IRAK4抑制剂在治疗ALI/ARDS中的应用的制作方法

irak4抑制剂在治疗ali/ards中的应用
技术领域
1.本发明属于医药用途领域，具体的本发明涉及irak4抑制剂在制备预防或治疗ali/ards疾病及其相关病症的药物中的应用。


背景技术：

2.急性肺损伤(ali)/急性呼吸窘迫综合症(ards)是由心源性以外的各种肺内外致病因素导致的急性进行性缺氧性呼吸衰竭。ali/ards具有性质相同的病理生理改变，为同一疾病的两个阶段，ali代表早期和病情相对较轻的阶段，而ards代表后期病情较为严重的阶段。多种危险因素可诱发ali/ards，主要分为肺内因素(直接因素)：如严重肺部感染，胃内容物吸入，肺挫伤，吸入有毒气体，淹溺、氧中毒等，和肺外因素(间接因素)：如严重感染，严重的非胸部创伤，急性重症胰腺炎，大量输血，体外循环，弥漫性血管内凝血等。
3.目前研究发现急性肺损伤的发病机制较为复杂，除有些致病因素对肺毛细血管及肺组织的直接损伤外，更多的是多种炎症细胞(如巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等)及其释放的炎症介质和细胞因子(如肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、白介素-1(il-1)、白介素-6(il-6)，白介素-8(il-8)等)间接介导的肺部炎症反应失控所引起的肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，肺泡和肺毛细血管通透性增加，导致肺水肿和透明膜的形成，由于肺泡水肿、肺泡塌陷导致严重通气/血流比例失调，特别是肺内分流明显增加，从而产生严重的低氧血症。肺血管痉挛和肺微小血栓形成引发肺动脉高压。
4.在毒素因子的作用下，单核巨噬细胞(am)可分泌100余种细胞因子或炎症递质，如tnf-α、il-1、 il-6，il-8等；此外am还可激活血管内皮细胞(ec)产生il-1、il-8和paf，并释放氧自由基、蛋白酶和各种细胞因子，上述因子均为粒细胞的趋化因子，直接或间接参与肺损伤。il-8通过对粒细胞强烈地趋化作用，使粒细胞脱颗粒，产生氧自由基、蛋白酶等递质；增加粒细胞对内皮细胞层的穿透力；通过直接或间接的途径促使粒细胞进入组织间隙和炎症区域。il-1能促进超氧阴离子的产生，而且可激活中性粒细胞，使其细胞表面表达蛋白分化抗原cd11、cd12水平增高，同时刺激肺毛细血管内皮细胞增加其表面细胞间黏附分子1(tcam 1)，导致白细胞、内皮细胞间相互作用，促进中性粒细胞(pmn)的聚集、黏附，释放溶酶体酶、弹性蛋白酶和大量活性氧、超氧离子，从而对血管内皮细胞和肺泡上皮细胞产生损害作用。
5.中性粒细胞(pmn)激活是引起肺部内皮细胞受损的主要原因。正常情况下肺间质内pmn数量相当少，在各种原因引起的ali早期，肺细胞能产生多种直接趋化pmn物质，如血小板活化因子(paf)、肿瘤坏死因子α(tnf-α)，补体c5a等，上述趋化物质可激活pmn，使大量pmn迁移并“扣押”在肺循环中，粘附在肺毛细血管表面并释放一系列损伤内皮细胞的有害物质，如pmn弹性蛋白酶和胶原酶、毒性氧产物(氧自由基)、paf等。pmn除直接粘附、损伤内皮细胞外，尚可直接进入肺泡腔，引起上皮损伤和肺泡炎。内皮和上皮损伤后通透性增加，使富含蛋白的液体漏入间质和肺泡腔。
6.tnf-α是引起ali的启动因子，它可通过诱导no，内皮素、氧自由基、多肽递质、脂质
递质和黏附分子等的产生而发挥作用。作为前炎症因子，可使中性粒细胞吸附并停留在肺组织的受损部位，并和ec结合，再转移至肺实质。研究表明pmn黏附于肺毛细血管ec是导致ali的一条重要途径。此外，tnf-α会通过以下途径引起肺损伤：tnf-α与肺组织tnf受体结合，使溶酶体受损，酶外泄引起肺损伤；tnf-α刺激粒细胞黏附、“呼吸爆发”和继发细胞脱颗粒，释放蛋白酶、paf和氧自由基；刺激单核巨噬细胞产生il-1，白细胞介素-2(il-2)，白介素-6(il-6)和白介素-8(il-8)引起组织损伤；tnf-α直接作用ec，使其受损，导致毛细血管通透性增加和血栓形成。
7.目前，针对ali/ards的治疗药物主要有抗炎药物糖皮质激素、抗氧化剂n-乙酰半胱氨酸和丙半胱氨酸、抗凝药物阿司匹林、抗真菌药酮康唑等，但所有的药物在临床应用上都具有一定的局限性或需临床上的进一步验证，因此，截至目前为止，仍缺乏对ali/ards治疗的有效药物。
8.白介素-1受体激酶4(irak4)是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，在激活免疫系统中起重要作用，是白细胞介素(il)-1β家族受体和toll样受体(tlr)信号传导通路下游的关键因子，其与myd88结合后，激活irak1或irak2，从而向下游传递信号，进而激活nf-κb及mapk信号通路，引起多种炎症细胞因子和抗凋亡分子的表达和分泌(如tnf-α、il-1、il-6,il-8等)。ca-4948、bay-1834845、bay-1830839、 bms-986126、pf-06650833是目前几款处于临床研发阶段的irak4抑制剂，其通过抑制irak4激酶活性从而抑制irak4介导的下游信号通路中各种炎症细胞因子的活性，主要应用于癌症、炎性疾病、红斑狼疮、弥漫性大b细胞淋巴瘤以及其他自身免疫性疾病的治疗，目前尚未有irak4抑制剂用作治疗ali/ ards的相关报道。


技术实现要素：

9.本发明的目的在于提供irak4抑制剂新的医药用途，具体涉及irak4抑制剂在制备预防或治疗急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症或其相关病症的药物的用途，本发明为急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症或其相关病症的预防或治疗提供了一种新的策略。
10.本发明提供了irak4抑制剂在制备预防或治疗急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症的药物中的应用。
11.本发明提供了irak4抑制剂在制备预防或治疗急性肺损伤药物中的应用。
12.本发明提供了irak4抑制剂在制备预防或治疗急性呼吸窘迫综合症的药物中的应用。
13.本发明提供了irak4抑制剂在制备预防或治疗急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症相关病症的药物中的应用。
14.本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0015][0016]
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中：
[0017]
z1是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环
基或不存在；
[0018]
z2是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0019]
r1是氢、任选取代的烷基、氨基、卤素、氰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的(芳基)烷基-或任选取代的(杂环基)烷基-；
[0020]
r2每次出现时是氢、卤素、氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的(芳基)烷基-或任选取代的(杂环基)烷基-；
[0021]
r3每次出现时是羟基、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基或-nr
a
r
b
；
[0022]
r
a
和r
b
每次出现时独立的是氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的(芳基)烷基-或任选取代的(杂环基)烷基-；
[0023]
m每次出现时是0、1或2；且
[0024]
n每次出现时是0、1或2；或者，
[0025]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0026][0027]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0028]
x1和x3各自独立的为ch或n；x2为cr2或n；条件为x1、x2或x3中的一个并且不多于一个为n；
[0029]
a为o、n或s；
[0030]
y为ch2或o；
[0031]
环z为芳基、杂芳基或杂环基；
[0032]
r1每次出现时，独立的为卤素、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；所述取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-nr
a
r
b
；
[0033]
r2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或-nr
a
r
b
；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基；
[0034]
r3在每次出现时为烷基或羟基；
[0035]
r
a
和r
b
独立的为氢、烷基、酰基、杂芳基或杂环基；
[0036]
m和n各自独立的为0、1或2；
[0037]
p为0或1；或者
[0038]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0039][0040]
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中：
[0041]
z1是任选取代的杂芳基；
[0042]
z2是任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或键；
[0043]
r1是烷基、氰基、-nr
a
r
b
或任选取代的环烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂环基；其中所述取代基在每次出现时独立的为烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-oc(o)ch2o-烷基、-op(o)(o-烷基)2或-ch2op(o)(o-烷基)2；
[0044]
r2每次出现时独立的是任选取代的烷基、任选取代的环烷基，其中所述取代基在每次出现时独立的为卤素、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
[0045]
r3每次出现时独立的是氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、羟基烷基或-nr
a
r
b
；
[0046]
r
a
是氢或烷基；
[0047]
r
b
是氢、烷基、酰基、羟基烷基、-s(o)2烷基或任选取代的环烷基；
[0048]
m或n独立的为1或2；或者
[0049]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0050][0051]
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中：
[0052]
x1、x2和x3各自独立的为cr2或n；
[0053]
a是o、s、s(o)或s(o)2；
[0054]
z1是任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(杂环基)烷基-、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的(环烷基)烷基-、任选取代的芳基-o-、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的杂环
基-o-、任选取代的环烷基-o-、任选取代的芳基-nr
’-
、任选取代的杂芳基-nr
’-
、任选取代的杂芳基-s-、任选取代的杂芳基-s-、任选取代的杂环基-nr
’-
、任选取代的环烷基-nr
’-
、任选取代的杂环基-s-、任选取代的环烷基-s-、任选取代的(环烷基)烷基-nr
’-
、任选取代的(芳基)烷基-nr
’-
、任选取代的(杂环基)烷基-nr
’-
、任选取代的(杂芳基)烷基-nr
’-
、任选取代的(环烷基)烷基-s-、任选取代的(芳基)烷基-s-、任选取代的(杂环基)烷基-s-、任选取代的(杂芳基)烷基-s-、任选取代的(环烷基)烷基-o-、任选取代的(芳基)烷基-o-、任选取代的(杂环基)烷基-o-、任选取代的(杂芳基)烷基
ꢀ-
o-；其中所述任选取代基为r
x
；
[0055]
z2不存在或是任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(杂环基)烷基-、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的(环烷基)烷基-、任选取代的芳基-o-、任选取代的杂芳基-o-、任选取代的杂环基-o-、任选取代的环烷基-o-、任选取代的(环烷基)烷基-、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(杂环基)烷基-、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的(环烷基)烷基-nr
”-
、任选取代的(杂环基)烷基-nr
”-
、任选取代的(杂芳基)烷基-nr
”-
、任选取代的(芳基)烷基
ꢀ-
nr
”-
、任选取代的(环烷基)烷基-s-、任选取代的(芳基)烷基-s-、任选取代的(杂环基)烷基-s-、任选取代的 (杂芳基)烷基-s-、任选取代的(环烷基)烷基-o-、任选取代的(芳基)烷基-o-、任选取代的(杂环基)烷基-o-、任选取代的(杂芳基)烷基-o-；其中所述任选取代基为r
y
；
[0056]
z3是任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基
ꢀ-
o-、任选取代的杂芳基-o-、任选取代的环烷基-o-、任选取代的杂环基-o-、任选取代的(环烷基)烷基-、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(杂环基)烷基-、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的环烷基-nr
”’-
、任选取代的芳基-nr
”’-
、任选取代的杂芳基-nr
”’-
、任选取代的杂环基-nr
”’-
、任选取代的(环烷基)烷基
ꢀ-
nr
”’-
、任选取代的(芳基)烷基-nr
”’-
、任选取代的(杂芳基)烷基-nr
”’-
、任选取代的(杂环基)烷基-n r
”’-
、任选取代的环烷基-s-、任选取代的芳基-s-、任选取代的杂芳基-s-、任选取代的杂环基-s-、任选取代的(环烷基)烷基-o-、任选取代的(芳基)烷基-o-、任选取代的(杂芳基)烷基-o-、任选取代的(杂环基)烷基-o-、任选取代的(环烷基)烷基-s-、任选取代的(芳基)烷基-s-、任选取代的(杂芳基)烷基-s-、任选取代的(杂环基) 烷基-s-；其中所述任选取代基为r
z
；
[0057]
r2选自氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的环烷基-o-、任选取代的芳基、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的(杂环基)烷基-、任选取代的(杂芳基)烷基-、-nr
a
r
b
、-or3和-sr3；其中所述任选的取代基为烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-sh、-s(烷基)、氰基、酰胺基、氨基、羧酸、甘胺酸酯、丙氨酸酯、氧代、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基；
[0058]
每个r’、r”和r
”’
各自独立的选自氢、烷基、羟基、羟基烷基、酰基、环烷基；
[0059]
每个r
x
、r
y
和r
z
独立的选自烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、-sh、-s(烷基)、氰基、酰胺基、羧酸、羧酸根、酯、硫酯、烷氧基羰基、-c(o)nh(烷基)、氧代、环烷基、环烷基-o-、(环烷基)烷基-、芳基、(芳基)烷基-、杂环基、杂芳基、(杂环基)烷基-、(杂芳基)烷基
ꢀ-
、-nr
a
r
b
、-or4和-sr4；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂环基
nr
x-、任选取代的环烷基-o-、任选取代的杂环基-o-、任选取代的杂芳基-o-、任选取代的芳基-o-；其中所述任选取代基为r
y
；
[0068]
q不存在或是任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(杂环基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(环烷基)烷基、-nr3r4、
ꢀ-
or3或-sr3；其中所述任选取代基为r
z
；
[0069]
w是n或是ch；
[0070]
r1是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代(杂环基)烷基、任选取代的杂环基、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的氨基烷基或-(ch2)
m
r2；其中所述任选取代基各自独立的选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
[0071]
r2是氢、-nr
a
r
b
、烷氧基、羟基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；其中所述任选取代基为 r
y
；
[0072]
r3和r4各自独立的选自任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基或任选取代的(杂环基)烷基；其中所述任选取代基各自独立的选自烷基、卤素卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、硝基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基-、(杂芳基)烷基-、(杂环基)烷基、杂芳基和(杂芳基)烷基；
[0073]
r
a
和r
b
各自独立的选自氢、烷基、氨基烷基、酰基、杂环基；或者r
a
和r
b
与他们所连接的氮一起形成任选取代的环；
[0074]
r
x
是氢、烷基、羟基、羟基烷基、酰基或环烷基；
[0075]
r
y
和r
z
各自独立的选自羟基、羟基烷基、卤素、烷基、氧代、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、氨基、硝基、氰基、-sh、-s(烷基)、甘胺酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(芳基)烷基-和(杂芳基)烷基；其中所述羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自烷基、卤素、烯基、氨基、硝基、环烷基或(环烷基)烷基的取代基进一步取代；或者
[0076]
r
y
和r
z
与他们所连接的原子一起形成具有1-10个碳原子的烷基链；其中的1-3个碳原子任选被o、 nh或s置换；
[0077]
m是1，2或3；且n是1或2；或者
[0078]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0079][0080]
或其前药、氮氧化物、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐；其中：
[0081]
x选自o、s或nh；
[0082]
a选自芳基或杂芳基；
[0083]
r独立的选自氢、氰基、卤素、羟基、硝基、-nr3r4、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基；所述任选取代基独立的选自卤素、烷基、卤代烷基、氰基、-nr5nr6或-c(o)or7；
[0084]
r1独立的选自氢、卤素、烷基、芳基、杂环基、(杂环基)烷基-、杂芳基、-y-(芳基)烷基-或-y-环烷基；所述环烷基、芳基、杂环基、(杂环基)烷基-、杂芳基或(芳基)烷基-任选的被羟基、烷基、卤代烷基、氰基或卤素取代；
[0085]
y选自键、-o-、-c(o)-或-nr
7-；
[0086]
r2独立的选自氢、羧基、氰基、羟基、羟基烷基、烷基、芳基、杂芳基、-s(o)2r5或者氧代；
[0087]
r3和r4独立的选自氢、羟基烷基、氨基烷基、任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基；所述任选取代基独立的选自卤素、卤代烷基或者-c(o)or7；
[0088]
r5和r6各自独立的选自氢、烷基、-c(o)r7或者-c(o)or7；
[0089]
r7选自氢和烷基；
[0090]
且m、n和p各自独立的选自1、2或3；或者
[0091]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0092][0093]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0094]
其中a为经0-2个r取代的三唑或者为
[0095]
x为n或cr7；
[0096]
r为氢、r1、卤素、氰基、硝基、-or
1-、-c(o)r1、-c(o)or1、-c(o)nr
11
r1、-s(o)2r1、-nr
11
c(o)r1、
ꢀ-
nr
11
c(o)nr
11
r1、-nr
11
c(o)or1、-nr
11
s(o)2r1或者-nr
11
r1；
[0097]
r1为氢、经0-4个r
1a
取代的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、经0-4个r
1a
取代的c2-6烯基、经0-3个 r
1a
取代的c2-6炔基、经0-3个r
1a
取代的c3-10环烷基、经0-3个r
1a
取代的6-10元芳基、经0-3个r
1a
取代的包含1-4个选自n、o或s杂原子的5-10元杂芳基、经0-3个r
1a
取代的包含1-4个选自n、o 或s杂原子的5-10元杂环基；
[0098]
r2为经0-4个r
2a
取代的6-10元芳基、经1-4个r
2a
取代的包含1-4个选自n、o或s杂原
子的5-10 元杂环基、经0-4个r
2a
取代的包含1-4个选自n、o或s杂原子的5-10元杂环基；
[0099]
r
1a
为氢、氧代、f、cl、br、ocf3、cn、no2、-(ch2)
r
or
b
、-(ch2)
r
sr
b
、-(ch2)
r
c(o)r
b
、-(ch2)
r
c(o)or
b
、
ꢀ-
(ch2)
r
oc(o)r
b
、-(ch2)
r
nr
11
r
11
、-(ch2)
r
c(o)nr
11
r
11
、-(ch2)
r
nr
b
c(o)r
c
、-(ch2)
r
nr
b
c(o)or
c
、
-ꢀ
nr
b
c(o)nr
11
r
11
、-s(o)
p
nr
11
r
11
、-nr
b
s(o)
p
r
c
、-s(o)2r
c
、-s(o)r
c
、经0-2个r
a
取代的c1-6烷基、c1-6 卤代烷基、经0-3个r
a
取代的-(ch2)
r-3-14元碳环、或经0-3个r
a
取代的-(ch2)
r-5-7元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自包含碳原子和选自n、o或s(o)
p
的1-4个杂原子；
[0100]
r
2a
为氢、氧代、卤素、ocf3、cn、no2、-(ch2)
r
or
b
、-(ch2)
r
sr
b
、-(ch2)
r
c(o)r
b
、-(ch2)
r
c(o)or
b
、
ꢀ-
(ch2)
r
oc(o)r
b
、-(ch2)
r
nr
11
r
11
、-(ch2)
r
c(o)nr
11
r
11
、-(ch2)
r
nr
b
c(o)r
c
、-(ch2)
r
nr
b
c(o)or
c
、
-ꢀ
nr
b
c(o)nr
11
r
11
、-s(o)
p
nr
11
r
11
、-nr
b
s(o)
p
r
c
、-s(o)2r
c
、-s(o)r
c
、经0-2个r
a
取代的c1-6烷基、c1-6 卤代烷基、经0-1个r
a
取代的-(ch2)
r-3-14元碳环、或经0-2个r
a
取代的-(ch2)
r-5-7元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自包含碳原子和选自n、o或s(o)
p
的1-4个杂原子；
[0101]
r3为经0-3个r
3a
取代的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、经0-3个r
3a
取代的c2-6烯基、经0-3个r
3a
取代的c2-6炔基、经0-3个r
3a
取代的c3-10环烷基、经0-3个r
3a
取代的6-10元芳基、经0-3个r
3a
取代的包含1-4个选自n、o或s杂原子的5-10元杂芳基、经0-3个r
3a
取代的包含1-4个选自n、o或s 杂原子的5-10元杂环基；
[0102]
r
3a
为氢、氧代、f、cl、br、ocf3、cn、no2、-(ch2)
r
or
b
、-(ch2)
r
sr
b
、-(ch2)
r
c(o)r
b
、-(ch2)
r
c(o)or
b
、
ꢀ-
(ch2)
r
oc(o)r
b
、-(ch2)
r
nr
11
r
11
、-(ch2)
r
c(o)nr
11
r
11
、-(ch2)
r
nr
b
c(o)r
c
、-(ch2)
r
nr
b
c(o)or
c
、
-ꢀ
nr
b
c(o)nr
11
r
11
、-s(o)
p
nr
11
r
11
、-nr
b
s(o)
p
r
c
、-s(o)2r
c
、-s(o)r
c
、经0-2个r
a
取代的c1-6烷基、c1-6 卤代烷基、经0-3个r
a
取代的-(ch2)
r-3-14元碳环、或经0-3个r
a
取代的-(ch2)
r-5-7元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自包含碳原子和1-4个选自n、o或s(o)
p
杂原子；
[0103]
r4和r5各自独立的选自氢、经0-1个r
f
取代的c1-4烷基、经0-3个r
d
取代的(ch2)-苯基或含有碳原子和选自n、o或s(o)
p
杂原子的-(ch2)-5-7元杂环基；
[0104]
r6和r7各自独立的为氢、氧代、f、cl、br、ocf3、cn、no2、-(ch2)
r
or
b
、-(ch2)
r
sr
b
、-(ch2)
r
c(o)r
b
、
ꢀ-
(ch2)
r
c(o)or
b
、-(ch2)
r
oc(o)r
b
、-(ch2)
r
nr
11
r
11
、-(ch2)
r
c(o)nr
11
r
11
、-(ch2)
r
nr
b
c(o)r
c
、
ꢀ-
(ch2)
r
nr
b
c(o)or
c
、-nr
b
c(o)nr
11
r
11
、-s(o)
p
nr
11
r
11
、-nr
b
s(o)
p
r
c
、-s(o)2r
c
、-s(o)r
c
、经0-2个r
a
取代的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、经0-3个r
a
取代的-(ch2)
r-3-14元碳环、或经0-3个r
a
取代的-(ch2)
r-5-7 元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自包含碳原子和1-4个选自n、o或s(o)
p
杂原子，前提是r6和r7不都为氢；
[0105]
r
11
在各种情况下独立的为氢、r
e
、经0-1个r
f
取代的c1-4烷基、经0-3个r
d
取代的ch
2-苯基、或经0-3个r
d
取代的包含碳原子和1-4个选自n、o或s(o)
p
杂原子的-(ch2)-5-7元杂环；或
[0106]
r
11
和在相同的氮原子上的另一个r
11
、r1或r2一起形成任选取代的杂环基；
[0107]
r
a
为氢、f、cl、br、ocf3、cf3、chf2、cn、no2、-(ch2)
r
or
b
、-(ch2)
r
sr
b
、-(ch2)
r
c(o)r
b
、-(ch2)
r
c(o)or
b
、
ꢀ-
(ch2)
r
oc(o)r
b
、-(ch2)
r
nr
11
r
11
、-(ch2)
r
c(o)nr
11
r
11
、-(ch2)
r
nr
b
c(o)r
c
、-(ch2)
r
nr
b
c(o)or
c
、
-ꢀ
nr
b
c(o)nr
11
r
11
、-s(o)
p
nr
11
r
11
、-nr
b
s(o)
p
r
c
、-s(o)2r
c
、-s(o)r
c
、经0-1个r
f
取代的c1-6烷基、c1-6 卤代烷基、-(ch2)
r-3-14元碳环、或-(ch2)
r-5-7元杂环或杂芳基，
所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自 n、o或s(o)
p
的1-4个杂原子；或者相邻碳原子上的或者在相同碳原子上的两个r
a
形成与其所连接的碳原子一起形成式-o-(ch2)
n-o-或-o-cf
2-o-的环状缩醛，其中n选自1或2；
