一种碳酸钙咀嚼片药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于药物技术领域，涉及一种碳酸钙咀嚼片药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.碳酸钙是重要的骨代谢调节剂，能维持神经与肌肉的正常兴奋性和降低毛细血管的通透性。临床上用于预防和治疗钙缺乏症，如骨质疏松，手足抽搐症，骨发育不全，佝偻病，以及儿童、妊娠和哺乳期妇女、绝经期妇女、老年人钙钙的补充。
3.碳酸钙咀嚼片于1987年11月最早在英国获得批准上市，主要用于：(1)正常需求高或饮食中钙缺乏的补充；(2)可用于预防和治疗骨质疏松的辅助治疗；(3)在肾衰患者肾透析治疗中，作为磷酸结合剂。碳酸钙上市多种剂型，主要有片剂、胶囊、颗粒、咀嚼片及泡腾片等，其中咀嚼片服用方便，不受时间地点限制，即使在缺水条件下也可按时服用，特别适用于儿童、吞咽困难或胃肠功能较差的患者。目前，碳酸钙咀嚼片英国上市两个规格：500mg和1500mg。目前国内无原研碳酸钙咀嚼片进口上市。国内上市多个仿制厂家的碳酸钙咀嚼片，例如河北三九爱德福药业有限公司、陕西步长制药有限公司、浙江海正药业股份有限公司等。经调研，市场在售的碳酸钙咀嚼片处方组成中均没有崩解剂，包括原研处方制剂，造成目前市场在售碳酸钙咀嚼片普遍存在放置过程中崩解时限和溶出度变慢的问题，具体体现在：0天与放置稳定性的样品崩解时限长且溶出度低，故无法将崩解时限与溶出度定入质量标准，无法满足审评要求。
4.美国食品药品监督管理局(fda)于2016年发布的有关咀嚼片指导原则中明确要求咀嚼片需要有良好的崩解性能和较高的溶出度，以避免患者未咀嚼或者未能充分咀嚼出现安全性和效果差问题；我国药审中心(cde)参照fda咀嚼片指导原则，明确要求咀嚼片需将溶出度与崩解时限定入货架期标准。
5.综上，现有碳酸钙咀嚼片药物制剂存在的技术问题：(1)样品放置过程中，样品的崩解时限变长，溶出度变慢，无法将崩解时限与溶出度定入质量标准，无法满足当前cde的审评要求；(2)目前国内在售的碳酸钙咀嚼片较难通过仿制药的一致性评价。
6.因此，需选择合适的处方及工艺以解决上述问题。本发明提供了一种碳酸钙咀嚼片及其制备工艺，可以解决现有咀嚼片在放置过程中崩解时限和溶出度变慢的问题，具有易崩解、溶出性能好，药物稳定性好，安全性能好等优点，可以满足当前的审评要求。


技术实现要素：

7.本发明的目的是提供一种碳酸钙咀嚼片的处方组成，物料均易获得且适宜于国内工业化生产，制得具有良好的释放与较短的崩解时间的产品，可满足当前审评要求。
8.具体地，本发明主要通过以下技术方案来实现：
9.一种碳酸钙咀嚼片的药物组合物，其处方组成为：碳酸钙、填充剂、粘合剂、矫味剂、着色剂、润滑剂。所述填充剂为山梨醇、甘露醇中的一种，粘合剂为聚维酮k30，矫味剂为阿司帕坦、桔子粉末香精，着色剂为柠檬黄，润滑剂为硬脂酸镁。
10.其特征在于与上市品的处方组成相比，该药物组合物还包括崩解剂。
11.所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠中的一种，优选交联聚维酮。
12.所述崩解剂的用量范围在0％-10％(w/w)，优选用量范围为4％-8％(w/w)。
13.所述碳酸钠咀嚼片药物制剂的制备方法，包括如下步骤：将碳酸钙、崩解剂、着色剂与粘合剂，制成软材，制粒，湿颗粒进行干燥，将干燥后颗粒与填充剂、矫味剂、润滑剂混合均匀，压片，既得。
14.具体制备工艺：
15.1)预处理：将辅料过30目筛，去除结块备用；
16.2)粘合剂配制：粘合剂浓度20％：将处方量聚维酮k30加入适量的纯化水中，边加边搅拌，采用保温搅拌桶，溶解完全后，加入处方量的柠檬黄继续搅拌20min，然后静置10min后；
17.3)制粒步骤：1、将原料药与崩解剂置湿法制粒机中混合均匀；2、将粘合剂溶液在高速搅拌剪切下(60s)加入湿法制粒机中；制粒、干燥、整粒；
18.4)总混步骤：具体为将3)步所得颗粒和外加辅料混合均匀，得到总混颗粒；
19.5)压片：具体将4)步得到的颗粒使用压片机压得片剂。
20.有益效果
21.研究结果发现，本发明加入特定用量比例的崩解剂，与现有技术相比，具有有益技术效果：(1)可有效解决碳酸钙咀嚼片放置过程中崩解时限和溶出度变慢的问题，本发明的碳酸钙咀嚼片药物组合物易崩解，溶出性能好，符合当前的审评要求，可顺利通过仿制药的一致性评价；(2)咀嚼片的主要不良反应包括患者整片吞咽或不完全咀嚼导致的胃肠道阻塞，引起食道刺激等，本发明的碳酸钙咀嚼片药物组合物包含崩解剂，即使患者出现未咀嚼或者未能充分咀嚼而吞服，仍能较好的崩解和溶出，避免出现安全性和效果差问题。
具体实施方式
