皮下注射进入真皮层后，聚乳酸在体内缓慢降解，形成乳酸。在降解过程中，通过慢性炎症性组织反应，产生包裹和纤维化，诱发胶原蛋白增生，让新生的胶原蛋白搭起支撑肌肤的弹性支架，随着微球逐渐被人体降解吸收，新生的胶原蛋白则取代了原先的微球。从而达到有效刺激人体自身天然的胶原蛋白增生，形成较长时间的持续性修复的效果。注射“童颜针”具有填充、紧致、拉提、年轻等多重效果的功能，可以改善肤质、紧致肌肤和填补凹陷，因而在美容界的地位备受推崇。

目前，市面上的面部填充剂主要有：玻尿酸、自体脂肪和胶原蛋白等，这些面部填充剂在注射后仅起到物理填充的作用，最终会被慢慢吸收消失，为保持疗效，需要反复注射。而聚乳酸微球注射进人体后，可以刺激自身皮肤深层胶原蛋白产生，同时激发细胞活力。所以效果是慢慢体现，外观看更真实，效果更持久。

传统的面部填充剂存在如下缺点：

一、单纯的物理填充作用，在体内会被降解吸收，作用时间较短，需要反复注射，给消费者带来极大痛感和不便。

二、动物源材料制备的面部填充剂具有一定的潜在超敏风险，需要进行超敏反应测试。

三、人工合成不可降解材料制备的面部填充剂会出现“肉芽肿”等长期的并发症，而且由于材料不可降解，因此产品的长期安全性需要引起高度关注。

技术实现要素：

本发明提供了一种聚乳酸多孔微球、其制备方法及应用，以解决上述问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种聚乳酸多孔微球的制备方法，包括以下步骤：

步骤s10，将聚乳酸溶解在二氯甲烷中，配成聚乳酸溶液，然后再加入聚乙二醇作为致孔剂混合均匀，得油相溶液；

步骤s20，将聚乙烯醇加入去离子水搅拌至聚乙烯醇完全溶解，得聚乙烯醇溶液，即水相溶液；

步骤s30，将油相溶液倒入水相溶液中搅拌均匀，得o/w乳液；

步骤s40，搅拌o/w乳液，将o/w乳液中的二氯甲烷挥发，以使聚乳酸凝固析出成微球材料，同时，聚乙二醇溶于水后，在微球表面形成多孔的结构，得聚乳酸微球混悬液；

步骤s50，从聚乳酸微球混悬液中筛选出目标粒径的微球，收集得到聚乳酸微球半成品；

步骤s60，将聚乳酸微球半成品冷冻干燥，得聚乳酸微球成品。

进一步的，在步骤s10中，通过旋涡混匀器使聚乳酸溶解在二氯甲烷中，聚乳酸在二氯甲烷中的浓度为10%~30%；聚乙二醇的用量与聚乳酸的用量比例为0.1:1～3:1。

进一步的，在步骤s20中，将聚乙烯醇原料倒入烧杯中，加入去离子水，使用磁力搅拌水浴锅在97℃条件下搅拌至聚乙烯醇完全溶解，溶液呈无色透明状，制备成浓度为4.0%～6.0%的聚乙烯醇溶液，冷却至室温备用。

进一步的，在步骤s30中，使用电动搅拌机作为乳化装置，设置转速为200～600rpm，将油相溶液倒入聚乙烯醇溶液中，油相与水相的体积比为1:10～1:50，乳化时间为10～60min，搅拌后形成o/w乳液。