[0108]
r
b
为氢、r
e
、经0-2个r
d
取代的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基或经0-3个r
d
取代的(ch2)
r
-ꢀ
苯基；
[0109]
r
c
为经0-1个r
f
取代的c1-6烷基、c3-6环烷基或经0-3个r
f
取代的(ch2)
r-苯基；
[0110]
r
d
为氢、f、cl、br、ocf3、cf3、cn、no2、-or
e
、-(ch2)
r
c(o)r
c
、-nr
e
r
e
、nr
e
c(o)or
c
、c1-6 烷基、或经0-3个r
f
取代的(ch2)
r-苯基；
[0111]
r
e
选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基和经0-3个r
f
取代的(ch2)
r-苯基；
[0112]
r
f
为氢、卤素、nh2、oh或o(c1-6烷基)；
[0113]
p为0、1或2；
[0114]
r为0、1、2、3或4；
[0115]
或m为0、1或2；或者
[0116]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0117][0118]
或其立体异构体或药学上可接受的盐；其中：
[0119]
r1为：(a)经0-4个r
1a
取代c2-c3羟基烷基，其中所述r
1a
选自f、cl、-oh、-chf2、-cn、-cf3、
ꢀ-
och3及环丙基；
[0120]
(b)经-o(c1-3)烷基及0-4个r
1a
取代的c1-3烷基，其中所述r
1a
选自f、cl、-oh、-chf2、-cn、-cf3及环丙基；
[0121]
(c)经0-7个r
1a
取代的c4-8烷基，其中所述r
1a
选自f、cl、-oh、-chf2、-cn、-cf3、-och3、环丙基或-op(o)(oh)2；
[0122]
(d)-(ch2)
2-4
nhc(o)(c1-6烷基)、-(ch2)2ch(ch3)nhc(o)(c1-6烷基)、-(ch2)2ch(ch3)nhc(o)o(c1-6 烷基)、-(ch2)2ch(ch3)nhc(o)(ch2)
0-1
nh(c1-6烷基)或-(ch2)2ch(ch3)nhc(o)(ch2)
0-1
n(c1-6烷基)2、-(ch2)2ch(ch3)nhc(o)(ch2)
0-1
(c3-6环烷基)、-(ch2)2ch(ch3)nhc(o)(ch2)
0-1
(c3-6氟环烷基)、
ꢀ-
(ch2)2ch(ch3)nhc(o)(c1-6羟基烷基)、-(ch2)2ch(ch3)nhc(o)n(c1-6烷基)(苯基)或
ꢀ-
(ch2)2ch(ch3)nhc(o)(ch2)
0-1
r，其中r为苯基、吗啉基、吡咯烷基、三唑基、或四氢吡喃基；
[0123]
(e)经0-2个独立的选自以下取代基取代的环己基：-oh、-och3、氧代、-nh2、硝基、c1-6烷基、 c1-6羟基烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-3烷基)、-c(o)nh(c1-6羟基烷基)、-c(o)nh(c3-6环烷基)、
ꢀ-
c(o)nh(c3-6氟环烷基)、-c(o)nh(c3-6氰基环烷基)、-nhc(o)(c1-3烷基)、-nhc(o)(吡啶基)、-nhc(o)(吗啉基)、-nhc(o)(羟基双环[2.2.2]庚基)、-nhc(o)nh(c1-4烷基)、-nhc(o)o(c1-3烷基)、-nhs(o)2ch3、
ꢀ-
nhs(o)2nh2、-nhs(o)2(c1-3烷基)、-s(c1-3烷基)、噻唑基、甲基吡唑基、或经-oh、环丙基取代的c1-3 烷基；
[0124]
(f)-(ch2)2苯基，其中所述苯基经-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-3烷基)或-s(o)2nh2取代；
[0125]
(g)经-c(o)(c1-3烷基)取代的哌啶基；或
[0126]
(h)
[0127][0128]
r2为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、三唑基、苯并噁唑基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、噌啉基、喹唑林基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并吡嗪基或吡啶并嘧啶基，且各自独立的被0-2个独立的选自下列的取代基取代：f、cl、-oh、-cn、c1-3烷基、-ch2c(o)och3、-o(c1-3烷基)、-nh2、-nh(c1-3 烷基)、-nh(环丙基)、-c(o)nh2、-nhc(o)(c1-3烷基)、-nh(四氢吡喃基)、羟基吡咯烷基、氧代、-o(哌啶基)或吡啶基；
[0129]
r3为：(a)经0-4个独立的选自以下的取代基取代的c1-6烷基：f、-ch3、-cf3、苯基、四氢呋喃基、吗啉基或c3-6环烷基；
[0130]
(b)经0-3个选自f、苯基、氟苯基、二氟苯基或二氯苯基取代的c1-6羟基烷基；
[0131]
(c)经0-2个独立的选自以下取代基取代的-(ch2)
0-2
(c3-c7环烷基)：f、cl、-oh、c1-3羟基烷基、c1-3 烷基、-o(c1-3烷基)、-ocf3、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-3烷基)、-c(o)nh(c1-3氟烷基)、-c(o)nh(c1-3 羟基烷基)、-c(o)nh(c3-c5环烷基)、-c(o)n(c1-3烷基)2、-s(o)2ch3、-cf2h、-nh2、-c(o)ch2ch3或吡唑基；
[0132]
(d)氧杂环丁烷基、四氢吡喃基或氟四氢吡喃基；
[0133]
(e)经0-2个选自c1-3羟基烷基取代的噻唑基；
[0134]
(f)经0-2个独立的选自一下取代基取代的苯基：-oh、-cn、-o(c1-3烷基)、c1-3羟基烷基、-c(o)nh2、
ꢀ-
s(o)2nh2、-nhs(o)2(c1-3烷基)、吡唑基、咪唑基、或甲基四唑基；或
[0135]
(g)
[0136][0137]
或者
[0138]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0139][0140]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0141]
het为选自以下的杂芳基：吡唑基、吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-b]嘧啶基、吡唑并 [3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基或者嘌呤基，其中该杂芳基任选的经r
a
或r
b
取代；
[0142]
r
a
为氢、f、cl、br、-cn、-oh、c1-4烷基、c1-4羟基烷基、c1-4氟烷基、c1-4烷氧基、-nh2、-nh(c1-4 烷基)、-n(c1-4烷基)2、-nh(c1-4羟基烷基)、-nh(c1-4氟烷基)、-nh(c1-6羟基-氟烷基)、-c(o)nh2、
ꢀ-
ch2nhc(o)(c1-6烷基)、-ch2nhc(o)(c1-6羟基烷基)、-ch2nhc(o)nh(c1-6烷基)、
ꢀ-
ch2nhc(o)nhch2(苯基)、-ch2nhc(o)n(c1-4烷基)2、-ch2nhc(o)o(c1-4烷基)、-ch2nhc(o)(c3-6环烷基)、-ch2nhc(o)(四氢呋喃基)、-ch2nhc(o)ch2(c3-6环烷基)、-ch2nhc(o)ch2(四氢吡喃基)、
ꢀ-
ch2nhc(o)ch2(苯基)、-nhc(o)(c1-4烷基)、吡咯烷基、羟基吡咯基或哒嗪基；
[0143]
r
b
为氢或-nh2；
[0144]
r1为：(i)c1-6烷基、c1-6氟烷基、c1-6羟基烷基、c1-c8羟基-氟烷基、-(c1-6亚烷基)o(c1-4烷基)、
ꢀ-
(c1-6亚烷基)o(c1-4氟烷基)、-(c1-6氟代亚烷基)o(c1-4烷基)、-(c1-6氟代亚烷基)o(c1-4氘代烷基)、
ꢀ-
(c1-6氟代亚烷基)o(c1-4氟烷基)、-(c1-6氟代亚烷基)c(c3-6环烷基)2(oh)、-(c1-4亚烷基)nhc(o)(c1-4 亚烷基)oc(o)(c1-3烷基)、-(c1-6亚烷基)nhs(o)2(c1-4烷基)、-(c1-6亚烷基)p(o)(c1-4烷氧基)2、-(c1-6 氟代亚烷基)nh(c1-4烷基)、-(c1-6亚烷基)c(o)nh(c1-4烷基)、-(c1-6氟代亚烷基)c(o)nh(c1-4烷基)、-(c1-6氟代亚烷基)c(o)nh(c1-4羟基烷基)或-(c1-6氟代亚烷基)op(o)(oh)2；
[0145]
(ii)-(c1-3亚烷基)r
x
、-(c1-3氟代亚烷基)r
x
、-(c1-3亚烷基)c(o)r
x
、-(c1-3亚烷基)c(o)nhr
x
、-(c1-3 氟代亚烷基)c(o)nhr
x
、或者-ch2cf＝(四氢吡喃基)，其中r
x
选自以下的环状基团：c3-6环烷基、四唑基、 1，1-二氧化四氢噻吩基、1，1-二氧化硫吗啉基、噁二唑
基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氧杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、苯基及三嗪基，其中每个环状基团任选的被0-3个独立的选自以下的取代基取代：f、-oh、-ch3、-(ch2)2oh、-och3、-c(o)ch2cn、-s(o)2ch3、-s(o)2nh2、
ꢀ-
nhc(o)ch3、-n(s(o)2ch3)2、-ch2ch2(乙酰氨基苯基)、-ch2ch2(甲氧基苯基)、-ch2ch2(氨磺酰基苯基)、氧杂环丁烷、苯基或吗啉基；
[0146]
(iii)c3-6环烷基或c4-c6环烯基，其各自经0-3个独立的选自以下的取代基取代：f、-oh、-cn、c1-3 烷基、c1-3烷氧基、s(c1-3烷基)、硝基、s(o)2(c1-3烷基)、c1-4羟基烷基、-c(c1-3烷基)(oh)(c3-6环烷基)、-ch2c(o)nh(c1-3烷基)、-nhc(o)(c1-3烷基)、-nhc(o)(c1-4羟基烷基)、-c(o)nh(c1-3烷基)、
ꢀ-
c(o)nh(c1-3氘代烷基)、-c(o)nh(c3-6环烷基)、-nhc(o)o(c1-3烷基)、-nhs(o)2(c1-3烷基)、吡啶基、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基或噻唑基；
[0147]
(iv)四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自经0-1个选自以下的取代基取代：
ꢀ-
oh、c1-3烷基、c1-3氟代烷基、c1-4羟基烷基、c1-3烷氧基、-c(o)(c1-4烷基)、-s(o)2(c1-4烷基)、
ꢀ-
s(o)2nh(c1-4烷基)、-nh(c1-3烷基)、-o(c1-3亚烷基)n(c1-3烷基)2、-ch2(吗啉基)、氮杂环丁烷、四氢吡喃基、吗啉基、氧杂环丁烷、哌嗪基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲氧基哌啶基、吡啶基、嘧啶基、甲基磺酰基氮杂环丁烷、或-c(o)(甲基磺酰基氮杂环丁烷)；或
[0148]
(v)吡咯并[2，3-c]吡啶基、二环[2.2.1]庚-1-醇、四氢苯并[d]噻唑-2-胺或1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2,4-二酮；且
[0149]
r2为：(i)c1-c7烷基或c2-6烯基，其各自独立的经0-3个独立的选自f、-oh或-cn的取代基取代；
ꢀ-
(c1-4亚烷基)o(c1-4烷基)、-(c1-4亚烷基)o(c1-4氟代烷基)、-(c1-6亚烷基)nh2、-(c1-6亚烷基)s(o)2(c1-3 烷基)、-(c1-6氟代亚烷基)nh(c1-3烷基)、或-(c1-6亚烷基)nhc(o)(c1-4氟代烷基)；
[0150]
(ii)-(c1-4亚烷基)r
y
，其中r
y
为c3-6烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、噁唑基、吡啶基、四氢吡喃基，其各自独立的经0-3个选自以下的取代基取代：f、-oh、c1-3烷基、c1-3羟基烷基、-c(o)(c1-3 烷基)、-c(o)(c1-3氟代烷基)、-c(o)(c1-3氰基烷基)、-c(o)o(c1-3烷基)、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-3 烷基)、-c(o)(二氟苯基)、-nh2、-nh(c1-3烷基)、-nh(c1-3氟代烷基)、-nh(氧杂环丁烷)、-nhc(o)(c1-3 烷基)、-nhc(o)(c1-3氟代烷基)、-nhc(o)(c3-6环烷基)、-nhc(o)(氟苯基)、-s(o)2(c1-3烷基)、咪唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基、氯嘧啶基、或甲氧基嘧啶基；
[0151]
(iv)金刚烷基、羟基金刚烷基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]三唑基、苯并[d]噻唑基、二环[1.1.1]戊基或羟基-二环[2.2.1]庚基；或
[0152]
(v)苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基或吲唑基，其各自独立的经0-2个选自以下的取代基取代：f、
ꢀ-
cl、-oh、-cn、c1-4烷基、c1-4羟基烷基、c1-4氟代烷基、c1-氰基烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基、
ꢀ-
(c1-3亚烷基)o(c1-3烷基)、-(c1-3亚烷基)o(c1-3氟代烷基)、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-3烷基)、
ꢀ-
nhc(o)(c1-3烷基)、-nhc(o)s(o)2(c1-3烷基)、-s(o)2nh2、-s(o)2(c1-3烷基)、吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基、三唑基、甲基四唑基、乙基四唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基、或四氢吡喃基；或者，
[0153]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0154][0155]
或其药学上可接受的盐；其中
[0156]
het为选自吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]嘧啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-b]嘧啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]嘧啶基的杂芳基，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的氮环原子连接于化合物中的吡啶基且其中所述杂芳基经0-2个r
b
取代；
[0157]
a为吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁二唑基或二氢异噁唑基，其各自独立的经r
a
取代；
[0158]
r3为c2-c3烷基、c2-c3氟烷基、c3-c4羟基烷基、c3-6环烷基、氧杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或吡唑基的环状基团，其中所述环状基团经0-2个独立的选自f、-oh、c1-c2烷基、或-ch2chf2的取代基取代；
[0159]
r
a
为：(i)氢、f、cl、-oh、-cn、c1-6烷基、c1-6氟代烷基、c1-6氰基烷基、c1-6羟基烷基、c1-c5 羟基-氟烷基、c2-6烯基、c1-6氨基烷基、-(ch2)
1-3
nhr
y
、-(ch2)
1-3
nhr
y
r
y
、-ch2ch(oh)(苯基)、
ꢀ-
ch2(ch2oh)(苯基)、-ch2ch(oh)ch2(苯基)、-ch2ch(oh)ch2o(甲氧基苯基)、-ch2ch(nh2)(苯基)、
ꢀ-
(ch2ch2o)4h、-(ch2)
1-3
o(c1-3烷基)、-ch2ch(oh)ch2o(c1-3烷基)、-ch2c(o)(c1-3烷基)、
ꢀ-
ch2c(o)nr
y
r
y
、-(ch2)
1-3
nr
y
c(o)(c1-3烷基)、-c(o)o(c1-3烷基)、-c(o)nh2、-ch2nr
y
c(o)nh2、
ꢀ-
(ch2)
1-2
nr
y
c(o)o(c1-c2烷基)、-(cr
y
r
y
)
1-5
oc(o)ch2nr
y
r
y
、-ch2ch2s(o)2ch3、-ch2s(o)2(c1-3烷基)、
ꢀ-
ch2s(o)2(苯基)、或-nh(氨基环己烷)；或
[0160]
(ii)-(ch2)
0-3
nhr
z
、或-(ch2)
0-1
c(o)r
z
，其中r
z
为c3-6环烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷及、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷酮基、吗啉基、吡咯烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、二氧代嘧啶基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1，3-二氧杂环戊基或8-氮杂二环 [3.2.1]辛基，其各自独立的经0-4个独立的选自以下的取代基取代：f、-oh、-cn、nr
y
r
y
、c1-3烷基、 c1-3氟代烷基、c1-6羟基烷基、-ch(苯基)2、-o(c1-4烷基)、-c(o)(c1-4烷基)、-c(o)(c1-4氘代烷基)、
ꢀ-
c(o)(c1-5羟基烷基)、-c(o)(c1-3氟烷基)、-c(o)(c3-6环烷基)、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)nr
y
r
y
、-c(o)(苯基)、-c(o)(吡啶基)、-c(o)ch2(c3-6环烷基)、-nh(c1-4烷基)、-nh(c1-3氟代烷基)、-nhc(o)ch3、
ꢀ-
nhc(o)o(c1-3烷基)、-nhc(o)o(ch3)3、-s(o)2(c1-3烷基)、-os(o)2(c1-3烷基)、甲基噁二唑或嘧啶基；
[0161]
r
b
各自独立的选自氢、cl、-cn、-nh2或-c(o)nh2，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的氮原子连接与该吡啶基；且
[0162]
r
y
各自独立为氢或c1-2烷基；或者
[0163]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0164][0165]
或其药学上可接受的盐；其中
[0166]
het为选自咪唑并[1,2-b]哒嗪基或吡唑并[1,5-a]嘧啶基的杂芳基，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的碳环原子连接与该化合物中的吡啶基，其中所述杂芳基经0-2个r
b
取代；
[0167]
a为吡唑基、咪唑基或三唑基，其各自经0-1个r
a
取代；
[0168]
r3：(i)-ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2chf2、-ch(ch3)ch2oh、氧杂环丁烷、四氢呋喃基或经0-2个f 取代的c3-5环丙基；
[0169]
(ii)经0-2个独立的选自以下取代基取代的吡唑基：c1-3烷基、c1-3羟基烷基、c1-3氟代烷基、氧杂环丁烷、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
[0170]
r
a
为：(i)f、cl、-oh、-cn、c1-6烷基、c1-4氟代烷基、c1-4氰基烷基或c1-6羟基烷基；或
[0171]
(ii)c3-6烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基酮、吗啉基、吡咯烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，其各自独立的经0-4个选自以下的取代基取代：f、-oh、-cn、nr
y
r
y
、c1-3烷基、氟代c1-3烷基、-ch(苯基)2、-o(c1-4烷基)、-c(o)(c1-4 烷基)、-c(o)(c1-4氘代烷基)、-c(o)(c3-6环烷基)、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)nr
y
r
y
、-c(o)(苯基)、-c(o)(吡啶基)、-c(o)ch2(c3-6环烷基)、-nhc(o)ch3、-nhc(o)och3、-nhc(o)o(ch3)3、-s(o)2(c1-3烷基)、或
ꢀ-
os(o)2(c1-3烷基)；
[0172]
r
b
选自f、cl、-cn、-nh2、-ch3、-och3或环丙基；
[0173]
r
y
为氢或c1-3烷基；或者
[0174]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0175][0176]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0177]
het为杂芳基，该杂芳基选自噁唑基、吡唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基或吡唑并[1.5-a]嘧啶-3-基，其中所述杂芳基通过该杂芳基中的碳环原子连接到该化合物的吡啶基，并且其中所述杂芳基被0-2个r
b
取代；
[0178]
每个r
b
独立的选自氢、f、cl、-cn、-nh2、c1-3烷基、c1-2氟烷基、c1-3烷氧基、c3-6环烷基、
ꢀ-
nh(c1-3烷基)、-nh(c1-4羟基烷基)、氰基苯基、吡啶基或羟基吡咯烷基；
[0179]
r1是：(i)被1-4个独立的选自f、-cn、-oh、-och3、-ocd3、-nhc(o)(c1-3烷基)、-s(o)2(c1-3 烷基)、或c1-3氟代烷氧基取代基取代的c3-6烷基；
[0180]
(ii)-(cr
y
r
y
)
1-3
r
x
或-(ch2)
1-3
c(o)r
x
，其中所述r
x
是苯基、氧杂环丁烷、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、咪唑基、吡啶基、噻吩基或c4-6环烷基，每个被0-3个独立的选自f、cl、-oh、c1-3烷基、c1-2烷氧基或-s(o)2nh2取代基取代；
[0181]
(iii)被0-2个独立的选自-oh、c1-4羟基烷基、c1-3烷氧基、-(ch2)
1-3
o(c1-3烷基)、-c(o)nh(c1-4 烷基)、-c(o)nh(c3-6环烷基)、-n(c1-3烷基)2、-nhc(o)(c1-3烷基)、-nhc(o)o(c1-3烷基)或-nhc(o)(c1-4 羟基烷基)的取代基取代的c4-6环烷基；
[0182]
(iv)四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，每个被0-2个独立的选自c1-4羟基烷基、-s(o)2(c1-3烷基)、-ch2c(o)nh(c1-3烷基)、-ch2c(o)nh(c1-6羟基烷基)、
ꢀ-
ch2c(o)nh(c1-6氟代烷基)或-ch2c(o)nh(c1-6羟基-氟烷基)的取代基取代；或
[0183]
(v)1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基；
[0184]
r
y
独立的是氢、f或-oh；且
[0185]
r3是：(i)c2-5烷基、c2-5氟代烷基、c2-5羟基烷基、-(ch2)
1-3
r
z
或-ch(ch2oh)ch2r
z
，其中r
z
是 c4-6环烷基、氧杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基，每个被0-1个独立的选自-oh或甲基取代基取代；
[0186]
(ii)被0-3个独立的选自f、cl、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-3氟代烷基、c1-4羟基烷基、c1-4烷氧基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-3烷基)或-c(o)nh(c1-3氟代烷基)的取代基取代的c3-6环烷基；
[0187]
(iii)氧杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基或4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪基，每个被0-2个独立的选自f、-oh、c1-4烷基、 c1-3羟基烷基、c1-4氟代烷基、-ch2(c3-6环烷基)、-(ch2)
1-3
(c1-3烷基)、-c(o)(c1-3氟代烷基)、-s(o)2(c1-3 烷基)、c3-6环烷基、c3-6氟代环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、嘧啶基、氟嘧啶基或甲氧基嘧啶基的取代基取代；或
[0188]
(iv)被0-3个独立的选自f、cl、-cn、-oh、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-3烷基)、或-c(o)nh(c1-3氟代烷基)的取代基取代的苯基；或者
[0189]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0190][0191]
或其药学上可接受的盐或前药；其中：
[0192]
x为cr4或n；
[0193]
y为cr5或n；前提是x和y中仅一个为n；
[0194]
r1为
[0195]
r
1a
、r
1b
、r
1c
各自独立的为氢、-oh、f、c1-3烷基、c1-3氟烷基、c1-3烷氧基、c1-3氟烷氧基或 c3-6环烷基；或两个r
1a
连同其所连接的碳原子一起可形成3-4元螺环烷基环；或
[0196]
r
1a
及r
1b
连同其所连接的碳原子一起可形成3-4元环烷基环；
[0197]
r
1a
及r
1c
连同其所连接的碳原子一起可形成3-4元环烷基环；
[0198]
r2为氢、卤素、c1-3烷基或c3-6环烷基；
[0199]
r3为c1-4烷氧基、c1-4氟代烷基或c3-6环烷基；
[0200]
r4和r5各自独立的为氢、卤素、c1-4烷基、c1-4氟代烷基或c3-6环烷基；或者
[0201]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0202][0203]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0204]
x为n或ch；
[0205]
m为1或2；
[0206]
ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0207]
r1为氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、羟基-c1-6烷基、c1-6烷基-氨基、氨基-c1-6烷基、氨基
ꢀ-
c1-6烷基氨基、羟基-c1-6烷基氨基、c3-6环烷基氨基、氨基-c3-6环烷基氨基、氨基-c3-6杂环基氨基、氨基羰基、卤素或羟基-c1-6烷氧基；且
[0208]
r2为氢或c1-6烷基；或者，
[0209]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0210][0211]
或其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中：
[0212]
r1是氢或卤素；
[0213]
r3是氢、卤素、-cn、-oh、c1-3烷基、c2-3烯基、c3-7环烷基、c1-3烷基酰基、-(c0-3烷基)c(o)nr6r7、
ꢀ-
(c2-3烯基)c(o)nr6r7、-s(o)
1-2
nr6r7、-nr8r9、-oc1-3烷基、3-7元单环饱和或部分饱和的杂环基、5-6 元单环杂芳基或5-6元单环芳基；其中所述烷基、烷基酰基或烯基任选的被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-3 烷氧基或c1-3卤代烷氧基取代；且所述环烷基、杂环基、杂芳基或芳基各自独立的任选的被卤素、氧代、
ꢀ-
cn、-oh、c1-3烷基或c1-3卤代烷基取代；
[0214]
r4是氢、卤素、c1-3烷基、c2-3烯基、-(c0-3烷基)c(o)r
13
、-(c2-3烯基)c(o)nr
10
r
11
、-s(o)
1-2
nr
10
r
11
、 3-7元单环饱和的或部分饱和的杂环基，-(c0-3烷基)c(o)nr
10
r
11
、-c(o)nr8r9、-nr8r9；其中所述烷基、杂环基环或烯基各自独立的任选的被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基或者任选被氧代取代的3-7单环饱和的或部分饱