22.下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，不限制本发明。
23.实施例1：
[0024][0025]
制备工艺：
[0026]
1)预处理：将辅料过30目筛，去除结块备用；
[0027]
2)粘合剂配制：粘合剂浓度20％：将处方量聚维酮k30加入适量的纯化水中，边加边搅拌，采用保温搅拌桶，溶解完全后，加入处方量的柠檬黄继续搅拌20min，然后静置10min后；
[0028]
3)制粒步骤：1、将原料药与交联羧甲基纤维素钠置湿法制粒机中混合均匀；2、将粘合剂溶液在高速搅拌剪切下(60s)加入湿法制粒机中；制粒、干燥、整粒；
[0029]
4)总混步骤：具体为将3)步所得颗粒和外加辅料混合均匀，得到总混颗粒；
[0030]
5)压片：具体将4)步得到的颗粒使用压片机压得片剂。
[0031]
实施例2：
[0032][0033]
制备工艺：
[0034]
1)预处理：将辅料过30目筛，去除结块备用；
[0035]
2)粘合剂配制：粘合剂浓度20％：将处方量聚维酮k30加入适量的纯化水中，边加边搅拌，采用保温搅拌桶，溶解完全后，加入处方量的柠檬黄继续搅拌20min，然后静置10min后；
[0036]
3)制粒步骤：1、将原料药与羧甲淀粉钠置湿法制粒机中混合均匀；2、将粘合剂溶液在高速搅拌剪切下(60s)加入湿法制粒机中；制粒、干燥、整粒；
[0037]
4)总混步骤：具体为将3)步所得颗粒和外加辅料混合均匀，得到总混颗粒；
[0038]
实施例3：
[0039][0040]
制备工艺：
[0041]
1)预处理：将辅料过30目筛，去除结块备用；
[0042]
2)粘合剂配制：粘合剂浓度20％：将处方量聚维酮k30加入适量的纯化水中，边加边搅拌，采用保温搅拌桶，溶解完全后，加入处方量的柠檬黄继续搅拌20min，然后静置10min后；
[0043]
3)制粒步骤：1、将原料药与交联聚维酮置湿法制粒机中混合均匀；2、将粘合剂溶液在高速搅拌剪切下(60s)加入湿法制粒机中；制粒、干燥、整粒；
[0044]
4)总混步骤：具体为将3)步所得颗粒和外加辅料混合均匀，得到总混颗粒；
[0045]
5)压片：具体将4)步得到的颗粒使用压片机压得片剂。
[0046]
对比实施例
[0047]
处方中未添加崩解剂
[0048][0049][0050]
制备工艺：
[0051]
1)预处理：将辅料过30目筛，去除结块备用；
[0052]
2)粘合剂配制：粘合剂浓度20％：将处方量聚维酮k30加入适量的95％乙醇，边加边搅拌，采用保温搅拌桶，溶解完全后，加入处方量的柠檬黄继续搅拌20min，然后静置10min后；
[0053]
3)制粒步骤：1、将原料药置湿法制粒机中，将粘合剂溶液在高速搅拌剪切下(60s)加入湿法制粒机中；制粒、干燥、整粒；
[0054]
4)总混步骤：具体为将3)步所得颗粒和外加辅料混合均匀，得到总混颗粒；
[0055]
5)压片：具体将4)步得到的颗粒使用压片机压得片剂。
[0056]
试验例1：碳酸钙片剂的常规检查见下表：
[0057]
表1碳酸钙咀嚼片检查结果
[0058][0059]
注：溶出度检测方法为900ml的0.1mol/l盐酸介质，桨法75转/分，30分钟的溶出数据；
[0060]
结论：
[0061]
1)实施例1、2、3与对比实施例相比，颗粒状态，压片过程，硬度、脆碎度、口感均基本一致；
[0062]
2)实施例与对比实施例差异0天属性差异较大的为崩解时限与溶出度，实施例崩解时限均在8min以内，对比实施例的崩解时限均在15min以上；
[0063]
3)实施例与对比实施例相比，0天溶出度存在一定的差异，对比实施例(无崩解剂处方)溶出度仅70％，实施例1、2、3溶出度均在95％及以上，差异在25％以上。
[0064]
试验例2：稳定性实试验
[0065]
取本发明实施例1、2、3与对比实施例2，按照中国药典2015年版中附录xixc原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，密封包装后进行加速稳定性考察，条件为40℃
±
2℃、rh75％
±
5％，并于放置后的0月、1月、2月和3月取样，考察其理化性质，结果见表3。
[0066]
表5碳酸钙片稳定性试验结果
[0067][0068]
结论：
[0069]
实施例1、2、3与对比实施例稳定性结果相比，两者差异巨大：稳定性过程中实施例1、2、3制得样品崩解时限、溶出度均无明显变化，但对比实施例崩解时限延长了25min以上，溶出度降低了60％以上。
[0070]
综合试验1与试验2结果表明本发明制备的样品0天及稳定性过程中品质均良好，结果符合cde申报要求，可保证产品的安全性与有效性。