进一步的，在步骤s40中，将o/w乳液转移至35～40℃水浴锅中，低速搅拌12～24h，低速搅拌转速为50～200rpm，以使二氯甲烷挥发。

进一步的，在步骤s50中，先将小于30微米的微球去掉，然后将大于80微米的微球去掉，筛选出微球的粒径在30～80微米，即为所需的半成品聚乳酸微球。

进一步的，在步骤s60中，在制备好的聚乳酸微球半成品中，加入0.5%～2%的羧甲基纤维素钠溶液，混合均匀后，将混合液进行冷冻干燥，获得聚乳酸微球成品。

进一步的，在步骤s10中，所述聚乳酸的分子量为3w～10w。

另外提供一种上述制备方法制备的聚乳酸多孔微球。

另外提供一种聚乳酸多孔微球作为面部填充剂的应用。

本发明的有益效果是，本发明的提供一种聚乳酸多孔微球、其制备方法及应用，具有以下优点：

1、在将水相和油相乳化搅拌的过程中，通过精密严格调节乳化和固化时的各工艺参数，制备出了粒径均一的多孔聚乳酸微球，提高了聚乳酸微球的回收率，将有机溶剂的残留控制在安全水平以下。

2、采用聚乙二醇作为致孔剂，在聚乳酸微球表面形成疏松多孔的结构，有利于有机溶剂的挥发，进一步保证了产品的安全性。

3、采用羧甲基纤维素钠作为辅助原料，可以让聚乳酸微球快速均匀地分散在溶液中，方便快速注射，且羧甲基纤维素钠还具有及时填充的效果，待其被人体吸收后，聚乳酸微球被释放出来，刺激人体胶原蛋白产生，从而达到持续填充美容的效果。

本发明的其他特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。

为使本发明的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附附图，作详细说明如下。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是实施例一中聚乳酸微球在光学显微镜下表观形态；

图2是实施例一种微球的粒径分布；

图3是实施例二中聚乳酸微球在光学显微镜下表观形态；

图4是实施例二种微球的粒径分布；

图5是实施例三中聚乳酸微球在光学显微镜下表观形态；

图6是实施例三种微球的粒径分布；

图7是实施例四中聚乳酸微球在光学显微镜下表观形态；

图8是实施例四种微球的粒径分布。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

一种聚乳酸多孔微球的制备方法，包括以下步骤：

步骤s10，将聚乳酸溶解在二氯甲烷中，配成聚乳酸溶液，然后再加入聚乙二醇作为致孔剂混合均匀，得油相溶液；

具体的，为使聚乳酸更好的溶解，通过旋涡混匀器使聚乳酸溶解在二氯甲烷中，聚乳酸在二氯甲烷中的浓度为10%～30%；聚乙二醇的用量与聚乳酸的用量比例为0.1:1～3:1，所述聚乳酸的分子量为3w～10w。

步骤s20，将聚乙烯醇原料倒入烧杯中，加入去离子水，使用磁力搅拌水浴锅在97℃条件下搅拌至聚乙烯醇完全溶解，溶液呈无色透明状，制备成浓度为4.0%～6.0%的聚乙烯醇溶液，即水相溶液冷却至室温备用。

步骤s30，将油相溶液倒入水相溶液中搅拌均匀，得o/w乳液；

具体的，使用电动搅拌机作为乳化装置，设置转速为200～600rpm，将油相溶液倒入聚乙烯醇溶液中，油相与水相的体积比为1:10～1:50，乳化时间为10～60min，搅拌后形成o/w乳液。

步骤s40，将o/w乳液转移至35～40℃水浴锅中，低速搅拌12～24h，低速搅拌转速为50～200rpm，以使二氯甲烷挥发，使聚乳酸凝固析出成微球材料，同时，聚乙二醇溶于水后，在微球表面形成多孔的结构，得聚乳酸微球混悬液；

步骤s50，从聚乳酸微球混悬液中筛选出目标粒径的微球，收集得到聚乳酸微球半成品；

具体的，筛网目数分布为190目和500目，先用500目的筛网将小于30微米的微球去掉，然后用190目的筛网将大于80微米的微球去掉，剩余的微球粒径在30～80微米，即为所需的半成品聚乳酸微球，然后用去离子水将助剂（聚乙二醇和聚乙烯醇）洗涤干净；

步骤s60，在制备好的聚乳酸微球半成品中，加入0.5%～2%的羧甲基纤维素钠溶液，混合均匀后，将混合液进行冷冻干燥，获得聚乳酸微球成品，其中，冷冻干燥的条件为-40℃预冷冻2h，待样品结冰后，冷冻干燥48h，得到聚乳酸微球成品。