和的杂环基环取代；
[0215]
r5是氢、-cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、-nr8r9、-c(o)nr8r9、-o(c3-7环烷基)、-o(c1-3 烷基)-3-8元环烷基、-o(c0-3烷基)-3-8元饱和的部分不饱和的杂环基、-o(c1-3烷基)苯基、-o(c1-3烷基)-5-6 元杂芳基、-3-11元饱和或部分饱和的杂环基、5-6元单环杂芳基；其中所述烷基或烷氧基各自独立的任选的被卤素、氧代、-cn、-oh、c3-7环烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、或者任选的被任选被卤素取代的-c(o)(c1-3烷基)或c1-3烷基取代的-3-11元饱和或部分饱和的杂环基取代；且所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选的被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-6烷氧基、-nr8r9、-c(o)(c1-3烷基)、-(c0-3烷基)c(o)nr
10
r
11
、-s(o)
1-2
nr8r9、-op(o)(oc1-3烷基)2、任选被-oh或卤素取代的c3-10环烷基、任选被氧代或c1-3烷基取代的3-11元饱和的部分饱和的杂环基、任选的被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-3烷基或c1-3卤代烷基取代的5-6元单环杂芳基、或者任选的被卤素、氧代、-cn、-oh、-o(c1-3烷基)、-s(c1-3 烷基)、-s(o)2(c1-3烷基)、-nr8r9、-c(o)nr8r9、苯基、c3-10环烷基、任选被氧代或c1-3烷基取代的饱和的部分饱和的3-11元杂环基环、任选被氧代、卤素或c1-3烷基取代的5-6元单环杂芳基取代的c1-4烷基；
[0216]
a是3-11元杂环基，其任选的被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-6烷基、-(c0-3烷基)-c3-6环烷基、-(c0-3 烷基)-3-11元杂环基、-nr8r9、-nr
12
c(o)r
13
、-nr
12
s(o)
1-2
r
13
、-c(o)(c1-3烷基)、-c(o)nr
10
r
11
、-c(o)or
13
、
ꢀ-
s(o)
1-2
nr
10
r
11
、或-(c0-3烷基)-op(o)(oc1-3烷基)2取代；其所述烷基、环烷基或杂环基各自独立的任选的被卤素、氧代、-cn、-or
13
、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、-c(o)(c1-3烷基)、-s(c1-3烷基)、或者任选被-oh、卤素、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基或者3-8元杂环基取代的取代c1-3烷基；
[0217]
当所述a为5元氮杂环基时，氮杂原子被取代；
[0218]
r6和r7在每次出现时独立的是氢、c1-3烷基、或c3-6环烷基；其中所述烷基或环烷各自独立的任选的被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基取代；
[0219]
r8、r9、r
10
或r
11
在每次出现时各自独立的氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、-(c0-3烷基)-苯基、3-11 元饱和杂环基、5-6元单环杂芳基、-c(o)r
13
、-c(o)or
13
、-s(o)
1-2
r
13
或-c(o)nr6nr7；或者所述r
11
和r
10
与其所连接的原子一起形成5-8元杂环基；其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环基各自独立的任选的被卤素、氧代、-cn、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、-or
13
、-nr6nr7或者5-8 元杂芳基取代；
[0220]
r
12
在每次出现时独立的是氢、c1-6烷基、或c3-6环烷基；所述烷基或环烷基各自独立的任选被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基取代；且
[0221]
r
13
在每次出现时独立的是氢、c1-6烷基、或c3-10环烷基或3-11元饱和杂环基；其中所述烷基、环烷基、或杂环基各自独立的任选被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、 c1-3卤代烷氧基、-or
12
或-nr6nr7取代；
[0222]
r16为氢、卤素、-cn或者任选的被-nh2、卤素或者-cn取代的c1-3烷基；或者
[0223]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0224][0225]
或其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中：
[0226]
r1为c1-6烷氧基、氧杂环丁烷、-nr
x
r
y
、或任选被r
z
取代的6-元杂芳基；
[0227]
r2为氢、氧代、-cn、-oh、c1-6烷基、-(c0-3烷基)-c3-6环烷基、-(c0-3烷基)-3-11元杂环基、-nr
a
r
b
、
ꢀ-
nr
e
c(o)r
f
、-nr
e
s(o)
1-2
r
f
、-c(o)(c1-3烷基)、-c(o)nr
c
r
d
、-c(o)or
f
、-s(o)
1-2
r
c
r
d
、-(c0-3烷基)-op(o)(oc1-3烷基)2；所述烷基、环烷基或杂环基各自独立的任选的被卤素、氧代、-cn、-or
f
、c1-3 卤代烷氧基、-c(o)(c1-3烷基)、-s(c1-3烷基)、或者任选被-oh、卤素、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、 c1-3卤代烷氧基或3-8元杂环基取代的c1-3烷基的取代基取代；
[0228]
环a为5元或6元杂芳基、6元饱和或部分饱和的杂环基、包含至少两个选自n、o或s杂原子的 9元双环杂芳基；所述环a任选的被r
m
取代，条件是环a不包含以下结构的任选被取代的9元双环杂芳基
[0229][0230]
r
a
、r
b
、r
c
和r
d
各自独立的为氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、-(c0-3烷基)-苯基、3-11元饱和杂环基、 5-6元单环杂芳基、-c(o)r
f
、-c(o)nr
g
r
h
、-c(o)or
f
、-s(o)
1-2
r
f
、或者r
c
和r
d
与其相连接的原子一起形成5-8元杂环基；所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、或者杂芳基各自独立的任选的被选自卤素、氧代、
ꢀ-
cn、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、-or
f
、c1-3卤代烷氧基、-nr
g
r
h
、或者5-6元单环杂芳基取代；
[0231]
r
e
为氢、c1-6烷基或c3-6环烷基；所述烷基或环烷基各自独立的任选的被卤素、氧代、-cn、-oh、 c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基取代；
[0232]
r
f
为氢、c1-6烷基、c3-10环烷基或者3-11元饱和的杂环基；所述烷基、环烷基或者杂环基各自独立的任选的被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基、-or
e
或者-nr
g
r
h
取代；
[0233]
r
g
和r
h
各自独立的选自氢、c1-6烷基或者c3-6环烷基；所述烷基或环烷基各自独立的任选的被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基取代；
[0234]
r
m
选自卤素、氧代、-cn、-orv、-s(o)
1-2
r
v
、-oh、c1-6烷氧基、-nr
n
r
p
、-c(o)(c1-3烷基)、-(c0-3 烷基)c(o)nr
r
r
s
、-s(o)
1-2
nr
n
r
p
、-op(o)(oc1-3烷基)、任选的被-oh或者卤素取代的c3-10环烷基、任选被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-4烷氧基、-nr
n
r
p
或者任选被卤素或者-oh取代的c1-4烷基取代的3-11 元饱和的或部分饱和的杂环基、任选被卤素、氧代、-cn、-oh、-o(c1-3烷基)、-s(c1-3烷基)、-s(o)2(c1-3 烷基)、-nr
n
r
p
、-c(o)nr
n
r
p
、苯基、c3-10环烷基、任选被氧代、c1-3烷基或者任选被氧代、卤素或c1-3 烷基取代的5-6元单环杂芳基取代的3-11元饱和的或部分饱和的杂环基取代的c1-4烷基；
[0235]
r
n
、r
p
、r
r
和r
s
各自独立的选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、-(c0-3烷基)-苯基、3-11
元饱和的杂环基、5-6元单环杂芳基、-c(o)r
v
、-c(o)or
v
、-c(o)nr
t
r
u
、或者-s(o)
1-2
r
v
；或者r
r
和r
s
与其所连接的原子一起形成杂环基；所述烷基、环烷基、苯基、杂环基或者杂芳基各自独立的任选的被卤素、氧代、-cn、 c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、-or
v
、-nr
t
r
u
、或者5-6元单环杂芳基取代；
[0236]
r
t
和r
u
各自独立的选自氢、c1-3烷基、c3-6环烷基；所述烷基或环烷基各自独立的任选的被选自卤素、氧代、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基的取代基取代；
[0237]
r
v
为氢、c1-3烷基、c3-10环烷基、或者3-11元饱和的杂环基；所述烷基、环烷基或者杂环基各自独立的任选的被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、-or
w
或者-nr
t
r
u
取代；
[0238]
r
w
选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基；所述烷基、环烷基各自独立的任选被卤素、氧代、-oh、c1-3 烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、或者c1-3卤代烷氧基取代；
[0239]
r
x
和r
y
各自独立的选自c1-6烷基；或者r
x
和r
y
与其所连接原子一起形成任选的被r
z
取代的6元杂环基；
[0240]
r
z
为卤素、氧代、-cn、-s(o)
1-2
r
v
、-oh、c1-6烷氧基、-nr
n
r
p
、-c(o)(c1-3烷基)、-(c0-3烷基)c(o)nr
r
r
s
、
ꢀ-
s(o)
1-2
nr
n
r
p
、-op(o)(oc1-3烷基)2、任选的被-oh或者卤素取代的c3-10环烷基、任选被氧代、或者 c1-3烷基取代的3-11元饱和的或部分饱和的杂环基、任选被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-4烷基、-nr
n
r
p
、或者任选被卤素或-oh取代的c1-4烷基取代的5-6元单环杂芳基、或者任选被卤素、氧代、-cn、-oh、
ꢀ-
o(c1-3烷基)、-s(c1-3烷基)、-s(o)2(c1-3烷基)、-nr
n
r
p
、-c(o)nr
n
r
p
、苯基、c3-10环烷基、任选被氧代、c1-3烷基或者任选被氧代、卤素或c1-3烷基取代的5-6元单环杂芳基取代的3-11元饱和的或部分饱和的杂环基取代的c1-4烷基；或者
[0241]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0242][0243]
其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中：
[0244]
r1是c1-6烷氧基、氧杂环丁烷、-nr
a
r
b
或者任选被r
c
取代的6-元杂芳基；
[0245]
r2为甲基、羟基甲基、2-羟丙基-2-基；
[0246]
r3为甲基；或者
[0247]
r2和r3与所连接碳原子一起形成任选被c1-3烷基取代的6元杂环基；
[0248]
环a为5元或6元杂芳基、6-元饱和或部分饱和的杂环基、包含至少两个选自n、o或s杂原子的 9元双环杂芳基；所述环a任选的被r
d
取代，条件是环a不包含以下结构的任选被取代的9-元双环杂芳基
[0249][0250]
r
a
和r
b
各自独立的为c1-6烷基；或者r
a
和r
b
与其所连接原子一起形成任选被r
c
取代
的6元杂环基；
[0251]
r
c
选自卤素、氧代、-cn、-s(o)
1-2
r
n
、-oh、c1-6烷氧基、-nr
e
r
f
、c(o)(c1-3烷基)、-(c0-3烷基)c(o)nr
g
r
f
、
ꢀ-
s(o)
1-2
nr
e
r
f
、-op(o)(oc1-3烷基)2、任选被-oh或者卤素取代的c3-10环烷基、任选被氧代或者c1-3烷基取代的3-11元饱和的或者部分饱和的杂环基；任选被氧代、卤素、-cn、-oh、c1-4烷氧基、-nr
e
r
f
、或者任选被卤素或者-oh取代的c1-4烷基取代的5-6元单环杂芳基；任选被卤素、氧代、-cn、-oh、-o(c1-3 烷基)、-s(c1-3烷基)、-s(o)2(c1-3烷基)、-nr
e
r
f
、-c(o)nr
e
r
f
、苯基、c3-10环烷基、任选被氧代、c1-3 烷基或者任选任选被氧代、卤素、c1-3烷基取代的5-6元单环杂芳基取代的3-11饱和的部分饱和的3-11 元杂环基；
[0252]
r
d
为卤素、氧代、-cn、-or
n
、-s(o)2r
n
、-oh、c1-6烷氧基、-nr
e
r
f
、c(o)(c1-3烷基)、-(c0-3烷基)c(o)nr
g
r
f
、-s(o)
1-2
nr
e
r
f
、-op(o)(oc1-3烷基)2、任选被-oh或者卤素取代的c3-10环烷基、任选被氧代或者c1-3烷基取代的3-11元饱和的或者部分饱和的杂环基；任选被氧代、卤素、-cn、-oh、c1-4 烷氧基、-nr
e
r
f
、或者任选被卤素或者-oh取代的c1-4烷基取代的5-6元单环杂芳基；任选被卤素、氧代、
ꢀ-
cn、-oh、-o(c1-3烷基)、-s(c1-3烷基)、-s(o)2(c1-3烷基)、-nr
e
r
f
、-c(o)nr
e
r
f
、苯基、c3-10环烷基、任选被氧代、c1-3烷基或者任选任选被氧代、卤素、c1-3烷基取代的5-6元单环杂芳基取代的3-11 饱和的部分饱和的3-11元杂环基；
[0253]
r
e
、r
f
、r
g
和r
h
各自独立的选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、-(c0-3烷基)-苯基、3-11元饱和杂环基、5-6元单环杂芳基、-c(o)r
n
、-c(o)or
n
、-c(o)nr
k
r
m
、-s(o)
1-2
r
n
或者r
g
和r
h
与其所连接的原子一起形成5-8元杂环基；所述烷基、环烷基、苯基、杂环基或者杂芳基各自独立的任选的被卤素、氧代、-cn、 c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、-orn、-nrkrm、或者5-6元单环杂芳基取代；
[0254]
r
k
和r
m
各自独立的选自氢、c1-3烷基或者c3-6环烷基；所述烷基或者环烷基各自独立任选被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基或者卤代c1-3烷氧基取代；
[0255]
r
n
选自氢、c1-6烷基、c3-10环烷基或者3-11饱和的杂环基；所述烷基、环烷基、杂环基各自独立的任选的被卤素、氧代、-cn、-oh、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、-or
p
或者-nr
g
r
h
取代；
[0256]
r
p
选自氢、c1-6烷基或者c3-6环烷基；所述烷基或者环烷基各自独立的任选的被卤素、氧代、-cn、 oh、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基；或者
[0257]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0258][0259][0260]
或其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中：
[0261]
a1是ch2或者nh；
[0262]
r1是氢或卤素；
[0263]
r3是氢、卤素、cn、oh、c1-3烷基、c2-3烯基、c3-7环烷基、c1-3烷基酰基、-(c0-3烷基)c(o)nr6r7、
ꢀ-
(c2-3烯基)c(o)nr6r7、-s(o)
1-2
nr6r7、-nr8r9、-oc1-3烷基、3-7元单环饱和的或部分饱和的杂环基、 5-6元单环杂芳基环或5-6元单环芳基；所述烷基、烷基酰基或烯基各自独立的独立地任选被选自卤素、氧代、cn、oh、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基的取代基取代；且所述环烷基、杂环基、杂芳基或芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代、cn、oh、c1-3烷基或c1-3卤代烷基的取代基取代；
[0264]
r4是氢、卤素、c1-3烷基、c2-3烯基、-(c0-3烷基)c(o)r
13
、-(c2-3链烯基)c(o)nr
10
r
11
、-s(o)
1-2
nr
10
r
11
、 3-7元单环饱和的或部分饱和的杂环基、-c(o)nr8r9或-nr8r9，所述烷基、烯基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代、cn、oh、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、或者任选被氧代取代的3-7元单环饱和的或部分饱和的杂环基的取代基取代；
[0265]
r5是氢、-cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、-nr8r9、-c(o)nr8r9、-o(c3-7环烷基)、-o(c1-3 烷基)-3-8元环烷基、-o(c0-3烷基)-3-8元饱和的或部分饱和的杂环基、-o(c1-3烷基)-苯基、-o(c1-3烷基)-5-6元杂芳基环、3-11元饱和的或部分饱和的杂环基或5-6元单环杂芳基环，所述烷基、烷氧基各自独立地任选被选自卤素、氧代、cn、oh、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基或任选被以下取代基取代的3-11 元饱和的或部分饱和的杂环基取代：(i)任选被卤素取代的-c(o)(c1-3烷基)、(ii)任选被卤素取代的c1-3烷基，且所述环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选被以下基团取代：卤素、氧代、cn、oh、c1-6烷氧基、
ꢀ-
nr8r9、-c(o)
(c1-3烷基)、-(c0-3烷基)c(o)nr
10
r
11
、-s(o)1-2nr8r9、-op(o)(oc1-3烷基)2、任选被oh 或卤素取代的c3-10环烷基、任选被氧代或c1-3烷基取代的3-11元饱和的或部分饱和的杂环基、任选被卤素、氧代、cn、oh、c1-3烷基或c1-3卤代烷基取代的5-6元单环杂芳基环、或任选被以下基团取代的c1-4烷基：卤素、氧代、cn、oh、-oc1-3烷基、-sc1-3烷基、-so2c1-3烷基、-nr8r9、-c(o)nr8r9、苯基、c3-10环烷基、任选被氧代或c1-3烷基取代的3-11元饱和的或部分饱和的杂环基或任选被氧代、卤素或c1-3烷基取代的5-6元单环杂芳基环；
[0266]
a是任选被以下取代基取代的3-11元杂环基：卤素、氧代、cn、oh、c1-6烷基、-(c0-3烷基)-c3-6 环烷基、-(c0-3烷基)-3-11元杂环基、-nr8r9、-nr
12
c(o)r
13
、-nr
12
s(o)
1-2
r
13
、-c(o)(c1-3烷基)、
ꢀ-
c(o)nr
10
r
11
、-c(o)or
13
、-s(o)
1-2
nr
10
r
11
或-(c0-3烷基)-op(o)(oc1-3烷基)2，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自独立地任选被以下取代基取代：卤素、氧代、cn、or
13
、c1-3卤代烷氧基、-c(o)(c1-3烷基)、
ꢀ-
sc1-3烷基、或任选被以下取代基取代的c1-3烷基取代：oh、卤素、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3 卤代烷氧基或3-8元杂环基，并且其中当a是5元含氮杂环基时，氮原子被取代；
[0267]
r6和r7在每次出现时独立地是氢、c1-3烷基或c3-6环烷基，其中所述烷基或环烷基各自独立地任选被以下取代基取代：卤素、氧代、cn、oh、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基；
[0268]
r8、r9、r
10
和r
11
在每次出现时独立地是氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、-(c0-3烷基)-苯基、3-11元饱和的杂环基、5-6元单环杂芳基、-c(o)r
13
、-c(o)or
13
、-c(o)nr6r7或-s(o)
1-2
r
13
；或者r
10
和r
11
一起形成5-8元杂环基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基环各自独立地任选被以下取代基取代：卤素、氧代、cn、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、-or
13
、-nr6r7或5-6元单环杂芳基；
[0269]
r
12
在每次出现时独立地是氢、c1-6烷基或c3-6环烷基，其中所述烷基或环烷基独立地任选被以下取代基取代：卤素、氧代、cn、oh、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基或c1-3卤代烷氧基；
[0270]
r
13
在每次出现时独立地是氢、c1-6烷基、c3-10环烷基或3-11元饱和的杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基各自独立地任选的被以下取代基取代：卤素、氧代、cn、oh、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、 c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、-or
12
或-nr6r7；并且
[0271]
r
16
是氢、卤素、cn或任选被-nh2、卤素或cn取代的c1-3烷基；或者
[0272]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0273][0274]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0275]
x和x'各自独立地是cr8、n或-n
+-o-；y独立地是n、-n+-o-或cr
8'
；条件是，x、x'或y中至少一个既不是n，也不是-n
+-o-，且x、x'或y中的至多一个是-n
+-o-；
[0276]
r1是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(cr
3a
r
3b
)
m-(3-7元环烷基)、具有1-3个杂原子的-(cr
3a
r
3b
)
m
-ꢀ
(3至7元杂环基)、具有1-3个杂原子的-(cr
3a
r
3b
)
m-(5至10元杂芳基)、或-(cr
3a
r
3b
)
m-c6-c12芳基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选的被一个至五个选自卤素、氘、-or5、-sr5、
ꢀ-
nr
11a
r
11b
、氰基、c1-6烷基、c3-6环烷基或-c1-6烷氧基的取代基取代；
[0277]
r2是-(cr
3a
r
3b
)
m-(3至10元环烷基)、具有1-3个杂原子的-(cr
3a
r
3b
)
m-(3至10元杂环基)、具有1-3个杂原子的-(cr
3a
r
3b
)
m-(5至10元杂芳基)、或-(cr
3a
r
3b
)
m-c6-c12芳基；其中，所述环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选的被1-5个r4取代；其中，如果所述杂环基和杂芳基上的杂原子是n，则所述n任选被r
4'
取代；或r2是c1-6烷基，其中，所述烷基任选被nh2、oh或氰基取代；
[0278]
r
3a
和r
3b
在每次出现时独立地是氢或c1-3烷基；
[0279]
r4在每次出现时独立地是键、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、氧代、-or5、-sr5、-s(o)r9、
ꢀ-
s(o)2r9、-nr
11a
r
11b
、-c(o)r
10
、-(cr
3a
r
3b
)
n-(3至7元环烷基)、具有1-3个杂原子的-(cr
3a
r
3b
)
n-(4至10 元杂环基)、具有1-3个杂原子的-(cr
3a
r
3b
)
n-(5至10元杂芳基)或-(cr
3a
r
3b
)
n-c6-c12芳基；其中，所述烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基各自任选和独立地被1-5个选自氘、卤素、or5、-sr5、-nr
11a
r
11b
、氰基、c1-6烷基、c3-6环烷基或-c1-6烷氧基的取代基取代；或两个r4与它们连接的碳原子一起形成3 至6元环烷基或4至6元杂环基，其中，所述环烷基或杂环基任选被1-3个选自卤素、氘、or5、-sr5、-nr
11a
r
11b
、氰基、c1-6烷基或c1-6烷氧基的取代基取代；其中所述烷基或烷氧基任选被选自卤素、氘、 or5、-sr5、-nr
11a
r
11b
、或
氰基的取代基取代；其中，如果所述杂环基上的杂原子是n，则所述n任选被 r
4'
取代；
[0280]
r
4'
独立地是c1-6烷基、c2-6烯基、-c(o)r
10
、-s(o)2r9、-(cr
3a
r
3b
)
n-(3至7元环烷基)、-(cr
3a
r
3b
)
n-(4 至10元杂环基)或c(o)(ch2)
t
cn；其中，所述烷基、烯基、环烷基或杂环基各自任选和独立地被1-5个选自氘、卤素、oh、氰基或c1-6烷氧基的取代基取代；或r4和r
4'
与它们相连接的相应的原子一起形成3 至6元环烷基或4至6元杂环基，其中，所述环烷基或杂环基任选被1-3个选自卤素、氘、or5、-sr5、
ꢀ-
nr
11a
r
11b
、氰基、c1-6烷基或c1-6烷氧基的取代基取代，其中，所述烷基或烷氧基任选被卤素、氘、or5、
ꢀ-
sr5、-nr
11a
r
11b
、或氰基取代；
[0281]
r5独立地是氢或c1-6烷基，其中，所述烷基任选被卤素、氘、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-nr
11a
r
11b
、氰基、c1-6烷基或c3-6环烷基取代；或两个r5与它们连接的氧原子一起形成5或6元杂环基；
[0282]
r6是-c(o)nhr7、co2r7或氰基；
[0283]
r7是氢或c1-6烷基；
[0284]
r8各自独立地是氢、卤素、氰基、or5、-sr5、-nr
11a
r
11b
、c1-6烷基、c3-6环烷基、3至10元杂环基或5至6元杂芳基或芳基，其中，所述烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选被1-3个卤素、or5、
ꢀ-
sr5、-nr
11a
r
11b
、氰基、c1-3烷基、-c(o)r
10
或氧代取代；
[0285]
r
8'
是氢、氘、卤素、氰基、or5、-sr5、或-nr
11a
r
11b
、；
[0286]
r9是-(cr
3a
r
3b
)
p-(c1-3烷基)、-(cr
3a
r
3b
)
p-(4至6元环烷基)、-(cr
3a
r
3b
)
p-(4至6元杂环基)或
ꢀ-
(cr
3a
r
3b
)
p-(c5-c9芳基)，其中，所述烷基、环烷基、杂环基或芳基各自任选被氟或c1-3烷基取代；
[0287]
r
10
是c1-6烷基，其中，所述烷基任选被氘、卤素、oh、c1-6烷氧基或氰基取代；
[0288]
r
11a
和r
11b
各自独立地是氢或c1-6烷基，其中，所述烷基任选被氘、c1-6烷氧基或氰基取代；如果是c2-6烷基，则所述烷基任选被氘、c1-6烷氧基、氰基、卤素或oh取代；
[0289]
m独立地是0、1、2或3；
[0290]
n独立地是0、1、2或3；
[0291]
p独立地是0或1；和
[0292]
t是1、2或3；或者
[0293]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0294][0295]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0296]
x、x’、y及y’各自独立地为ch或n；z为c或n；条件为：x、x’、z、y及y’中不超过3个为n；
[0297]
r1为c1-6烷基或-(c1-6烷基)
n-(c1-6环烷基)，其中所述烷基或环烷基任选地被氘、卤素、cn、oh 或c1-6烷氧基取代；
[0298]
r2为氢或、甲基或任选取代的环烷基；
[0299]
r3为氢、氘、卤素、腈、-(ch2)
t
nr
8a
r
8b
、-(ch2)
t
(6至10元芳基)或者具有1至3个选自n、o或s的杂原子的-(ch2)
t
(5至10元杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个c1-6烷基、氘、卤素、cn、 oh、羟基c1-6烷基或c1-6烷氧基取代，其中所述烷基任选地被羟基、卤素、cn或c1-3烷氧基取代；
[0300]
r
4a
和r
4b
各自独立地为氢、氟、oh、c1-3烷氧基或ch2or7，其中r7连同r1为c1-4亚烷基，所述 c1-4亚烷基任选地被卤素或烷基取代；
[0301]
r
5a
和r
5b
各自独立地为氢、c1-3烷基或c1-3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1至3个氘、卤素、oh或cn取代；或者，r
5a
和r
5b
与它们所键结的原子一起形成c3-c7环烷基或c3-c7杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被1至3个氘、卤素、oh、cn或c1-3烷基取代；
[0302]
r6为氢或c1-3烷基；或者，r
5b
和r6与它们所连接的原子一起形成c3-c7环烷基或c3-c7杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被1至3个氘、卤素、oh、cn或c1-3烷基取代；
[0303]
r
8a
和r
8b
各自独立地为氢、-s(o)2r9或-c(o)r9；
[0304]
r9为c1-6烷基、c1-6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个c1-6烷基、卤素、cn、oh、c1-6烷氧基或c1-6羟基取代；
[0305]
n为0或1；
[0306]
t为0、1、2或3；或者
[0307]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0308][0309]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0310]
r1为氢或c1-4烷基，其中所述烷基进一步任选被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、cf3或c3-6环烷基的取代基取代；
[0311]
r2和r3各自独立地为氢、氘、c1-6直链或支链烷基、c3-6环烷基、c1-6直链或支链全氟烷基、c1-6 直链或支链烷氧基、c1-6直链或支链全氟烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、羧
基、氨基羰基、芳基、杂芳基、(芳基)c1-6直链或支链烷基、(杂芳基)c1-6直链或支链烷基、(杂环基)c1-6直链或支链烷基、(c1-6直链或支链烷基)芳基、(c1-6直链或支链烷基)杂芳基、(c1-6直链或支链烷基)杂环基、(c1-6 直链或支链烷氧基)羰基、(c1-6直链或支链烷基)氨基羰基氨基、或(c1-6直链或支链烷基)氨基羰基；
[0312]
r4选自氢、氘、c1-6直链或支链烷基、c1-6直链或支链全氟烷基、芳基或烷芳基；
[0313]
x选自-nh-或-cr
a
r
b-、其中(a)r
a
和r
b
独立地为氢、氘、c1-6直链或支链烷基、c3-6环烷基、芳基、(芳基)c1-6直链或支链烷基、杂芳基、(c1-6直链或支链烷基)杂芳基、(杂芳基)c1-6直链或支链烷基、(杂环)c1-6直链或支链烷基、或(b)r
a
和r
b
在一起形成包含-(cr
c
r
d
)
j-的链、其中r
c
和r
d
独立地为氢、氘、c1-6直链或支链烷基、芳基、(c1-6直链或支链烷基)芳基、杂芳基、(c1-6直链或支链烷基)杂芳基、卤素、cn、cf3、羟基、conh2或so2ch3；
[0314]
y是-a-r5；其中a是键、-(ch2)
k-或-(cd2)
k-；r5是c1-6直链或支链烷基、c3-6环烷基、芳基或
ꢀ-
nr
a'
r
b'
、或者含有1-4个选自氧、氮或硫杂原子的不饱和的、饱和的或部分饱和的总共有4到11个原子的单环或双环环；其中所述烷基、c3-6环烷基、芳基或单环或双环环进一步任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：氘、卤素、c1-6直链或支链烷基、cn、羟基、cf3、-or
e
、-nr
e
r
f
、-s(o)
p
r
e
或c3-6 环烷基；其中所述烷基和环烷基可任选地被一种或多种选自卤素、cn、羟基、conh2或so2ch3的取代基取代；其中(a)r
a'
和r
b'
独立地为氢、氘、c1-6直链或支链烷基、c3-6环烷基、芳基、(c1-6直链或支链烷基)芳基、杂芳基或(c1-6直链或支链烷基)杂芳基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个或多个 r
c'
取代或(b)r
a'
和r
b'
一起形成包括-(cr
c'
r
d'
)
j-的链、其中r
c'
和r
d'
独立的为氢、氘、c1-6直链或支链烷基、芳基、(c1-6直链或支链烷基)芳基、杂芳基、(c1-6直链或支链烷基)杂芳基、卤素、cn、羟基、 cf3、conh2、-or
e
或-nr
e
r
f
、或-s(o)
p
r
e
；其中r
e
和r
f
独立地为氢、氘、c1-6直链或支链烷基、或 c3-6环烷基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个或多个选自卤素、cn、羟基、cf3和conh2的取代基取代；
[0315]
j是2、3、4或5；
[0316]
k是1、2、3或4；
[0317]
p为0、1或2；
[0318]
n为1或2；或者
[0319]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0320][0321]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0322]
x和x'各自独立地为cr6、n或-n
+
o-；
[0323]
y独立地为n、-n
+
o-或ch；条件是x、x'或y中的至少一个既不是n也不是-n
+
o-、并且x、x' 或y中不多于一个是-n
+
o-；
[0324]
r1是c1-6烷基或3-7元环烷基，其中所述烷基或环烷基任选被1-5个选自卤素、氘代、-or5、-sr5、
ꢀ-
nr
11a
r
11b
、氰基、c1-6烷基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基的取代基取代；
[0325]
r2是3至10元环烷基、具有1-3个杂原子的3至10元杂环基、具有1-3个杂原子的5至10元杂芳基、或c6-12芳基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选被1-5个r3取代，并且如果所述杂环基或杂芳基上的杂原子是n、则所述n任选被r4取代；
[0326]
r3独立地是氘、卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、氧代、-sr5、-nr
11a r
11b
、氰基或-or5，其中所述烷基、环烷基或烷氧基任选且独立地被1至5个选自氘、卤素、-or5、-sr5、-nr
11a
r
11b
、氰基、 c1-6烷基、c3-6环烷基或c1-6烷氧基；或两个r3与其所连接的碳原子一起形成3至6-元环烷基或4至 6-元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选被1-3个选自卤素、氘、-or5、-sr5、-nr
11a
r
11b
、氰基、c1-6 烷基或c1-6烷氧基的取代基取代，其中所述烷基或烷氧基任选被选自卤素、氘、-or5、-sr5、-nr
11a
r
11b
、或氰基的取代基取代；其中，如果所述杂环基上的杂原子是n、则所述n任选被r4取代；
[0327]
r4是氢、c1-6烷基、-c(o)r
10
或-s(o)2r8，其中所述烷基任选被oh、卤素、氘、c1-6烷基、c1-6烷氧基或氰基取代；
[0328]
r5是氢或c1-6烷基，其中所述烷基任选被卤素、氘、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-nr
11a
r
11b
、氰基、 c1-6烷基或c3-6环烷基取代；
[0329]
r6为氢、卤素、氰基、-or5、-sr5、-nr
11a
r
11b
、c1-6烷基、c3-6环烷基、3至7-元杂环基、5至6
-ꢀ
元杂芳基或芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选被1-3个选自卤素、-or5、-sr5、
ꢀ-
nr
11a
r
11b
、氰基、c1-3烷基、-c(o)r
10
或氧代的取代基取代；
[0330]
r7独立地为氢、甲基、氰基、ocf3、ome、cf3或卤素；
[0331]
r8独立地为c1-6烷基、3至6-元环烷基、4至6-元杂环基、c6-10芳基或5至10-元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个选自氘、卤素、oh、c1-6烷氧基、任选被-nr
11a
r
11b
或c1-6烷氧基取代的c1-3烷基、3至6-元环烷基、-nr
11a
r
11b
或氰基取代基取代；
[0332]
r
10
为c1-6烷基、3至6-元环烷基、4至6-元杂环基、c6-10芳基或5至10-元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一至三个选自氘、卤素、oh、c1-6烷氧基、任选被-nr
11a
r
11b
或 c1-6烷氧基取代的c1-3烷基、3至6-元环烷基、-nr
11a
r
11b
或氰基取代基取代；且
[0333]
r
11a
和r
11b
各自独立地为氢、3至6-元环烷基或c1-6烷基，其中所述环烷基或烷基任选的被选自氘、 c1-6烷氧基或氰基的取代基取代；如果所述烷基是c2-6烷基，则所述烷基任选被氘、c1-6烷氧基、氰基、卤素或oh取代；或者
[0334]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0335][0336][0337]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0338]
r是烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、卤素、酰胺或cn；
[0339]
r1是h、烷基、杂烷基；或者r和r1与其所连接的原子一起形成杂环基；
[0340]
r2是h、脂肪族、烷基、杂烷基、芳基、酰胺或杂环基；
[0341]
r3独立地是h、烷基、卤素、杂烷基、-o-烷基、杂环基、芳基、-o-杂环基、羟基、硝基、氰基、羧酸、酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、烷基-s-、亚磺酰基、卤代烷基、烷基磷酸酯、或烷基膦酸酯；
[0342]
r4、r5、r6和r7各自独立的为h、烷基、杂烷基、烷氧基、杂环基、芳基、o-杂环基、羟基、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、烷基-s-、亚磺酰基；
[0343]
r8和r9各自独立的为h、烷基、杂烷基、芳基、杂环基、磺酰基、硝基、卤素、卤代烷基、酯、氰基或氨基；
[0344]
r
10
是h、烷基、杂烷基、烷氧基、酯、芳基、硝基、氰基、羟基、卤代烷基、烷基磷酸酯、或烷基膦酸酯；
[0345]
r
11
、r
12
、r
13
和r
14
各自独立的为h、烷基、杂烷基、芳基、杂环基、磺酰基、硝基、卤素、卤代烷基、酯、氰基或氨基；
[0346]
r
15
和r
16
各自独立的为h、烷基、杂烷基、芳基、杂环基，或者与其所连接的n原子一起形成杂环基；
[0347]
x、y和z各自独立的是1至6的整数；且
[0348]
het-1和het-2各自独立的是杂芳基；
[0349]
het-3为杂环基；或者
[0350]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：(cn110099899a)
[0351][0352]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0353]
r1和r2中的至少一个是芳族，并且余下的r1或r2是h、烷基、卤代烷基、硝基、氰基、酰胺、氨基、羟基、羧基、羧基酯或酰基；
[0354]
r3是h、烷基、杂烷基、杂环基、酰胺、芳族或芳脂族；
[0355]
r4是h、烷基、杂烷基，或r1和r2中的一个与r4以及与它们所连接的原子一起形成杂环基；
[0356]
r5是h或烷基；
[0357]
r6、r7、r8和r9是h、烷基、杂烷基、烷氧基、酯、磺酰基、卤素、酰基、氨基、芳基、杂环基、硝基、氰基、羟基、卤代烷基、烷基磷酸酯、或烷基膦酸酯；并且
[0358]
环a是杂环基；或者
[0359]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0360][0361]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0362]
环a是芳基或杂环基；
[0363]
r1是h、烷基、或杂烷基；
[0364]
r2是h、烷基、杂烷基、或杂环基；
[0365]
每个z1、z2、z3和z4独立地是n或cr3，其中z1、z2、z3和z4中至少一个是n；
[0366]
r4是卤素、杂环基、芳基、-o-芳基、或-nh-芳基；或者
[0367]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0368][0369]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药；其中：
[0370]
x是o或s；
[0371]
y是o或s；
[0372]
z是n或cr9；
[0373]
het-1是杂芳基；
[0374]
r1和r2独立地为h、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、或与它们所连接的氮一起形成杂环基；
[0375]
r3、r4、r5、r6和r9独立地为h、环烷基、烷基、卤素、杂烷基、-o-烷基、杂环基、芳基、-o-杂环基、羟基、硝基、氰基、羧基、酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、烷基-s-、亚磺酰基或卤代烷基；
[0376]
r7是h、烷基、杂烷基、杂环基、或芳基；
[0377]
r8独立地为烷基、卤素、杂烷基、-o-烷基、杂环基、芳基、-o-杂环基、羟基、硝基、氰基、羧基、酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、烷基-s-、亚磺酰基或卤代烷基；和
[0378]
m为0至het-1上可能的取代基数；或者
[0379]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0380][0381]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0382]
环a是环烷基；
[0383]
环b选自芳基或杂芳基；
[0384]
r1选自c1-10烷基、c3-10环烷基、卤素、芳基或杂芳基；
[0385]
r2和r3独立地选自氢或c1-6烷基；
[0386]
r4为c1-6烷基、氰基、卤素或者氢；或者
[0387]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0388][0389]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、n-氧化物或前药；其中：
[0390]
het-1为杂芳基；
[0391]
r1为氢或是烷基；
[0392]
r2为烷氧基、或者-n(r
c
)2；
[0393]
r3为为c1-6烷基、c1-3卤代烷基、或卤素；
[0394]
m为0、1或2；
[0395]
r4为c1-6烷基；
[0396]
k为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
[0397]
a为n或者cr
h
；
[0398]
r
h
为氢、r3、或者
[0399]
r5为氢、烷基、膦酰氧基烷基、膦酰基烷基或酰基；
[0400]
r6和r7各自独立的为氢、烷基或卤素；
[0401]
x为o或nr9；
[0402]
r9为r
a
、c(o)c1-6烷基、c(o)n(r
c
)2、c(o)or
a
；
[0403]
y为n或ch；
[0404]
linker为键、-(c(r
10
)2)
n-o-、-c(o)-(c(r
10
)2)
p-、或(c(r
10
)2)
p-n(r
a
)-；
[0405]
r
10
为r
a
、或r
b
；
[0406]
n为1、2、3、4、5或6；
[0407]
p为0、1、或2；
[0408]
r
a
为氢、d、c1-6烷基、或c3-6环烷基；
[0409]
r
b
为羟基、-or
a
、或卤素；
[0410]
r
c
为r
a
、或者两个r
c
与其相连接的氮原子一起形成c3-7杂环基，且所述杂环基还任选的另外包括1 个或两个选自n、s或o的杂原子；或者
[0411]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：cn104582705a
[0412]
[0413][0414]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0415]
环a为3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；
[0416]
n为0到4的整数；
[0417]
r1独立地为-r、卤素、-cn、-no2、-or、-ch2or、-sr、-n(r)2、-so2r、-so2n(r)2、-sor、-c(o)r、
ꢀ-
co2r、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)-or、-nrc(o)or、-nrc(o)n(r)2、cy或-nrso2r；或r1是选自下式之一：
[0418][0419]
或两个r1与其连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的任选地取代的4到7 元稠合、螺稠合或桥连双环；
[0420]
各cy为选自下列任选被取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
[0421]
各r独立地为氢或选自下列任选被取代的基团：c1-6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫
杂原子的5-6元杂芳基环，或两个r基团与其所连接的氮原子一起形成除所述氮原子外有含0-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7 元饱和、部分不饱和杂环或杂芳基环；
[0422]
环b为4-8元部分不饱和碳环稠合环、苯并稠合环、或含有1-2个选自氮、氧或硫杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠合环、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳族稠合环、其中所述环b可任选地被一个或多个选自氧代、硫羰基或亚氨基取代；
[0423]
m为1到4；
[0424]
p为0到2；
[0425]
w为n或-c(r3)-；
[0426]
r
z
为r、cn、no2、卤素、-c(o)n(r)2、-c(o)or、-c(o)r、-n(r)2、-nh-[ar]、-n(r)c(o)or、
ꢀ-
nrc(o)n(r)2、-or或-so2n(r)2；
[0427]
[ar]为任选取代的苯基或杂芳环；
[0428]
r3为氢、卤素、-cn、c1-4脂肪族基、c1-4卤脂肪族基、-or、-c(o)r或-c(o)n(r)2；
[0429]
l1为键或c1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-nr-、-n(r)c(o)-、
ꢀ-
c(o)n(r)-、-n(r)so
2-、-so2n(r)-、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s-、-so-或-so2-置换；
[0430]
各l2独立地为键或c1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-nr-、
ꢀ-
n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)so
2-、-so2n(r)-、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s-、-so-或-so2-ꢀ
置换；
[0431]
各r4独立地为卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-so2r、-so2n(r)2、-sor、-c(o)r、-co2r、
ꢀ-
c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-n(r)c(o)or、-n(r)s(o)2n(r)2、-nrso2r或选自下列任选被取代的基团：c1-6脂肪族基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳基环，或两个
ꢀ-
l2(r4)p-r4基团与其所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原予的任选被取代的4-7 元稠合、螺稠合或桥连双环；或者
[0432]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0433][0434]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0435]
q为ch、c-cn或n；
[0436]
x为c-l2(r4)
p
r
x
且y为n；或x为n且y为cr
x
；
[0437]
环a为3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；
[0438]
各r1和r1'独立地为-r2、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s
(o)r、-c(o)r、
ꢀ-
c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)n(r)2、cy或-n(r)s(o)2r；
[0439]
或r1选自下式之一：
[0440]
或
[0441]
两个r1基团与其所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的任选被取代的4-7 元稠合、螺稠合或桥联双环；
[0442]
各cy为选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环的任选经取代的环；
[0443]
各r独立地为氢，或选自以下的任选被取代的基团：c1-6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，或两个r基团与其所连接的氮原子一起形成除氮以外含有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和的杂环或杂芳环；
[0444]
各r2独立地为选自以下的任选被取代的基团：c1-6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环；
[0445]
各r4独立地为卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、
ꢀ-
c(o)n(r)2、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-n(r)c(o)or、-n(r)s(o)2n(r)2、-n(r)s(o)2r 或选自以下的任选被取代的基团：c1-6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
[0446]
r
x
为氢、-r2、-cn、-no2、卤素、-c(o)n(r)2、-c(o)or、-c(o)r、-n(r)2、-nh[ar]、-or或-s(o)2n(r)2；
[0447]
r
z
为氢、-r2、-cn、-no2、卤素、-c(o)n(r)2、-c(o)or、-c(o)r、-n(r)2、-nh[ar]、-or或-s(o)2n(r)2；
[0448]
[ar]为经m个r1'取代的苯基或杂芳族环；
[0449]
l1为共价键或c1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-n(r)-、
ꢀ-
n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)s(o)
2-、-s(o)2n(r)-、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-ꢀ
置换；
[0450]
l2为共价键或c1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-n(r)-、
ꢀ-
n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)s(o)
2-、-s(o)2n(r)-、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-ꢀ
置换；
[0451]
m为0-4的整数；
[0452]
n为0-4的整数；且
[0453]
p为0-2的整数；或者
[0454]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0455][0456][0457]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0458]
q为ch、或n；
[0459]
环a为3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；
[0460]
各r1独立地为-r2、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、
ꢀ-
c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)n(r)2、cy或-n(r)s(o)2r；
[0461]
或r1选自下式之一：
[0462]
或
[0463]
两个r1基团与其所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的任选被取代的4-7 元稠合、螺稠合或桥联双环；
[0464]
各cy为选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环的任选经取代的环；
[0465]
各r独立地为氢，或选自以下的任选被取代的基团：c1-6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，或两个r基团与其所连接的氮原子一起形成除氮以外含有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和的杂环或杂芳环；
[0466]
各r2独立地为选自以下的任选被取代的基团：c1-6烷基、苯基、含有1-2个独立地
选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环；
[0467]
r5和r6中的每一者独立地是氢或-l2(r
4)p
r
x
；或
[0468]
r5和r6与连接的原子一起形成含有0-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元部分不饱和杂环或芳香族环；
[0469]
各r4独立地为卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、
ꢀ-