具体的，选用的聚乳酸为医用级聚乳酸的分子量为3w～10w，为外消旋聚乳酸（pdlla），属酯基封端聚合物。

选用的乳化剂为聚乙烯醇，进一步优选使用的型号为pva-124。

所述致孔剂为聚乙二醇，进一步优选使用的型号为peg-400。

具体的，另外提供一种上述制备方法制备的聚乳酸多孔微球。

具体的，再提供一种聚乳酸多孔微球作为面部填充剂的应用。

本发明是以医用级聚乳酸为基础原料，聚乙二醇-400为致孔剂，采用乳化挥发法制备出的粒径均一，大小在30～80微米之间的多孔聚乳酸微球，一方面通过慢性炎症性组织反应，产生包裹和纤维化，可以有效刺激人体胶原蛋白增生，达到填充美容的效果，另一方面多孔状的结构特点还可以有效降低有机试剂的残留，保证了产品的安全性。

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作出进一步的说明。

1、产率测试

以投入的聚乳酸原料m0为基准，采用乳化固化法制备出成品中最终聚乳酸微球的重量为m1，则微球的回收率w为：

w=m1/m0*100%

2、粒径及粒径分布测试

粒径及粒径分布测试采用湿法测定，取聚乳酸微球粉末，加入去离子水制备成混悬液，使用马尔文ms2000激光粒度测试仪进行测定.从测试结果中计算出在30～80微米间的目标微球所占比例，比例数值越高，则目标微球回收率也越高。微球粒径分布用span值进行表示：

span=（d90-d10）/d50

span值越小，表明粒径分布越窄，尺寸越均一。

3、光镜观察微球的表面形态

称取1mg的聚乳酸微球，加入5ml去离子水，超声5min使微球均匀分散在水中，吸取1ml混悬液，滴在载玻片上，使用xsp-8c光学显微镜观察微球的表面形态。

实施例一

将分子量为5万的外消旋聚乳酸（pdlla）溶解于二氯甲烷中，配成浓度为15wt％的聚乳酸溶液，再按2:1的质量比例往其中加入聚乙二醇（peg-400）作为致孔剂，然后将所述聚乳酸溶液与制备好的4.8wt%聚乙烯醇水溶液混合(所述聚乳酸溶液与聚乙烯醇溶液的体积比为1：25)，在20℃条件下进行乳化搅拌，所述搅拌速率为500r/min，搅拌时间为40min，得到o/w乳液。然后将乳液水浴加热至40℃，低速（60rpm）持续搅拌12h后，二氯甲烷基本挥发完全，乳液固化成微球材料析出。待微球固化完成后，将聚乳酸微球混悬液通过特定目数的筛网进行湿法筛分，筛选出粒径在30～80微米大小的微球，收集得到聚乳酸微球半成品，然后用去离子水洗涤干净。在制备好的聚乳酸微球半成品中，加入1.0%的羧甲基纤维素钠溶液，混合均匀后，将混合液进行冷冻干燥，获得聚乳酸微球成品。测试结果表明，采用乳化挥发法，在此工艺下，所得聚乳酸微球形态圆整，表面有多孔状结构（见图1），微球的平均粒径为44.874微米，span值为0.826（见图2），微球回收率为74%。

实施例二

将分子量为8万的外消旋聚乳酸（pdlla）溶解于二氯甲烷中，配成浓度为25wt％的聚乳酸溶液，再按1:1的质量比例往其中加入聚乙二醇（peg-400）作为致孔剂，然后将所述聚乳酸溶液与制备好的5.0wt%聚乙烯醇水溶液混合(所述聚乳酸溶液与聚乙烯醇溶液的体积比为1：40)，在20℃条件下进行乳化搅拌，所述搅拌速率为400r/min，搅拌时间为30min，得到o/w乳液。然后将乳液水浴加热至40℃，低速（60rpm）持续搅拌16h后，二氯甲烷基本挥发完全，乳液固化成微球材料析出。待微球固化完成后，将聚乳酸微球混悬液通过特定目数的筛网进行湿法筛分，筛选出粒径在30～80微米大小的微球，收集得到聚乳酸微球半成品，然后用去离子水洗涤干净。在制备好的聚乳酸微球半成品中，加入1.5%的羧甲基纤维素钠溶液，混合均匀后，将混合液进行冷冻干燥，获得聚乳酸微球成品。测试结果表明，采用乳化挥发法，在此工艺下，所得聚乳酸微球形态圆整，表面有多孔状结构（见图3），微球的平均粒径为46.635微米，span值为0.895（见图4），微球回收率为71.2%。