c(o)n(r)2、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-n(r)c(o)or、-n(r)s(o)2n(r)2、-n(r)s(o)2r 或选自以下的任选被取代的基团：c1-6脂族、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
[0470]
r
x
为氢、-r2、-cn、-no2、卤素、-c(o)n(r)2、-c(o)or、-c(o)r、-n(r)2、-nh[ar]、-or或-s(o)2n(r)2；
[0471]
r
z
为氢、-r2、-cn、-no2、卤素、-c(o)n(r)2、-c(o)or、-c(o)r、-n(r)2、-nh[ar]、-or或-s(o)2n(r)2；
[0472]
[ar]为任选被取代的苯基、或含有1-4个独立的选自n、o、或s杂原子的5-6元杂芳基环；
[0473]
l1为共价键或c1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-n(r)-、-n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-ꢀ
置换；
[0474]
l2为共价键或c1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-n(r)-、
ꢀ-
n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)s(o)
2-、-s(o)2n(r)-、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-ꢀ
置换；
[0475]
m为0-4的整数；
[0476]
n为0-4的整数；且
[0477]
p为0-2的整数；或者
[0478]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0479][0480]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0481]
环a为3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的
4-7元饱和或部分不饱和杂环基；
[0482]
各r1独立地为-r、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、
ꢀ-
c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)n(r)2、cy或-n(r)s(o)2r；
[0483]
或r1选自下式之一：
[0484]
或
[0485]
两个r1基团与其所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的任选被取代的4-7 元稠合、螺稠合或桥联双环；
[0486]
各cy为选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环的任选经取代的环；
[0487]
各r独立地为氢，或选自以下的任选被取代的基团：c1-6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，或两个r基团与其所连接的氮原子一起形成除氮以外含有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和的杂环或杂芳环；
[0488]
r
z
为-r、-cn、-no2、卤素、-c(o)n(r)2、-c(o)or、-c(o)r、-n(r)2、-or或-s(o)2n(r)2；
[0489]
环b为4-8元未经取代的部分不饱和的碳环稠和环；
[0490]
l为共价键或c1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-n(r)-、-n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)s(o)
2-、-s(o)2n(r)-、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-ꢀ
置换；
[0491]
n为0-4的整数；或者
[0492]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0493][0494]
或其可接受的盐；其中：
[0495]
环a为3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环基；
[0496]
n为0到4；
[0497]
r1独立地为-r、卤素、-cn、-no2、-or、-ch2or、-sr、-n(r)2、-so2r、-so2n(r)2、-sor、-c(o)r、
ꢀ-
co2r、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)-or、-nrc(o)or、-nrc(o)n(r)2、cy或-nrso2r；或r1是选自下式之一：
[0498][0499]
或两个r1与其连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的任选地取代的4到7 元稠合、螺稠合或桥连双环；
[0500]
各cy为选自下列任选被取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
[0501]
各r独立地为氢或选自下列任选被取代的基团：c1-6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳基环，或两个r基团与其所连接的氮原子一起形成除所述氮原子外有含0-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的 4-7元饱和、部分不饱和杂环或杂芳基环；
[0502]
r
x
和r
y
各自独立地为r、cn、no2、卤素、-sr、-or、-n(r)2、-so2r、-so2n(r)2、-sor、-c(o)r、
ꢀ-
c(o)or、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)r、-nrc(o)n(r)2、或-nrso2r；
[0503]
rx和ry与它们所连接的原子一起形成被m个取代的环b；
[0504]
所述环b为4-8元部分不饱和碳环稠合环；苯并稠合环；或含有1-2个选自氮、氧或硫杂原子的4-7 元部分不饱和杂环稠合环；具有1-3个独立地选自氮，氧或硫杂原子的5-6元杂芳族稠合环；其中所述环 b可任选地被一个或多个选自氧代、硫羰基或亚氨基取代；
[0505]
m为0到4的整数；
[0506]
p为0到2的整数；
[0507]
w为n或-c(r3)-；
[0508]
r
z
为r、cn、no2、卤素、-c(o)n(r)2、-c(o)or、-c(o)r、-n(r)2、-n(r)c(o)or、-nrc(o)n(r)2、
ꢀ-
or或-so2n(r)2；
[0509]
r3为氢、卤素、-cn、c1-4脂肪族基、c1-4卤脂肪族基、-or、-c(o)r或-c(o)n(r)2；
[0510]
l1为键或c1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-nr-、-n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)so
2-、-so2n(r)-、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s-、-so-或-so2-置换；
[0511]
各l2独立地为共价键或c1-6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-nr-、
ꢀ-
n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)so
2-、-so2n(r)-、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s-、-so-或-so2-ꢀ
置换；
[0512]
各r4独立地为卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-so2r、-so2n(r)2、-sor、-c(o)r、-co2r、
ꢀ-
c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-n(r)c(o)or、-n(r)s(o)2n(r)2、-nrso2r或选自下列任选被取代的基团：c1-6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳基环，
[0513]
或两个-l2(r4)
p
r4基团与其所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原予的任选被取代的4-7元稠合、螺稠合或桥连双环；或者
[0514]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0515][0516]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0517]
环a是3-7元饱和或部分不饱和的碳环或含有1-3个独立地选自氮，氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的杂环；
[0518]
环b是
[0519]
其中：表示与嘧啶环稠合的环部分，#是-l2(r4)
p-r
x
；
[0520]
r1和r1‘
独立地为-r2、卤素、-cn、-no2、-or、-ch2or、-sr、-n(r)2、-so2r、-so2n(r)2、-sor、
ꢀ-
c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)-or、-nrc(o)or、-nrc(o)n(r)2、cy或-nrso2r；或r1是选自下式之一：
[0521][0522]
或两个r1与其连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的任选地取代的4到7 元稠合、螺稠合或桥连双环；
[0523]
各cy为选自下列任选被取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环；
[0524]
各r独立地为氢或选自下列任选被取代的基团：c1-6烷基，苯基，含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳基环，或：
[0525]
两个r基团与其所连接的氮原子一起形成除所述氮原子外有含0-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的 4-7元饱和、部分不饱和杂环或杂芳基环；
[0526]
各r2独立地为选自以下的任选被取代的基团：c1-6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环；
[0527]
各r4独立地为卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-n(r)c(o)or、-n(r)s(o)2n(r)2、-n(r)s(o)2r 或选自以下的任选被取代的基团：c1-6脂族、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
[0528]
r
x
为氢、-r2、-cn、-no2、卤素、-c(o)n(r)2、-c(o)or、-c(o)r、-n(r)2、-nh[ar]、-or或-s(o)2n(r)2；
[0529]
r
z
为氢、-r2、-cn、-no2、卤素、-c(o)n(r)2、-c(o)or、-c(o)r、-n(r)2、-nh[ar]、-or或-s(o)2n(r)2；
[0530]
[ar]为经m个r1'取代的苯基或含有1-4个选自n、o或s杂原子的杂芳族环；
[0531]
l1为共价键或c1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地
经-n(r)-、
ꢀ-
n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)s(o)2-、-s(o)2n(r)-、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s-、-s(o)-或-s(o)2
-ꢀ
置换；
[0532]
l2为共价键或c1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-n(r)-、
ꢀ-
n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)s(o)
2-、-s(o)2n(r)-、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-ꢀ
置换；
[0533]
m为0-4的整数；
[0534]
n为0-4的整数；且
[0535]
p为0-2的整数；或者
[0536]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0537][0538]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0539]
y是n或cr
x
；
[0540]
环a是3-7元饱和或部分不饱和的碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的杂环基；
[0541]
r1和r1'独立地为-r2、卤素、-cn、-no2、-or、-ch2or、-sr、-n(r)2、-so2r、-so2n(r)2、-sor、
ꢀ-
c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)-or、-nrc(o)or、-nrc(o)n(r)2、cy或-nrso2r；或r1是选自下式之一：
[0542][0543]
或两个r1与其连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的任选地取代的4到7 元稠合、螺稠合或桥连双环；
[0544]
各cy为选自下列任选被取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环；
[0545]
各r独立地为氢或选自下列任选被取代的基团：c1-6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳基环，或两个r基团与其所连接的氮原子一起形成除所述氮原子外有含0-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的 4-7元饱和、部分不饱和杂环或杂芳基环；
[0546]
各r2独立地为选自以下的任选被取代的基团：c1-6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环；
[0547]
各r4独立地为卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、
ꢀ-
c(o)n(r)2、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-n(r)c(o)or、-n(r)s(o)2n(r)2、-n(r)s(o)2r 或选自以下的任选被取代的基团：c1-6脂族、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
[0548]
r
x
、r
y
和r
z
各自独立的为氢、-r2、-cn、-no2、卤素、-c(o)n(r)2、-c(o)or、-c(o)r、-n
(r)2、-nh[ar]、
ꢀ-
or或-s(o)2n(r)2；或者
[0549]
r
x
和r
y
与其一起连接原子形成4-7元部分不饱和的碳环或含有1-3个选自n、o或s杂原子的部分不饱和的杂环基；
[0550]
[ar]为经m个r1'取代的苯基或含有1-4个选自n、o或s杂原子的5-6元杂芳基；
[0551]
l1为共价键或c1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-n(r)-、
ꢀ-
n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-n(r)s(o)
2-、-s(o)2n(r)-、-o-、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s-、-s(o)-或-s(o)2-ꢀ
置换；
[0552]
m为0-4的整数；
[0553]
n为0-4的整数；或者
[0554]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0555][0556]
或药学上可接受的盐；式中：
[0557]
环a是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳环；所述杂芳环任选经取代；
[0558]
x不存在，或者是
–
o-、
–
s-、-so
2-、-so-、-c(o)-、-co
2-、-c(o)n(r)-、-oc(o)n(r)-、-nrc(o)-、
ꢀ-
nrc(o)n(r)-、-nrso
2-或者
–
n(r)-；或者x是(crr)
m
–
o-、
–
(crr)
m
s-、-(crr)
m
so
2-、-(crr)
m
so-、
ꢀ-
(crr)
m
c(o)-、-(crr)
m
co
2-、-(crr)
m
c(o)n(r)-、-(crr)
m
oc(o)n(r)-、-(crr)
m
nrc(o)-、
ꢀ-
(crr)
m
nrc(o)n(r)-、-(crr)
m
nrso
2-或者
–
(crr)
m
n(r)-；
[0559]
y是任选可取代的c1
–
6烷基；
[0560]
z不存在，或者是二价c3–
10
芳基，二价3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者z是
–
o-、
–
s-、-so
2-、-so-、-c(o)-、-co
2-、-c(o)n(r)-、-oc(o)n(r)-、
ꢀ-
nrc(o)-、-nrc(o)n(r)-、-nrso
2-或者
–
n(r)-；
[0561]
w是cr或n；
[0562]
每个r独立地是氢、c1
–
6烷基、c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者在同一个原子上的两个r基团与它们所连接的原子一起形成c3-10芳基， 3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
[0563]
每个r1独立地是-r、卤素、-or、
–
sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r或者
–
n(r)2；
[0564]
r2是-r、卤素、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、
ꢀ-
nrc(o)n(r)2、-nrso2r或者
–
n(r)2；
[0565]
r4是-r、卤素、-or、
–
sr、
–
cn、
–
no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r或者
–
n(r)2；
[0566]
每个m独立地是1或者2；以及
[0567]
n是0、1、2、3、4或者5；或者
[0568]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0569][0570]
或药学上可接受的盐；式中：
[0571]
环a是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳环；所述杂环或杂芳环任选经取代；
[0572]
环b是6元芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元单环杂芳环；所述芳基或杂芳环任选经取代；
[0573]
环c是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳环；所述杂环或杂芳环任选经取代；
[0574]
x不存在，或者是-ch＝ch-、-c≡c-、
–
o-、
–
s-、-so
2-、-so-、-c(o)-、-co
2-、-c(o)n(r)-、-oc(o)n(r)-、
ꢀ-
nrc(o)-、-nrc(o)n(r)-、-nrso
2-或
–
n(r)-；
[0575]
y不存在，或者是二价c3
–
10芳基，二价3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
[0576]
每个r独立地是氢，c1
–
6烷基，c
3-10
芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者
[0577]
每个r独立地是
–
or
c
、-sr
c
、-so2r
c
、-sor
c
、-c(o)r
c
、-co2r
c
、-c(o)n(r)r
c
、-oc(o)n(r)r
c
、-nrc(o)r
c
、
ꢀ-
nrc(o)n(r)r
c
、-nrso2r
c
或-n(r)r
c
；
[0578]
在同一个原子上的两个r基团与它们所连接的原子一起形成c3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
[0579]
r
a
是h或者是任选经取代的c1
–
6烷基；
[0580]
r
b
是h或者是任选经取代的c1
–
6烷基；
[0581]
每个r
c
独立地是h或者是任选经取代的c1
–
6烷基；
[0582]
n是1、2、3、4或者5；
[0583]
p是0、1、2、3或4；以及
[0584]
r是0、1或2；或者
[0585]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0586][0587]
或可药用的互变异构体、溶剂合物、盐和立体异构体，包括它们所有比率的混合物；其中：
[0588]
r1、r3各自彼此独立地是指h、(ch2)
p
con(r5)2、oa、hal、cooh、cooa、(ch2)
p
nhcoa、(ch2)
p
het1、 (ch2)
p
nr2r5或oh；
[0589]
r2是指h或具有1、2或3个c原子的直链或支链烷基，其中所述烷基的一个或两个h原子可以被 or6、nr5r6、nhcor5、conr5r6替代；
[0590]
r4是指h或a；
[0591]
r5是指h或具有1、2或3个c原子的直链或支链烷基；
[0592]
r6是指h或具有1、2或3个c原子的直链或支链烷基；
[0593]
z不存在或是ar-二基或het-二基；
[0594]
l是指(ch2)
n
，其中一个或两个ch2基团可以被o或ch＝ch-基团替代，和/或其中一个或两个h原子可以被or2、nr2r5或het1替代；
[0595]
ar-二基是指任选被1至5个独立地选自hal、cn、-cf3、-ocf3、oh、o-a、so
2-a、cooh、cooa、
ꢀ-
co-a、o-苯基、so
2-苯基、so
2-cf3、het2或a的基团取代的1,2-、1,3-或1,4-亚苯基；
[0596]
het-二基是指具有1至2个n、o或s原子的不饱和、饱和或5-或6-元杂芳基，其可以是未取代的或被hal、cn、-cf3、-ocf3、o-a、so
2-a、cooh、cooa、-co-a、o-苯基、so
2-苯基、so
2-cf3、het2 或a单取代、二取代或三取代；
[0597]
a是指具有1至10个c原子的直链或支链烷基，其中1至5个h原子可以被f替代或其中一个或两个不相邻的ch2基团可以被o替代；
[0598]
het1是指吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；
[0599]
het2是指吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；
[0600]
hal是指f、cl、br、i；
[0601]
n是指1、2、3、4、5或6；
[0602]
p是指0、1或2；或者
[0603]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0604][0605]
或药学上可接受的盐；式中：
[0606]
是具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的附加杂原子的3-7元含氮的杂环基或杂芳基；
[0607]
每个r
a
独立地是-r、卤素、-卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r或者-n(r)2；
[0608]
环x是c3-10芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基；稠合的c3-10 芳基；稠合的5-10元饱和或部分不饱和环烷基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-10 元杂环基；或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-10元单环杂芳基；上述每个基团任选经取代；
[0609]
r1是-r、卤素、-卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r,或者-n(r)2；
[0610]
r2是-r、卤素、-卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r或者-n(r)2；
[0611]
r3是-r或-卤代烷基；
[0612]
r4是-r、卤素、-卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或者-n(r)2；
[0613]
z是n或cr；
[0614]
每个r独立地是氢、c1-6烷基、c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者在同一个原子上的两个r基团与它们所连接的原子一起形成c
3-10
芳、3-8 元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；以及
[0615]
p是0、1、2、3、4或者5；
[0616]
其中当环x是苯基，z是n，r1是r2是h，r3是正丙基，且r4是h，那么不是或者
[0617]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0618][0619]
或药学上可接受的盐，式中：
[0620]
是c3–
10
芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7 元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；
[0621]
每个r
a
独立地是-r、卤素、-卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r或者
–
n(r)2；
[0622]
r
b
是-r、卤素、-卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r或者-n(r)2；或者r
b
不存在；
[0623]
环x是c3
–
10芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；
稠合的c3
–
10 芳基；稠合的5-10元饱和或部分不饱和碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-10 元杂环；或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-10元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
[0624]
r1是-r、卤素、-卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r，或者
–
n(r)2；
[0625]
r2是-r、卤素、-卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r，或者-n(r)2；r3是-r或-卤代烷基；
[0626]
r4是-r、卤素、-卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或者-n(r)2；
[0627]
每个r独立地是氢、c1–6脂族基团、c
3-10
芳基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者
[0628]
在同一个原子上的两个r基团与它们所连接的原子一起形成c3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；以及
[0629]
p是0、1、2、3、4或者5；或者
[0630]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0631][0632]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0633]
b是ch、n或s；d是ch或n；e是ch或n；f是ch或n；g是ch或n；并且j是c或n、其中当 b是s时、则d是ch、e是n、f是ch、g是n、j是c；
[0634]
x是o、s、ch2或n；
[0635]
m为0或1；n为0、1或2；
[0636]
环a是吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基或苯基、
[0637]
r1独立地选自(c 1-4)烷基、嘧啶、哌啶或苯基，各自任选地被(c 1-4)烷基、oh、卤素、o(c 1-4) 烷基、甲基-哌啶、s(o)2r
c
取代、c(o)n(rb)2、或c(o)o(c1-4)烷基取代；
[0638]
r2不存在或为h；
[0639]
r3独立地选自：(c1-4)烷基、吡喃基、环戊基、环己基、环庚基、噻喃基、吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、oh、氧代、n(rb)2、氧代吡咯烷基或吗啉基取代；
[0640]
或r2和r3与它们所连接的氮一起形成各自任选被氧代取代的哌嗪基或吗啉基；
[0641]
r4独立地为h或甲基；
[0642]
r
b
独立地选自h和(c 1-4)烷基；和
[0643]
r
c
是甲基；或者
[0644]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0645][0646]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0647]
环a是芳基或杂环基；
[0648]
n为0、1、2、3或4；
[0649]
r1独立地选自：c1-4烷基、c3-6环烷基、杂环基、cf3、chf2、cn或卤素，所述烷基、环烷基和杂环基任选被卤素、oh、ch3和och3取代；
[0650]
r2为h；且
[0651]
r3独立地选自：c1-6烷基、c3-8环烷基或杂环基，其各自任选地被一个或多个卤素、oh、n(r)2或吗啉基取代；或r2和r3与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自r
a
的取代基取代；
[0652]
r
a
独立地选自c1-4烷基、c3-6环烷基、cf3、chf2、oh、卤素或nh3，所述烷基任选被c3-6环烷基或cf3取代；和
[0653]
r
b
独立地选自h或c1-4烷基；或者
[0654]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0655][0656]
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中：
[0657]
x是nh或o；
[0658]
b为0或1；
[0659]
n为0、1、2、3或4；
[0660]
r1和r2独立地为h或c1-4烷基；或r1和r2与它们所连接的氮一起形成含有3-8个碳原子的单环或双环杂环，所述杂环除上述氮之外，任选地还另外的含有一个或两个选自n，o或s杂原子，所述烷基和杂环任选地被一个或多个选自r
a
的取代基取代；
[0661]
r3是c1-4烷基，其中两个相邻的烷基可以连接在一起并形成3-6个碳原子的桥环；
[0662]
r4不存在，卤素或o(c1-4)烷基；
[0663]
r5是卤素、cn、c1-4烷基、o(c1-4)烷基、c2-4烯基、芳基、杂芳基或非芳香环，所述烷基、烯基、芳基、杂芳基和非芳香环任选的被1个或多个r
b
取代；
[0664]
r6不存在、卤素、o(c1-4)烷基；
[0665]
r
a
独立地选自卤素、氧代、羟基、cf3、o(c1-4)烷基、so2(c1-4)烷基、c(o)o(c1-4)烷基、c(o)杂环基、或杂环基，其中所述烷基可以聚集在一起与另一种烷基形成桥环，并且其
中所述烷基和杂环基任选被 r
b
取代；和
[0666]
r
b
独立地选自oh、卤素、chf2、(c1-4)烷基、cf3、cooh、so2(c1-4)烷基、c(o)o(c1-4)烷基、o(c1-4) 烷基、芳基，杂环基，cn，c(o)n(rc)2、n(rc)2；所述rc和烷基任选被oh，o(c1-4)烷基、烷基和杂环基取代；和
[0667]
rc独立地为h、so2(c1-4)烷基、或(c1-4)烷基；或者
[0668]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0669][0670]
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中：
[0671]
x是ch或n；
[0672]
a是0或1；b为0或1；m为0、1或2；
[0673]
环a是c3-8环烷基、c3-8环烯基、芳基或杂环、任选地被1-3个独立地选自r1的取代基取代；
[0674]
r1选自：h、氧代、(c＝o)
a
o
b
(cl-10)烷基、(c＝o)
a
o
b-芳基、(c＝o)
a
o
b
(c2-10)烯基、(c＝o)
a
o
b
(c2-10) 炔基、co2h、卤素、oh、o
b
(cl-6)氟烷基、(c＝o)
a nr5r6、cn、(c＝o)
a
o
b
(c3-8)环烷基、s(o)
m
nr5r6、 sh、s(o)
m-(c1-10)烷基或(c＝o)
a
o
b-杂环基、所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自r
a
的取代基取代；
[0675]
r2和r3独立地选自：h、(c＝o)
a
o
b
(cl-10)烷基,(c＝o)
a
o
b-芳基、c2-10烯基、c2-10炔基、(c＝o)
a
o
b
杂环基、co2h、cn、o
b
(cl-6)氟烷基、o
a
(c＝o)
b
nr5r6、cho、(n＝o)r5r6、s(o)
m
nr5r6、sh、s(o)
m
(c1-c10) 烷基、(c＝o)
a
o
b-c3-8环烷基、任选被一个或多个选自r1的取代基取代；或
[0676]
r2和r3可以与它们所连接的氮一起形成单环或双环杂环，每个环中具有3-7个成员，并且除了氮之外，所述环任选地还含有一个或两个选自n、o或s的杂原子；所述单环或双环杂环任选被一个或多个选自r1的取代基取代；
[0677]
r4选自：c1-6烷基或c3-6环烷基，且任选被r
a
取代；
[0678]
r5和r6独立地选自：h、氧代、(c＝o)
a
o
b-(c1-10)烷基、(c＝o)
a
o
b-芳基、(c＝o)
a
o
b
(c2-10)烯基、 (c＝o)
a
o
b-(c2-c10)炔基、co2h、o
b
(c1-6)氟烷基、(c＝o)
a
n(r
a
)2、cn、(c＝o)
a
o
b-(c3-8))环烷基、s(o)
m
n(r
a
)2、 sh、s(o)
m
(c1-10)烷基和(c＝o)
a
o
b-杂环基；所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自ra的取代基取代；
[0679]
r
a
独立地选自r
b
、oh、c1-6烷氧基、卤素、环丙基、co2h、cn、o
a
(＝o)
b
(c1-6)烷基、氧代或n(r
b
)2；
[0680]
r
b
独立地选自h或c1-6烷基；或者
[0681]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0682][0683]
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中：
[0684]
x独立地为ch或n；
[0685]
y是h或甲基；
[0686]
a是0或1；b为0或1；m为0,1或2；n为0,1,2,3或4；
[0687]
环a是c3-8环烯基、芳基或杂环，任选被1-3个独立地选自r1的取代基取代；
[0688]
r1选自：h、氧代、(c＝o)
a
o
b
(cl-10)烷基,(c＝o)
a
o
b-芳基、(c＝o)
a
o
b
(c2-10)烯基、(c＝o)
a
o
b
(c2-10) 炔基、co2h、卤素、oh、o
b
(cl-6)氟烷基、(c＝o)
a nr5r6、cn、(c＝o)
a
o
b
(c3-8)环烷基、s(o)
m
nr5r6、 sh、s(o)
m-(c1-10)烷基或(c＝o)
a
o
b-杂环基、所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自r
a
的取代基取代；
[0689]
r2和r3独立地选自：h、(c＝o)
a
o
b
(cl-10)烷基、(c＝o)
a
o
b-芳基、c2-10烯基、c2-10炔基、(c＝o)
a
o
b
杂环基、co2h、cn、o
b
(cl-6)氟烷基、o
a
(c＝o)
b
nr5r6、cho、(n＝o)r5r6、s(o)
m
nr5r6、sh、s(o)
m-(c 1-c10)烷基、(c＝o)
a
o
b-c3-8环烷基、任选被一个或多个选自r1的取代基取代；或
[0690]
r2和r3可以与它们所连接的氮一起形成单环或双环杂环，每个环中具有3-7个成员，并且除了氮之外，所述环任选地还含有一个或两个选自n、o或s的杂原子；所述单环或双环杂环任选被一个或多个选自r1的取代基取代；
[0691]
r4选自：c1-6烷基、羟基、甲氧基、cf3、或f，所述烷基任选被羟基取代；
[0692]
r5和r6独立地选自：h、(c＝o)
a
o
b-(c1-10)烷基、(c＝o)
a
o
b-芳基、(c＝o)
a
o
b
(c2-10)烯基、 (c＝o)
a
o
b-(c2-c10)炔基、co2h、o
b
(c1-6)氟烷基、(c＝o)
a
n(r
a
)2、cn、(c＝o)
a
o
b-(c3-8))环烷基、s(o)
m
n(r
a
)2、 sh、s(o)
m-(c1-10)烷基和(c＝o)
a
o
b-杂环基、所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自r
a
的取代基取代；
[0693]
r
a
独立地选自r
b
、oh、c1-6)烷氧基、卤素、环丙基、co2h、cn、o
a
(c＝o)
b
(c1-6)烷基、氧代或 n(r
b
)2；
[0694]
r
b
独立地选自h或c1-6烷基；或者
[0695]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0696][0697]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0698]
环a是芳基或杂环基；
[0699]
n为0、1、2、3或4；
[0700]
r1独立地选自：c1-4烷基、c3-6环烷基、杂环基、cf3、chf2、cn或卤素，所述烷基、环
烷基和杂环基任选被卤素、oh、ch3或och3取代；
[0701]
r2为h；且
[0702]
r3独立地选自：c1-6烷基、c3-8环烷基或杂环基，各自任选地被一个或多个卤素、oh、n(r
b
)2或吗啉基取代，或r2和r3与它们所连接的氮一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自r
a
的取代基取代；
[0703]
r
a
独立地选自c1-4烷基、c3-6)环烷基、cf3、chf2、oh、卤素或nh3，所述烷基任选被c3-6环烷基或cf3取代；且
[0704]
r
b
独立地选自h或c1-4烷基；或者
[0705]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0706][0707]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0708]
r1是芳基、杂芳基、杂环基或(c1-6烷基)-r6，其中所述芳基、杂芳基或杂环基任选地被一个或两个选自下组的取代基取代：卤素、氰基、r4、c3-8环烷基、c1-3氨基烷基、c1-3羟基烷基、or4、nr4r5、 nr4cor6、nr4so2r6、so2nr4r5、conr4r5、或conr4r5；
[0709]
r2是芳基、杂芳基、c3-8环烷基、杂环基或(c1-6烷基)-r6，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一个或两个选自卤素、氰基、氧代、羟基、亚氨基、羟基亚氨基、r4、-or4、o(c3-8环烷基)、 (c＝o)or4、so
m
r6、so
m
r4、nr4r5、so2nr4r5、或nr4so2r6；
[0710]
r3是卤素、氰基、氧代、羟基、亚氨基、羟基亚氨基、r4、or4、c3-8环烷基、so
m
r6、so
m
r4、nr4r5、或conr4r5、nr4cor6、so
m
nr4r5、或nr4so2r6；
[0711]
r4是氢或c1-4烷基，其中所述烷基任选被1-3个卤素或羟基取代；
[0712]
r5是氢或c1-6烷基，其中所述烷基任选被卤素或羟基取代；
[0713]
r6是芳基、杂芳基、c3-8环烷基或杂环基；
[0714]
m是从0到2的整数；或者
[0715]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0716][0717]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0718]
x是n或ch；
[0719]
y选自-nr
2-、-ch
2-、-chr-或-o-，当y是-chr-时，r和r3与它们所连接的碳一起任选地形成4至 6-元环烷基、环烯基或杂环基，其中所述4至6-元环烷基、环烯基或杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-4烷基、c3-6环烷基、苯基、cf3、杂环基、卤素、-coor8、-nhr8、-sr8、-or8、
ꢀ-
so2r8、-cor8、-nhcor8或-conhr8；或当y是-nr
2-时，r2和r3与
它们所连接的氮一起形成4至6
-ꢀ
元杂环，其中所述4-6-元杂环基任选的被1-3个独立地选自c1-3烷基、c 3-6环烷基、苯基、cf3、杂环基、卤素、-coor8、-nhr8、-sr8、-or8、-so
2 r8、-cor8、-nhcor8或-conhr8的取代基取代；
[0720]
r1选自氢、c1-10烷基、c3-6环烷基、芳基、杂环基、卤素、-coor7、-nhr7、-sr7、-or7、-so2r7、
ꢀ-
cor7、-nhcor7或-conhr7；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-4烷基、c3-6环烷基、cn、苯基、cf3、杂环基、卤素、-coor8、-nhr8、-sr8、-or8、
ꢀ-
so
2 r8、-cor8、-nhcor8或-conhr8，其中所述-nhr8，任选被-n(c1-4烷基)nh2或-n(c3-6环烷基)nh2取代；
[0721]
r2选自氢、c1-10烷基或c3-8环烷基；
[0722]
r3选自氢、c1-10烷基、c3-8环烷基、芳基、杂环基或-coor7；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-4烷基、c 3-6环烷基、苯基、cf3、杂环基、卤素、-coor8、-nhr8、-sr8、-or8、-so2r8、-cor8、-nhcor8或-conhr8；
[0723]
r6选自c1-10烷基、c3-8环烷基、芳基、杂环基、-coor7、-so2r7、-cor7；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被1-3个取代基取代、所述取代基独立地选自c1-4烷基、c3-6环烷基、苯基、cf3、杂环基、卤素、-coor8、-nhr8、-sr8、-or8、-so
2 r8、-cor8、-nhcor8或-conhr8；
[0724]
r7选自氢、c1-10烷基、c3-8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被 1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-4烷基、c3-6环烷基、苯基、cf3、杂环基、卤素、-coor8、
ꢀ-
nhr8、-sr8、-or8、-so
2 r8、-cor8、-nhcor8或-conhr8；
[0725]
r8选自氢、c1-6烷基或c3-6环烷基；或者
[0726]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0727][0728]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0729]
a’是c＝o、c(r)2或nr；
[0730]
l选自c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7 元杂环的二价基团，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，每个都任选地被取代；
[0731]
x是cr或；
[0732]
y是nr或s；
[0733]
z为cr或n；
[0734]
r1是c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7 元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基环，且每个都任选地被取代；
[0735]
r2是-r、卤素、卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r，-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r或-n(r)2；
[0736]
每个r独立地是氢、c1-6烷基、c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子
的5-6元单环杂芳基环，每个都任选地被取代；或同一原子上的两个r基团与与它们相连接的原子一起形成c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的环烷基、具有1-4独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环基、或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，每个都任选地被取代；或者
[0737]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0738][0739]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0740]
x是cr或n；
[0741]
x'是cr或n；其中x或x'中的至少一个是n；
[0742]
y是cr或n；
[0743]
r1是c1-6烷基、c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环基、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，每个都任选被取代；
[0744]
r2是c1-6烷基、c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧杂原子的3-7元杂环基、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，每个都任选被取代；或
[0745]
r2是(cr2)
m-c3-10芳基、(cr2)
m-3-8元饱和或部分不饱和的环烷基、(cr2)
m-3-7元杂环基，所述杂环基具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子、或(cr2)
m-5-6元单环杂芳基，所述杂芳基具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子，每个都任选被取代；
[0746]
每个r3独立地为-r、卤素、-卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、
ꢀ-
c(o)n(r)2、nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nr so2r、或-n(r)2；
[0747]
每个r独立地为氢、c1-6烷基、c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环基、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，每个都任选被取代；或同一原子上的两个r基团与它们所连接的原子一起形成c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，每个都任选被取代；
[0748]
m为1或2；
[0749]
n为0、1、2或3；或者
[0750]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0751][0752]
或药学上可接受的盐；式中：
[0753]
x和x’各自独立的是cr或者n；
[0754]
a是o、s、so2、so、-nrc(o)、-nrso2、或者-n(r)，或者a不存在；
[0755]
r3是-r、卤素、-卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或者-n(r)2；或者
[0756]
当a是-nrc(o)、-nrso2或者-n(r)时；那么r和r3与与它们各自所连接的原子一起形成具有1-4 个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环基，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选被取代；
[0757]
环z是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环基，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，上述每个基团任选被取代；
[0758]
r1是-r、卤素、-卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或者-n(r)2；
[0759]
r
a
不存在或者是-r、卤素、卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或者-n(r)2；
[0760]
环y是任选可取代的具有2-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基；
[0761]
r2是-r、卤素、卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或者-n(r)2；
[0762]
r
b
不存在或者是-r、卤素、卤代烷基、-or、-sr、-cn、-no2、-so2r、-sor、-c(o)r、-co2r、-c(o)n(r)2、
ꢀ-
nrc(o)r、-nrc(o)n(r)2、-nrso2r、或者-n(r)2；
[0763]
每个r独立地是氢、c1-6烷基、c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基，上述每个基团任选被取代；或者在同一个原子上的两个r基团与它们所连接的原子一起形成c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和环烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环基，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基；上述每个基团任选被取代；
[0764]
其中当x是n且a不存在时，那么r3不是h；或者
[0765]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0766][0767]
或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物；式中：
[0768]
r”是h、c1-6烷基、c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环基、或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，上述每个基团任选被取代；
[0769]
r1不存在或者是a或q-r；
[0770]
r
a
不存在或者是or3、cf3、hal、no2；
[0771]
r
b
不存在或者是a或cor；
[0772]
r2独立地是c1
–
6烷基、c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和环烷基、有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环基、或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，上述每个基团任选被取代；
[0773]
每个q独立地是具有1-6个碳原子的直链或支链亚烃基，其中1-5个氢原子可以独立地被选自or3、 hal、n(r3)2的基团所替代，以及其中1个或2个-ch2-基团可以独立地被co、so、so2或nr3所替代，或者q表示具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和、不饱和的杂环基或杂芳基；
[0774]
每个a独立地是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可以独立地被选自-or3、 hal、nhso2a、so2a、soa、n(r3)2的基团所替代，以及其中1、2或3个非相邻的-ch
2-基团可以独立地被-co-、nr3或-o-所替代，
[0775]
每个hal是f、cl、br或i，
[0776]
每个r独立地是氢，c1-6烷基、c3-10芳基、3-8元饱和或部分不饱和环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环基、或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基，上述每个基团任选被取代；
[0777]
每个r3是h或c1-6烷基，其中1个氢原子可以被选自oh、o-(c1-6烷基)或hal的基团所替代；
[0778]
n是0或1；或者
[0779]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0780][0781]
或其药学上的盐；其中：
[0782]
z是
[0783]
x是ch或n；
[0784]
y是ch或n；
[0785]
ra、rc、r1各自独立地是指h、hal或a1；
[0786]
rb是h或c1-12烷基；
[0787]
a1是c1-12支链或直链烷基，其中1-7个h原子任选被hal、orb、coorb、cn或n(rb)2替代，且其中1-5个-ch
2-基团任选被o、co、nrb或s、so、so2、1,2-、1,3-或1,4-亚苯基、-ch＝ch-或-c≡c
-ꢀ
替代；且
[0788]
hal是指f、cl、br、i；或者
[0789]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0790][0791]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0792]
r0为氢或c1-4烷基，其中c1-4烷基任选地被相同或不同的选自羟基或卤素的基团单取代或多取代；
[0793]
r1为氢、卤素、氰基、c(o)oh、c(o)or
a
、c(o)nh2、c(o)n(h)r
a
、c(o)n(r
a
)r
b
、c(o)r
d
、羟基或c1-6烷基，其中c1-6烷基任选地被相同或不同的选自以下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、 c(o)oh、c(o)or
a
、s(o)2c1-6烷基、nh2、nhr
a
、n(r
a
)r
b
、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的c1-6烷氧基、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的c3-8环烷基-o-、任选地被相同或不同的选自r
c
的基团单取代或多取代的杂环基，或为c1-6烷氧基，其中c1-6-烷氧基任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)oh、c(o)or
a
、s(o)2c1-6 烷基、nh2、nhr
a
、n(r
a
)r
b
、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的c3-8环烷基、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的c1-6烷氧基、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的c3-8环烷基-o-、任选地被相同或不同的选自r
c
的基团单取代或多取代的杂环基、任选地被相同或不同的选自r
c
的基团单取代或多取代的芳基或任选地被相同或不同的选自r
c
的基团单取代或多取代的5元或6元杂芳基，或为可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代的c3-8 环烷基-o-或杂环基-o-：羟基、卤素、氰基或c1-6烷基，