实施例三

将分子量为10万的外消旋聚乳酸（pdlla）溶解于二氯甲烷中，配成浓度为30wt％的聚乳酸溶液，再按3:1的质量比例往其中加入聚乙二醇（peg-400）作为致孔剂，然后将所述聚乳酸溶液与制备好的4.0wt%聚乙烯醇水溶液混合(所述聚乳酸溶液与聚乙烯醇溶液的体积比为1：50)，在20℃条件下进行乳化搅拌，所述搅拌速率为200r/min，搅拌时间为10min，得到o/w乳液。然后将乳液水浴加热至40℃，低速（60rpm）持续搅拌12h后，二氯甲烷基本挥发完全，乳液固化成微球材料析出。待微球固化完成后，将聚乳酸微球混悬液通过特定目数的筛网进行湿法筛分，筛选出粒径在30～80微米大小的微球，收集得到聚乳酸微球半成品，然后用去离子水洗涤干净。在制备好的聚乳酸微球半成品中，加入0.5%的羧甲基纤维素钠溶液，混合均匀后，将混合液进行冷冻干燥，获得聚乳酸微球成品。测试结果表明，采用乳化挥发法，在此工艺下，所得聚乳酸微球形态圆整，表面有多孔状结构（见图5），微球的平均粒径为54.423微米，span值为0.826（见图6），微球回收率为72.5%。

实施例四

将分子量为3万的外消旋聚乳酸（pdlla）溶解于二氯甲烷中，配成浓度为10wt％的聚乳酸溶液，再按0.1:1的质量比例往其中加入聚乙二醇（peg-400）作为致孔剂，然后将所述聚乳酸溶液与制备好的6.0wt%聚乙烯醇水溶液混合(所述聚乳酸溶液与聚乙烯醇溶液的体积比为1：10)，在20℃条件下进行乳化搅拌，所述搅拌速率为600r/min，搅拌时间为60min，得到o/w乳液。然后将乳液水浴加热至40℃，低速（60rpm）持续搅拌14h后，二氯甲烷基本挥发完全，乳液固化成微球材料析出。待微球固化完成后，将聚乳酸微球混悬液通过特定目数的筛网进行湿法筛分，筛选出粒径在30～80微米大小的微球，收集得到聚乳酸微球半成品，然后用去离子水洗涤干净。在制备好的聚乳酸微球半成品中，加入2%的羧甲基纤维素钠溶液，混合均匀后，将混合液进行冷冻干燥，获得聚乳酸微球成品。测试结果表明，采用乳化挥发法，在此工艺下，所得聚乳酸微球形态圆整，表面有多孔状结构（见图7），微球的平均粒径为43.461微米，span值为0.705（见图8），微球回收率为70.5%。

综上所述，本发明的提供一种聚乳酸多孔微球、其制备方法及应用，具有以下优点：

1、在将水相和油相乳化搅拌的过程中，通过精密严格调节乳化和固化时的各工艺参数，制备出了粒径均一的多孔聚乳酸微球，提高了聚乳酸微球的回收率，将有机溶剂的残留控制在安全水平以下。

2、采用聚乙二醇作为致孔剂，在聚乳酸微球表面形成疏松多孔的结构，有利于有机溶剂的挥发，进一步保证了产品的安全性。

3、采用羧甲基纤维素钠作为辅助原料，可以让聚乳酸微球快速均匀地分散在溶液中，方便快速注射，且羧甲基纤维素钠还具有及时填充的效果，待其被人体吸收后，聚乳酸微球被释放出来，刺激人体胶原蛋白产生，从而达到持续填充美容的效果。

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。