或代表芳基-o-或5元或6元杂芳基-o-，其中芳基-o-和5元或6元杂芳基-o-可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)oh、c(o)or
a
、c1-6烷基或c1-6烷氧基，或代表可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代的c3-8-环烷基或杂环基：羟基、卤素、氰基和c1-6烷基，或代表c2-6烯基或c2-6炔基，或代表芳基、5元至10元杂芳基、芳基-c1-4烷基或5元或6元杂芳基-c1-4烷基，其中芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、c(o)oh、c(o)or
a
、c1-6烷基、c3-8环烷基或c1-6烷氧基；
[0794]
r
a
代表c1-6-烷基、c3-10-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、杂环基、-c(o)oc1-6烷基或s(o)2c1-6烷基；
[0795]
r
b
代表c1-6烷基或c3-10环烷基；
[0796]
或r
a
和r
b
与氮原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基或c1-6-烷基；
[0797]
r
c
代表羟基、卤素、氰基、c1-3-烷基或c1-3烷氧基；
[0798]
r
d
代表氢、c1-6-烷基或c3-10环烷基；
[0799]
r2代表氢、c1-6烷基或c3-6环烷基；
[0800]
r
13
代表氢或c1-6烷基；
[0801]
w代表5元杂芳基，其含有一个至三个选自n、o或s的杂原子，且可任选地被r3单取代并且可任选地被相同或不同的基团r4单取代或多取代，或w代表吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5
-ꢀ
三嗪基，其可任选地被r3单取代并且可任选地被相同或不同的基团r4单取代或多取代；
[0802]
r3代表氢、卤素、氰基、c(o)r
a
、nh2、nhr
a
、n(r
a
)r
b
、n(h)c(o)r
a
或c1-6-烷基，其中c1-6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)r
a
、c(o)oh、c(o)or
a
、 s(o)
2-c1-6烷基、nh2、nhr
a
、n(r
a
)r
b
、c1-6烷氧基、c3-8-环烷基-o-，其中c1-6-烷氧基和c3-8-环烷基-o-可任选地被相同或不同的卤素基团单取代或多取代；或c1-6-烷基任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：c3-6-环烷基和杂环基，其中c3-6-环烷基和杂环基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代、二取代或三取代：卤素、氰基、c1-3-烷基和c1-3-烷氧基，或c1-6-烷基任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：芳基和5元或6元杂芳基，其中芳基和5元或6元杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代、二取代或三取代：卤素、氰基、c1-3-烷基和c1-3-烷氧基，或
[0803]
r3代表c1-6烷氧基，其中c1-6-烷氧基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)or
a
、s(o)
2-c1-6烷基、n(r
a
)r
b
、c3-8-环烷基、c1-4烷氧基、c3-8环烷基-o-，或代表c3-6-环烷基、杂环基或c5-c11螺环烷基，其中环烷基、杂环基和螺环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)r
a
、c(o)oh、c(o)or
a
、c1-6-烷基和c1-4
-ꢀ
烷氧基；或代表芳基或5元至10元杂芳基，其中芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、c(o)or
a
、s(o)
2-c1-6烷基、no2、nh2、nhr
a
、n(r
a
)r
b
、n(h)c(＝ o)r
a
、c3-8环烷基、c1-3烷氧基和c1-3烷基，其中c1-3烷基可任选地被相同或不同的卤素基团单取代或多取代；
4-烷氧基、c3-8-环烷基或杂环基；或
[0816]
r
7a
和r
7b
与碳原子一起形成c3-6-环烷基，所述c3-6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和c1-6-烷基，或
[0817]
r
7a
和r
7b
一起代表氧代基团；
[0818]
r
7c
代表氢、卤素、n(r
a
)r
b
、c1-6-烷基或c3-10-环烷基，其中c1-6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)oh、c(o)or
a
、s(o)
2-c1-6-烷基、n(r
a
)r
b
、c1-4 烷氧基、c3-8-环烷基或杂环基；
[0819]
r
7d
代表氢、卤素或c1-6-烷基，其中c1-6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)oh、c(o)or
a
、s(o)
2-c1-6烷基、n(r
a
)r
b
、c1-4烷氧基、c3-8环烷基或杂环基；或
[0820]
r
7c
和r
7d
与碳原子一起形成c3-6-环烷基，所述c3-6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基或c1-6-烷基，或
[0821]
r
7c
和r
7d
一起代表氧代基团；
[0822]
r
8a
代表氢、卤素、n(r
a
)r
b
、c1-6烷基或c3-10环烷基，其中c1-6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)oh、c(o)or
a
、s(o)2c1-6烷基、n(r
a
)r
b
、c1-4 烷氧基、c3-8环烷基或杂环基；
[0823]
r
8b
代表氢、卤素或c1-6-烷基，其中c1-6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)oh、c(o)or
a
、s(o)2c1-6烷基、n(r
a
)r
b
、c1-4烷氧基、c3-8环烷基或杂环基；或
[0824]
r
8a
和r
8b
与碳原子一起形成c3-6-环烷基，所述c3-6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基或c1-6-烷基；
[0825]
r
8c
代表氢、卤素、n(r
a
)r
b
、c1-6-烷基或c3-10环烷基，其中c1-6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)oh、c(o)or
a
、s(o)2c1-6烷基、n(r
a
)r
b
、c1-4
-ꢀ
烷氧基、c3-8-环烷基或杂环基；
[0826]
r
8d
代表氢、卤素或c1-6-烷基，其中c1-6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)oh、c(o)or
a
、s(o)
2-c1-6烷基、n(r
a
)r
b
、c1-4烷氧基、c3-8环烷基或杂环基；或
[0827]
r
8c
和r
8d
与碳原子一起形成c3-6-环烷基，所述c3-6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基或c1-6-烷基，或
[0828]
r
8c
和r
8d
一起代表氧代基团；
[0829]
o代表0、1或2，
[0830]
p代表0、1或2，
[0831]
q代表0、1或2，
[0832]
r代表0、1或2，
[0833]
s代表0、1或2，
[0834]
其中o、p、q、r和s不同时代表0；
[0835]
z选自c(＝o)、cr9r
10
、nr
11
、o、s、s(o)或s(o)2的基团；
[0836]
r9代表氢或c1-6-烷基，
[0837]
r
10
代表氢、卤素、氰基、c(o)r
a
、c(o)oh、c(o)or
a
、c(o)nh2、c(o)n(h)r
a
、c(o)n(r
a
)
r
b
、n(h)c(o)r
a
、 n(r
b
)c(o)r
a
、s(o)2r
a
、羟基、n(r
a
)r
b
和c1-6烷基，其中c1-6烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)r
a
、c(o)oh、c(o)or
a
、s(o)2c1-6烷基、n(r
a
)r
b
、c1-4 烷氧基和c3-8环烷基-o-，或代表c1-6-烷氧基，其中c1-6-烷氧基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)oh、c(o)or
a
、s(o)2c1-6烷基、n(r
a
)r
b
、c3-8-环烷基、c1-4-烷氧基、c3-8-环烷基-o-、杂环基、芳基或5元或6元杂芳基，其中芳基和5元或6元杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、氰基、c1-3烷基和c1-3烷氧基，或代表芳基
ꢀ-
o-或5元或6元杂芳基-o-，其中芳基-o-和5元或6元杂芳基-o-可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)oh、c(o)ora、c1-3烷基或c1-3烷氧基，或代表c3-8环烷基、c3-8环烷基-c1-4烷基、杂环基或杂环基-c1-4烷基，其可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)r
a
、c(o)oh、c(o)or
a
、c1-6-烷基或c1-6-烷氧基，其中c1-6
-ꢀ
烷氧基可任选地被相同或不同的卤素基团或氧代基团单取代或多取代；或代表c2-6烯基或c2-6炔基，或代表芳基、5元至10元杂芳基、芳基-c1-4烷基或5元或6元杂芳基-c1-4烷基，其中芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、c(o)oh、c(o)or
a
、nhr
a
、 n(r
a
)r
b
、c1-3-烷基、c3-8-环烷基或c1-3-烷氧基；
[0838]
或r9和r
10
与碳原子一起形成c3-8环烷基或4元至6元杂环基，其中c3-8环烷基或4元至6元杂环基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c1-6-烷基、c(o)r
a
或氧代基团；
[0839]
r
11
代表氢、c(o)r
a
、c(o)or
a
、c(o)nh2、c(o)n(h)r
a
、c(o)n(r
a
)r
b
、s(o)2r
a
、s(o)2n(r
a
)r
b
或c1-6
-ꢀ
烷基，其中c1-6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c(o)r
a
、 c(o)or
a
、c(o)nh2、c(o)n(h)r
a
、c(o)n(r
a
)r
b
、s(o)2c1-6烷基、n(r
a
)r
b
、c3-8环烷基、c1-4烷氧基或c3-8环烷基-o-，其中c3-8环烷基、c1-4烷氧基和c3-8-环烷基-o-可任选地相同或不同的被选自羟基和卤素的基团单取代或多取代；或代表c3-8-环烷基、杂环基或杂环基-c1-4烷基，其可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、c1-6-烷基、c1-6-烷氧基，其中烷基和烷氧基可任选地相同或不同的被选自卤素和氧代基团的基团单取代或多取代，或代表c2-6烯基或c2-6炔基，或代表芳基、5元至10元杂芳基、芳基-c1-4烷基或5元或6元杂芳基-c1-4烷基，其中芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、c(o)oh、c(o)or
a
、c1-3烷基、c3-8环烷基或c1-3-烷氧基；或者
[0840]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0841][0842]
或其非对映异构体、对映异构体、代谢物、盐、溶剂合物或盐的溶剂合物；其中：
[0843]
r1为c1-6烷基、c3-8环烷基，其中c1-6烷基或者c3-8环烷基未被取代，或者被以下基团单取代或相同或不同地多取代：卤素、羟基、未取代的或单或多卤素取代的c3-6环烷
基、r6、r7so2、r7so或r8o 基团，或选自以下的基团：
[0844][0845]
其中＊代表基团连接至分子其余部分的键合位点；
[0846]
r2和r3为氢c1-6烷基、c3-8环烷基；r2和r3可以连接成环；
[0847]
r4为卤素、氰基、未取代的c1-6烷基或者单取代的或相同或不同地多取代的c1-6烷基、或未取代的 c3-6-环烷基或者单取代的或相同或不同地多取代的c3-6环烷基，取代基选自卤素和羟基；
[0848]
r5为氢、卤素或未取代的或单或多卤素取代的c1-6烷基；
[0849]
r6为具有4至6个环原子的未取代的或者单或二甲基取代的单环饱和的杂环基，其含有选自o、s、 so或so2的杂原子或杂基；
[0850]
r7为c1-6-烷基，其中，c1-6-烷基基团未被取代，或被卤素、羟基或c3-6环烷基单取代或相同或不同地多取代，或r7为c3-6-环烷基；
[0851]
r8为c1-6烷基，其中，c1-6-烷基基团未被取代，或者被卤素单取代或相同或不同地多取代；或者
[0852]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0853][0854]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或溶剂化物的盐；其中：
[0855]
cy是单环c3-7环烷基，其任选被一个或多个独立地选择的r3取代，或4至7元单环杂环基，其包含一个或两个独立地选自n、s或o的杂原子，任选被一个或多个独立地选自r3取代；
[0856]
r1是h、so3h、p(o)(oh)2、c1-4烷基、c(o)-(包含一个或两个独立地选自n、s和o的杂原子的4 至7元单环杂环基)、或c(o)c1-6烷基，该c1-6烷基任选被一个或多个独立地选择的r4基团取代；
[0857]
r2是h或c1-4烷基；
[0858]
每个r3独立地选自：oh、氧代、卤素或c1-4烷基；
[0859]
每个r4独立地选自：-nr
5a
r
5b
、-c(o)oh、4至7元单环杂环基，其包含一个或两个独立地选自n、s 和o的杂原子，任选被一个或多个独立地选择的c1-4烷基取代，或-nhc(o)-c1-4烷基-nh2；且
[0860]
r
5a
和r
5b
独立地为h或c1-4烷基；或者
[0861][0862]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0863]
环a选自苯基或5-或6-元杂芳基；
[0864]
环b选自苯基或5-或6-元杂芳基；
[0865]
n为0、1或2；
[0866]
p为0、1或2；
[0867]
w和x中的一个是n，而w和x中的另一个是c；
[0868]
y是n或cr2；
[0869]
r1选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-至6-元饱和杂环基、卤素、-cn、-c(r
1a
)＝ nr(or
1a
)、-c(r
1a
)＝n(r
1a
)、-c(o)r
1a
、-c(o)2r
1a
、-c(o)nr
1a
、-no2、-n(r
1a
)2、-n(r
1a
)c(o)r
1a
、-nr
1a c(o)2r
1a
、-n(r
1a
)c(o)n(r
1a
)2、-n(r
1a
)s(o)2r
la
、-or
1a
、-oc(o)r
1a
、-oc(o)n(r
1a
)2、-sr
la
、-s(o)r
la
、
-ꢀ
s(o)2r
la
、-s(o)n(r
1a
)2、或-s(o)2n(r
1a
)2、其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3
-ꢀ
至6-元饱和杂环基任选被一个或多个r
10
取代；或两个r1取代基与它们所连接的原子一起形成c5-7环烷基或饱和的5至7-元杂环、其中所述c5-7环烷基或饱和的5至7-元杂环任选被一个或多个r
15
取代；
[0870]
每次出现的r
la
独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3至6元单环环烷基、或3至6元单环杂环基，其中在每个所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-至6-元单环环烷基、和3至6元单环杂环基各自独立的任选的被一个或多个r
10
取代；
[0871]
每次出现的r
10
独立地选自c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6炔基、3-至6-元环烷基、3-6-元杂环基、卤素、-cn、-c(r
10a
)＝nr(or
10a
)、-c(r
10a
)＝n(r
10a
)、-c(o)r
10a
、-c(o)2r
10a
、-c(o)n(r
10a
)2、-no2、-n(r
10a
)2、
ꢀ-
n(r
10a
)c(o)r
10a
、-n(r
10a
)c(o)2r
10a
、-n(r
10a
)c(o)n(r
10a
)2、-n(r
10a
)s(o)2r
l0a
、-or
10a
、-oc(o)r
10a
、
ꢀ-
oc(o)n(r
10a
)2、-sr
10a
、-s(o)r
l0a
、-s(o)2r
l0a
、-s(o)n(r
10a
)2和-s(o)2n(r
10a
)2；
[0872]
每次出现的r
10a
独立地选自h和c1-6烷基，其中所述c1-6烷基任选被一个或多个卤素取代；
[0873]
每次出现的r
15
独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-至6-元环烷基、3-至6-元杂环基、卤素、-cn、-c(r
15a
)＝nr(or
15a
)、-c(r
15a
)＝n(r
15a
)、-c(o)(r
15a
)、-c(o)2(r
15a
)、-c(o)n(r
15a
)2、-no2、
ꢀ-
n(r
15a
)2、-n(r
15a
)c(o)(r
15a
)、-n(r
15a
)c(o)2(r
15a
)、n(r
15a
)c(o)n(r
15a
)2、n(r
15a
)s(o)2(r
15a
)、-or
15a
、
ꢀ-
oc(o)r
15a
、-oc(o)n(r
15a
)2、-sr
15a
、-s(o)r
15a
、-s(o)2(r
15a
)、-s(o)n(r
15a
)2和-s(o)2n(r
15a
)2；
[0874]
每次出现的r
15a
独立地选自h和c1-6烷基，其中所述c1-6烷基任选被一个或多个卤素取代；
[0875]
r选自h、c1-8烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3至7-元环烷基、3-7-元杂环基、卤素、-cn、-c(r
2a
)＝ nr(or
2a
)、-c(r
2a
)＝n(r
2a
)、-c(o)(r
2a
)、-c(o)2(r
2a
)、-c(o)n(r
2a
)2、-no2、-n(r
2a
)2、-n(r
2a
)c(o)(r
2a
)、
ꢀ-
n(r
2a
)c(o)2(r
2a
)、n(r
2a
)c(o)n(r
2a
)2、n(r
2a
)s(o)2(r
2a
)、-or
2a
、-oc(o)r
2a
、-oc(o)n(r
2a
)2、-sr
2a
、-s(o)r
2a
、
ꢀ-
s(o)2(r
2a
)、-s(o)n(r
2a
)2和-s(o)2n(r
2a
)2其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-7元环烷基和3-7 元杂环基任选被一个或多个r取代；
[0876]
每次出现的r
2a
独立地选自h和c1-6烷基、其中所述每次出现的c1-6烷基任选和独立地被一个或多个r
20
取代；
[0877]
r
20
在每次出现时独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、3-7-元
饱和杂环基、卤素、-cn、-c(r
20a
)＝nr(or
20a
)、-c(r
20a
)＝n(r
20a
)、-c(o)(r
20a
)、-c(o)2(r
20a
)、-c(o)n(r
20a
)2、-no2、
ꢀ-
n(r
20a
)2、-n(r
20a
)c(o)(r
20a
)、-n(r
20a
)c(o)2(r
20a
)、n(r
20a
)c(o)n(r
20a
)2、n(r
20a
)s(o)2(r
20a
)、-or
20a
、
ꢀ-
oc(o)r
20a
、-oc(o)n(r
20a
)2、-sr
20a
、-s(o)r
20a
、-s(o)2(r
20a
)、-s(o)n(r
20a
)2和-s(o)2n(r
20a
)2其中所述 c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基和3-7元饱和杂环基每次出现时任选和独立地被一个或多个r取代；
[0878]
每次出现的r
20a
独立地选自h和c1-4烷基、其中所述c1-4烷基任选被r取代；
[0879]
r
25
选自卤素和-or
25a
；
[0880]
r
25a
选自h和c1-6烷基；
[0881]
r选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-至6-元饱和杂环基、卤素、-cn、-c(r
3a
)＝ nr(or
3a
)、-c(r
3a
)＝n(r
3a
)、-c(o)(r
3a
)、-c(o)2(r
3a
)、-c(o)n(r
3a
)2、-no2、-n(r
3a
)2、-n(r
3a
)c(o)(r
3a
)、
ꢀ-
n(r
3a
)c(o)2(r
3a
)、n(r
3a
)c(o)n(r
3a
)2、n(r
3a
)s(o)2(r
3a
)、-or
3a
、-oc(o)r
3a
、-oc(o)n(r
3a
)2、-sr
3a
、-s(o)r
3a
、
ꢀ-
s(o)2(r
3a
)、-s(o)n(r
3a
)2和-s(o)2n(r
3a
)
2,
其中所述c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基和 3-至6-元饱和杂环基任选地被一个或多个r取代；
[0882]
每次出现的r
3a
独立地选自h、c1-6烷基、3-至6-元环烷基和3-至6-元杂环基、其中所述c1-6烷基、3-至6-元环烷基、和3-6-元杂环基每次出现时任选地并且独立地被一个或多个r取代；
[0883]
每次出现的r独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c 2-6炔基、3-至6-元环烷基、3-至6-元杂环基、卤素、-cn、-c(r
30a
)＝nr(or
30a
)、-c(r
30a
)＝n(r
30a
)、-c(o)(r
30a
)、-c(o)2(r
30a
)、-c(o)n(r
30a
)2、-no2、-n(r
30a
)2、
ꢀ-
n(r
30a
)c(o)(r
30a
)、-n(r
30a
)c(o)2(r
30a
)、n(r
30a
)c(o)n(r
30a
)2、n(r
30a
)s(o)2(r
30a
)、-or
30a
、-oc(o)r
30a
、
ꢀ-
oc(o)n(r
30a
)2、-sr
30a
、-s(o)r
30a
、-s(o)2(r
30a
)、-s(o)n(r
30a
)2和-s(o)2n(r
30a
)2，其中所述c1-6烷基、 c2-6烯基、c2-6炔基、3-6元环烷基、3-至6-元杂环基每次出现时任选地并且独立地被一个或多个r取代；
[0884]
每次出现的r
30a
独立地选自h和c1-4烷基，其中c1-4烷基任选地被一个或多个r取代；
[0885]
每次出现的r
35
独立地选自卤素和-or
35a
；
[0886]
每次出现的r
35a
独立地选自h和c1-6烷基；
[0887]
r4选自h、卤素、c1-4烷基、n(r
4a
)2和-or
4a
；和
[0888]
每次出现的r
4a
独立地选自h和c1-6烷基；或者
[0889]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0890][0891]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0892]
环a选自苯基和5-或6-元杂芳基；
[0893]
环b选自苯基和5-或6-元杂芳基；
[0894]
环c是3-至6-元环烷基，
[0895]
n是1、2或3；
[0896]
p为0、1或2；
[0897]
w和x中的一个是n，而w和x中的另一个是c；
[0898]
y是n或cr2；
[0899]
r1选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤素、-cn、-c(r
1a
)＝nr(or
1a
)、-c(r
1a
)＝n(r
1a
)、-c(o)(r
1a
)、-c(o)2(r
1a
)、-c(o)n(r
1a
)2、-no2、-n(r
1a
)2、-n(r
1a
)c(o)(r
1a
)、-n(r
1a
)c(o)2(r
1a
)、n(r
1a
)c(o)n(r
1a
)2、 n(r
1a
)s(o)2(r
1a
)、-or
1a
、-oc(o)r
1a
、-oc(o)n(r
1a
)2、-sr
1a
、-s(o)r
1a
、-s(o)2(r
1a
)、-s(o)n(r
1a
)2或-s(o)2n(r
1a
)2，其中所述c1-6烷基、c2-6链烯基和c2-6炔基任选被一个或多个r
10
取代；
[0900]
每次出现的r
1a
独立地选自h或c1-6烷基，其中每次出现的所述c1-6烷基任选且独立地被一个或多个r
10
取代；
[0901]
每次出现的r
10
独立地选自卤素、-cn、-c(r
10a
)＝nr(or
10a
)、-c(r
10a
)＝n(r
10a
)、-c(o)(r
10a
)、
ꢀ-
c(o)2(r
10a
)、-c(o)n(r
10a
)2、-no2、-n(r
10a
)2、-n(r
10a
)c(o)(r
10a
)、-n(r
10a
)c(o)2(r
10a
)、n(r
10a
)c(o)n(r
10a
) 2
、n(r
10a
)s(o)2(r
10a
)、-or
10a
、-oc(o)r
10a
、-oc(o)n(r
10a
)2、-sr
10a
、-s(o)r
10a
、-s(o)2(r
10a
)、-s(o)n(r
10a
) 2
和-s(o)2n(r
10a
)2；
[0902]
每次出现的r
10a
独立地选自h或c1-6烷基，其中所述c1-6烷基任选被一个或多个卤素取代；
[0903]
r2选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-至7-元环烷基、3-7-元杂环基、卤素、-cn、-c(r
2a
)＝ nr(or
2a
)、-c(r
2a
)＝n(r
2a
)、-c(o)(r
2a
)、-c(o)2(r
2a
)、-c(o)n(r
2a
)2、-no2、-n(r
2a
)2、-n(r
2a
)c(o)(r
2a
)、
ꢀ-
n(r
2a
)c(o)2(r
2a
)、n(r
2a
)c(o)n(r
2a
)2、n(r
2a
)s(o)2(r
2a
)、-or
2a
、-oc(o)r
2a
、-oc(o)n(r
2a
)2、-sr
2a
、-s(o)r
2a
、
ꢀ-
s(o)2(r
2a
)、-s(o)n(r
2a
)2和-s(o)2n(r
2a
)2，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-7元环烷基和 3-7元杂环基任选被一个或多个r
20
取代；
[0904]
每次出现的r
2a
独立地选自h或c1-6烷基，其中每次出现的所述c1-6烷基任选地被一个或多个r
20
取代；
[0905]
每次出现的r
20
独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、3-7-元饱和杂环基、卤素、-cn、-c(r
20a
)＝nr(or
20a
)、-c(r
20a
)＝n(r
20a
)、-c(o)(r
20a
)、-c(o)2(r
20a
)、-c(o)n(r
20a
)2、-no2、-n(r
20a
)2、
ꢀ-
n(r
20a
)c(o)(r
20a
)、-n(r
20a
)c(o)2(r
20a
)、n(r
20a
)c(o)n(r
20a
)2、n(r
20a
)s(o)2(r
20a
)、-or
20a
、-oc(o)r
20a
、
ꢀ-
oc(o)n(r
20a
)2、-sr
20a
、-s(o)r
20a
、-s(o)2(r
20a
)、-s(o)n(r
20a
)2和-s(o)2n(r
20a
)2，其中所述c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基和3-7元饱和杂环基在每次出现时任选地被一个或多个r
25
取代；
[0906]
r
20a
在每次出现时独立地选自h和c1-6烷基、其中所述c1-6烷基任选被r
25
取代；
[0907]
r
25
选自卤素和-or
25a
；
[0908]
r
25a
选自h和c1-6烷基；
[0909]
r选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6元饱和杂环基、卤素、-cn、-c(r
3a
)＝nr(or
3a
)、
ꢀ-
c(r
3a
)＝n(r
3a
)、-c(o)(r
3a
)、-c(o)2(r
3a
)、-c(o)n(r
3a
)2、-no2、-n(r
3a
)2、-n(r
3a
)c(o)(r
3a
)、
ꢀ-
n(r
3a
)c(o)2(r
3a
)、n(r
3a
)c(o)n(r
3a
)2、n(r
3a
)s(o)2(r
3a
)、-or
3a
、-oc(o)r
3a
、-oc(o)n(r
3a
)2、-sr
3a
、-s(o)r
3a
、
ꢀ-
s(o)2(r
3a
)、-s(o)n(r
3a
)2和-s(o)2n(r
3a
)2，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基和 3-6元饱和的杂环基任选被一个或多个r
30
取代；
[0910]
每次出现的r
3a
独立地选自h、c1-6烷基、3-至6-元环烷基和3-至6-元杂环基、其中所述c1-6烷基、 3-至6-元环烷基和3-至6-元杂环基在每次出现时任选地被一个或多个r
30
取代；
[0911]
每次出现的r
30
独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-至6-元环烷基、3-至6-元杂环基、卤素、-cn、-c(r
30a
)＝nr(or
30a
)、-c(r
30a
)＝n(r
30a
)、-c(o)(r
30a
)、-c(o)2(r
30a
)、-c(o)n(r
30a
)2、-no2、
ꢀ-
n(r
30a
)2、-n(r
30a
)c(o)(r
30a
)、-n(r
30a
)c(o)2(r
30a
)、n(r
30a
)c(o)n(r
30a
)2、n(r
30a
)s(o)2(r
30a
)、-or
30a
、
ꢀ-
oc(o)r
30a
、-oc(o)n(r
30a
)2、-sr
30a
、-s(o)r
30a
、-s(o)2(r
30a
)、-s(o)n(r
30a
)2和-s(o)2n(r
30a
)2，其中所述 c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-6元环烷基、3-至6-元杂环基任选地被一个或多个r
35
取代；
[0912]
每次出现的r
30a
独立地选自h或c1-4烷基，其中c1-4烷基任选被一个或多个r
35
取代；
[0913]
每次出现的r
35
独立地选自卤素或-or
35a
；
[0914]
每次出现的r
35a
独立地选自h或c1-6烷基；或者
[0915]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0916]
[0917]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0918]
环a是苯基或含有1-3个选自o、s或n杂原子的5-至6-元杂芳基，其中环a任选被进一步任选被取代的烷基取代；
[0919]
环b是苯基、含有1-3个选自o、s和n的杂原子的5-至6-元杂环基、或含有1-3个选自o、s和n 的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中环b任选被进一步任选被取代的烷基取代，
[0920]
r3选自氢、任选被烷氧基取代的烷基、氨基、n-(烷基)氨基、n，n-(二烷基)氨基、苯基、杂环基、杂芳基，其中所述苯基、杂环基和杂芳基各自独立的任选的被一个或两个选自烷基的基团取代，所述烷氧基任选的被三(烷基)甲硅烷基取代；
[0921]
r4选自杂芳基或芳基，其各自独立的任选被取代，或r4和r3与它们所键合的氮一起形成任选取代的 3-至7-元杂环基，或r4为具有1-3个碳原子的亚烷基链，其任选地被一个或两个独立地选自烷基或环烷基的基团取代，其中每个基团任选被羟基或烷氧基取代，或r4不存在；
[0922]
r5选自c(o)nr
51
、nr
52
或o或r5不存在，条件是如果r4不存在，则r5不存在；
[0923]
r6是具有一个或两个双键的亚烷基或亚烯基链，其中亚烷基或亚烯基链具有2-10个碳原子，其中亚烷基或亚烯基链任选地被一个或两个独立地选自烷基或环烷基的基团取代，其中每个基团任选被羟基或烷氧基取代，并且其中亚烷基链中的一个或两个碳原子任选被o、s、so、so2或nr
61
取代，其中亚烷基链中的两个碳原子任选地通过两个或三个碳原子的亚烷基链连接以形成5-至7-元环；
[0924]
r7选自nr
71
或o或r7不存在；
[0925]
r
51
选自氢或烷基；
[0926]
r
52
选自氢、烷基和-c(o)or
81
；
[0927]
r
61
选自氢、烷基和-c(o)or
81
；
[0928]
r
71
选自氢、烷基和-c(o)or
81
；
[0929]
r
81
为烷基；或者
[0930]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0931][0932]
r1选自cn、c1-6烷基或3-6元杂环基，其中，所述c1-6烷基和3-6元杂环基任选被1、2或3个r
a
取代；
[0933]
r2选自c1-6烷基和3-6元杂环基，其中，所述c1-6烷基和3-6元杂环基任选被1、2或3个r
b
取代；
[0934]
r3选自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、c1-6烷基、-c(o)oc1-6烷基、-c(o)c1-6烷基、c3-6环烷基，其中，所述c1-6烷基、-c(o)oc1-6烷基、-c(o)c1-6烷基、c3-6环烷基任选被1、2或3个r
c
取代；
[0935]
环a选自3-10元杂环基，所述3-10元杂环基任选被1、2或3个r
d
取代；
[0936]
l1选自o和n(r4)；
[0937]
l2选自单键、ch2和ch2ch2；
[0938]
r4选自h和me；
[0939]
r
a
分别独立地选自f、cl、br、i、oh、nh2、cn和cooh；
[0940]
r
b
分别独立地选自f、cl、br、i、oh、nh2、cooh和me；
[0941]
r
c
分别独立地选自f、cl、br、i、oh、nh2或cn；
[0942]
r
d
分别独立地选自f、cl、br、i、oh、nh2或cn；
[0943]
所述3-6元杂环基包含1、2或3个独立选自-o-、-s-、-nh-、n的杂原子或杂原子基团；
[0944]
所述3-10元杂环基包含1、2或3个独立选自-o-、-s-、-nh-、n、-c(o)nh-的杂原子或杂原子团；
[0945]
或者本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0946][0947]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0948]
m为0、1、2或3；
[0949]
环a选自5-6元杂芳基；
[0950]
环b选自3-7元环烷基、4-6元杂环基；
[0951]
l选自o或nh；
[0952]
r1选自h、或选自任选被1、2或3个r取代的c1-3烷基、c1-3杂烷基；
[0953]
r2选自oh、nh2、cn、卤素、或选自任选被1、2或3个r取代的c1-3烷基、c1-3杂烷基、4-6元杂环基；
[0954]
r选自f、cl、br、i、oh、nh2、cn、甲基、乙基、cf3；所述c1-3杂烷基、4-6元杂环基或5-6元杂环烯基之“杂”分别独立地选自：n、o、s、nh、-c(o)nh-；上述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2、3或4；或者
[0955]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0956][0957]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0958]
n选自1或2；
[0959]
m选自0、1、2或3；
[0960]
r1选自h、cn、oh，或选自任选被r取代的
[0961]
r2选自：h、f、cl、br、i；
[0962]
r3选自oh、nh2、cn、卤素，或选自任选被1、2或3个r取代的c1-3烷基、c1-3杂烷基；或者，两个r3与其连接的原一起，形成一个3-6元环；
[0963]
l选自单键、-ch
2-、-ch2ch
2-；
[0964]
l1选自o或nh；
[0965]
环a选自4-6元杂环基；
[0966]
r选自f、cl、br、i、oh、nh2、cn，或选自任选被1、2或3个r’取代的c1-3烷基或c1-3杂烷基；
[0967]
r’选自：f、cl、br、i、oh、nh2、cn、cf3；所述c1-3杂烷基、4-6元杂环基之“杂”分别独立地选自n、o、s、nh；上述杂原子或杂原子基团的数目各自独立地选自1、2、3或4；或者
[0968]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0969][0970]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0971]
r1为h；
[0972]
x为o或nr
a
，r
a
为h或c1-6烷基；
[0973]
y为cr
b
r
c
或nr
d
，其中r
b
和r
c
各自独立为h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基或氨基，且r
d
为h 或c1-6烷基；或r
b
和r
a
、键接到r
b
的碳原子及键接到ra的氮原子一起形成c3-10杂环基；或r
d
与r
a
及键接到r
d
和r
a
的氮原子一起形成c3-10杂环基；
[0974]
r2为-ch2ch2r
e
或nr
f
r
g
，其中r
e
为h、卤素、c1-6烷基或or
h
，r
f
和r
g
各自独立为c1-6烷基或 c3-8环烷基，且r
h
为h或c1-6烷基，或r
h
与r
d
、键接到r
h
的氧原子及键接到r
d
的氮原子一起为c3-10 杂环基；
[0975]
r3和r4各自独立为h、卤素、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、c3-10 杂环基、芳基或杂芳基；
[0976]
m为1、2、3或4；且
[0977]
n为1或2；或者
[0978]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0979][0980]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0981]
r1为c1-6烷基或硫代烷基；
[0982]
x为o或nr
a
，其中，r
a
为h或c1-6烷基；
[0983]
y为cr
b
r
c
或nr
d
，其中，r
b
和r
c
各自独立为h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氨基、或者r
d
为h或c1-6烷基；其中x为nr
a
而y为cr
b
r
c
时，r
b
与r
a
、键结到r
a
的碳原子及键结到r
a
的氮原子
一起为未经取代的c3-10杂环基；或x为nr
a
而y为nr
d
时，r
d
与r
a
及键结到r
d
和r
a
的氮原子一起为未经取代的c3-10杂环基；
[0984]
r2为-ch2ch2r
e
或nr
f
r
g
，其中，r
e
为h、卤素、或or
h
，且r
f
和r
g
各自独立为未经取代的c1-6烷基，r
h
为h或未经取代的c1-6烷基；其中y为nr
d
、r2为-ch2ch2r
e
且r
e
为or
h
时，r
h
与r
d
、键结到 r
h
的氧原子及键结到r
d
的氮原子一起为未经取代的c3-10杂环基；且
[0985]
r3为含一或两个氮原子的未经取代的6员杂芳基；或者
[0986]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[0987][0988]
或其药学上可接受的盐；其中：
[0989]
r1是5-6元单环芳香杂环基团、8-14元稠合多环芳香杂环基团、或c6-14芳基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
[0990]
(1)卤素原子；
[0991]
(2)任选被1至3个选自卤素或羟基取代的c1-6烷基；
[0992]
(3)任选被1至3个卤素取代的c6-14芳基；
[0993]
(4)5-6元单环芳香杂环基团、或8-14元稠合的多环芳香杂环基团，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
[0994]
(i)任选被c1-6烷基单或二取代的氨基，其中，c1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：(a) 卤素原子，或(b)c3-10环烷基；
[0995]
(ii)卤素原子；
[0996]
(iii)c1-6烷氧基；
[0997]
(iv)氰基；
[0998]
(v)任选被1至3个选自下列的取代基取代的c1-6烷基：(a)叠氮基，(b)任选被c1-6烷基单或二取代的氨基，其中，c1-6烷基任选被1至3个选自卤素原子和c3-10环烷基的取代基取代，(c)羟基，(d)卤素原子；
[0999]
(vi)甲酰基；
[1000]
(vii)羧基；
[1001]
(viii)氨基甲酰基；
[1002]
(ix)c3-10环烷基；或
[1003]
(x)3至8元单环非芳香杂环基团；
[1004]
(5)3至8元单环的非芳香杂环基团、9至14元稠合的多环非芳香杂环基团、或7至14元螺杂环基团，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
[1005]
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的c1-6烷基：(a)羟基，(b)任选被c1-6烷基单或二取代的氨基，(c)氰基，或(d)c6-14芳基；
[1006]
(ii)氧代；
[1007]
(iii)羟基；
[1008]
(iv)氨基甲酰基；或
[1009]
(v)硫代基团；
[1010]
(6)c3-10环烷基磺酰基；
[1011]
(7)c1-6烷基-羰基；
[1012]
(8)5至6元单环芳香杂环磺酰基；或
[1013]
(9)卤代硫基团；
[1014]
r2是
[1015]
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的c1-6烷基：
[1016]
(i)c1-6烷氧基-羰基，(ii)c1-6烷基磺酰基，(iii)氨基甲酰基，(iv)氰基，(v)任选被1至3个氧代取代的 3至8元单环非芳香杂环基团，或(vi)卤素原子；
[1017]
(2)任选被1至3个羟基取代的c3-10环烷基；或
[1018]
(3)3至8元单环非芳香杂环基团；
[1019]
r3和r4独立地是
[1020]
(1)氢原子；或
[1021]
(2)任选被1至3个选自氨基的取代基取代的c1-6烷基，其中，所述氨基任选被c1-6烷基单或二取代；
[1022]
r5和r6独立地是
[1023]
(1)氢原子；
[1024]
(2)羟基；
[1025]
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的c1-6烷基：(i)羟基；(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：(a)任选被1至3个卤素原子取代的c1-6烷基；(b)任选被1至3个卤素原子取代的c3-10环烷基；(c)3至8元单环非芳香杂环基团；(d)c1-6烷基磺酰基；(e)c1-6烷基-羰基；或(f)c3-10环烷基-羰基；(iii)卤素原子；(iv)c1-6烷基硫基；(v)c1-6烷基亚磺酰基；或(vi)c1-6烷基磺酰基；
[1026]
(4)c1-6烷氧基；
[1027]
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：(i)c1-6烷基，(ii)c1-6烷基、 (iii)c1-6烷基磺酰基；
[1028]
(6)3至8元单环非芳香杂环基团；
[1029]
(7)羧基；或
[1030]
(8)任选被c1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基；或
[1031]
r5和r6组合，任选形成：(1)3至8元单环非芳香杂环；或(2)c3-10环烷；
[1032]
x是cr7r8、nr9、o或s；
[1033]
r7和r8独立地是：(1)氢原子；(2)氰基；(3)任选被1至3个羟基取代的c1-6烷基；或(4)羟基；
[1034]
r7和r8组合，任选形成：
[1035]
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的c3-10环烷：(i)氧代；或(ii)羟基；
[1036]
(2)任选被1至3个c7-16(芳基)烷基-取代的3至8元单环非芳香杂环；
[1037]
r9是：
[1038]
(1)氢原子；
[1039]
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的c1-6烷基：(i)羟基；(ii)任选被1至3个c6-14芳基取代的c1-6烷氧基；或(iii)任选被c1-6烷基单或二取代的氨基；
[1040]
(3)c2-6烯基；或
[1041]
(4)任选被1至3个c1-6烷氧基取代的c7-16(芳基)烷基-；或者
[1042]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1043][1044]
或其药学上可接受的盐；式中：
[1045]
r1是任选取代的杂芳基或c6-14芳基；
[1046]
r2、r3、r4、r5和r6独立地为氢或取代基；或者
[1047]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1048][1049]
或药学上可接受的氧化物、药学上可接受的溶剂化物和/或其药学上可接受的盐，其中：
[1050]
环a是取代或未取代的，饱和的、不饱和的或部分不饱和的5-6元杂环基，条件是杂
环基不是噻唑基； cy1是5元杂芳基；
[1051]
cy2是任选与5-或6-元杂芳基或5-至7-元杂芳基稠合的c3-12环烷基；
[1052]
l1是键或c1-3亚烷基，其中一个ch2基团任选被o或nh取代；
[1053]
x是n、nr3、o或s；
[1054]
y是cr4或n；
[1055]
当x为n时，则k为2，环a为6元杂芳基；当x为nr3，s或o时，则k为1，且环a是5元杂芳基；
[1056]
r1选自h、取代或未取代的c1-3烷基、取代或未取代的c1-4烷氧基、取代或未取代的c3-6环烷基、取代或未取代的3至7-元杂环基、取代或未取代的c6-12芳基、取代或未取代的5至7元杂芳基、卤素、 cn、-no2、-or
10
、-sr
10
、-nr
11
r
12
、-c(o)r
14
、-c(o)nr
11
r
12
、-nr
13
c(o)r
14
、-oc(o)r
14
、-c(o)2r
11
、
ꢀ-
nr
13
c(o)nr
11
r
12
、-nr
13
s(o)2r
14
、-s(o)2nr
11
r
12
、-s(o)r
14
、-s(o)2r
14
；前提是r1不是-nh2；
[1057]
r2选自h、或取代或未取代的c1-3烷基；
[1058]
r3选自h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c2-4烯基、取代或未取代的c2-4炔基、取代或未取代的c3-6环烷基、取代或未取代的c3-6环烯基、取代或未取代的3-至7-元杂环基、取代或未取代的c5-12芳基、取代或未取代的5-至7-元杂芳基、-cn、-c(o)r6和-c(o)nr
7a r
7b
；
[1059]
r4选自h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c2-4烯基、取代的或未取代的c2-4炔基、取代或未取代的c1-4烷氧基、取代或未取代的c3-6环烷基、取代或未取代的c3-6环烯基、取代或未取代的3-7-元杂环基、取代或未取代的c5-12芳基、取代或未取代的5-至7-元杂芳基、-oh、-or6、-cn、
ꢀ-
c(o)r6、-c(o)or6、-c(o)nr
7a
r
7b
、cooh或卤素；
[1060]
r6选自取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c3-6环烷基、取代或未取代的3-7-元杂环基、取代或未取代的c6-12芳基、取代的或未取代的5-至7-元杂芳基；
[1061]
r
7a
和r
7b
各自独立地选自h、或取代或未取代的c1-3烷基；或r
7a
和r
7b
与它们所连接的n一起形成取代或未取代的3-7-元杂环基；
[1062]
每个r8独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、卤素、cn或-no2；
[1063]
每个r9独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c3-8环烷基、3-至7-元杂环基、苯基、5-至7-元杂芳基、卤素、cn、-no2、-or
10
、-sr
10
、-nr
11
r
12
、-c(o)r
14
、-c(o)nr
11
r
12
、-nr
13
c(o)r
14
、-oc(o)r
14
、
ꢀ-
c(o)2r
11
、-nr
13 c(o)nr
11
r
12
、-nr
13
s(o)2r
14
、-s(o)2nr
11
r
12
、-s(o)r
14
、-s(o)2r
14
；
[1064]
r
10
选自h、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4炔基、c3-8环烷基、3-至7-元杂环基，苯基和5-至7-元杂芳基；
[1065]
r
11
和r
12
独立地为h、c1-4烷基、c3-8环烷基、3-至7-元杂环基、苯基和5-7-元杂芳基；或r
11
和 r
12
与它们所连接的氮一起形成3-7元杂环基；
[1066]
r
13
选自h或c1-4烷基；
[1067]
r
14
选自c1-4烷基、c3-8环烷基、3-至7-元杂环基、苯基或5-至7-元杂芳基；
[1068]
m为0、1或2；且
[1069]
n为0、1或2；或者
[1070]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1071][1072]
及其药学上可接受的互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比率的混合物；其中：
[1073]
r1不存在或为a或q-het，
[1074]
z为其中，x为o、s或n，y为c或n，t为c或n，或z表示吡啶或哒嗪；
[1075]
r
a
不存在或为or3、cf3、hal、no2；
[1076]
r
b
不存在或选自a或cohet；
[1077]
r2表示h、het、q-het、cyc、a或oa，
[1078]
het表示4-9元单环或稠合、螺或桥连的双环，其为饱和的、不饱和的或芳族的，其含有1-3个独立地选自n、o、s、co、so或so2的基团成员，且其中1或2个h原子可被a、oa、coa、cn、hal、no2、 or3、soa或so2a置换；
[1079]
cyc表示4-8元饱和碳环，其任选含有基团so、so2、co且任选被选自co(nr3)2和cohet、or3、 het1、a、ch2het1、nh2、nhcoa、och2cyc1、so2a或-sa(＝nh)(＝o)的基团取代一次或两次，
[1080]
q表示具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，其中1-5个h原子可被独立地选自or3、hal、n(r3)2的基团置换，且其中1或2个ch2基团可被独立地选自co、so、so2和nr3的基团置换，或者q表示 4-8元二价杂环，其为饱和的、不饱和的或芳族的，且其含有1-3个独立地选自n、o和s的杂原子；
[1081]
a表示具有1-10个碳原子的直链或支化的烷基，其中1-7个h原子可被独立地选自-or3、hal、nhso2a、 so2a、soa、n(r3)2的基团置换，且其中1、2或3个不相邻的-ch
2-基团可被独立地选自-co-、nr3和/ 或-o-的基团置换；
[1082]
hal表示f、cl、br或i，
[1083]
r3表示h或c1-6烷基，其中1个h原子可被选自oh、o-c1-6烷基或hal的基团置换，
[1084]
het1表示5或6元饱和单环杂环，其含有1-3个n-和/或o-原子，其任选被a单取代；
[1085]
cyc1表示具有3-7个原子的环烷基；或者
[1086]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1087][1088]
或其药学上可接受的盐；其中：
[1089]
a为苯基或5-10元杂芳基，任选地被一个或多个r1基团取代；
[1090]
l选自于o或nr2；
[1091]
g为c1-6烷基、c3-6环烷基、4-6元杂环基或苯基，任选地被一个或多个r3基团取代；
[1092]
z为苯基或5-10元杂芳基，任选地被一个或多个r4基团取代；
[1093]
每个r1独立地选自于c1-6烷基、4-6元杂环基、羟基、卤素、c1-6烷基氧基c1-6烷基、c1-6烷基氧基、氨基、(c1-6烷基)2氨基、羧基或c1-6烷基磺酰基；
[1094]
r2选自于氢或c1-6烷基；
[1095]
每个r3独立地选自于羟基、氧代、c1-6烷基、4-6元杂环基、5-10元杂芳基、羟基c1-6烷基、c1-6 烷基氧基、c1-6烷基酰基氨基、c1-6烷基羰基或c1-6烷基氨基酰基；
[1096]
每个r4独立地选自于c1-6烷基、氰基、c3-6环烷基、4-6元杂环基、苯基、5-10元杂芳基、氧代、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、4-6元杂环基羰基或r
4a
r
4b
nc(o)-；
[1097]
每个r
4a
和r
4b
分别独立地选自于氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-6烷基氧基c1-6 烷基、4-6元杂环基c1-6烷基、5-10元杂芳基c1-6烷基或4-6元杂环基；
[1098]
其中在r1、r3、r4、r
4a
和r
4b
中，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，作为独立的基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于c1-6烷基或氧代的取代基取代；其中所述的杂环基和所述的杂芳基含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；或者
[1099]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1100][1101]
或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中：
[1102]
y选自于o、s、so、so2或nr1；
[1103]
z选自于s、o或nr2；
[1104]
a为取代或未取代的芳基或杂芳基；
[1105]
b为环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个r3基团取代；
[1106]
r1选自于氢或烷基；
[1107]
r2选自于氢、烷基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基酰基烷基、烷基氨基酰基烷基、二烷基氨基酰基烷基、(杂环基)烷基-、(芳基)烷基-或(杂芳基)烷基-；
[1108]
每个r3独立地选自于烷基、杂环基、卤素、羟基、r
3a
r
3b
n-、羧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、杂环基氧基、(杂环基)烷基-氧基、羟基烷基氧基或r
3a
r
3b
nc(o)-，其中所述的杂环基在每次出现时任选地被一个或多个选自于卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代；
[1109]
每个r
3a
和r
3b
分别独立地选自于氢、烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自于卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代；或者
[1110]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1111][1112]
或其药学上可接受的盐，其中：
[1113]
a环为芳环或芳杂环；
[1114]
n为0-4的整数；
[1115]
x选自n或o；
[1116]
r0选自c1-4烷基、杂环、-och3、-cf3、-chf2、-cn、-conh2、卤素、-(ch2)
m-r
a
、-o-(ch2)
m-r
a
；
[1117]
m为1-4的整数；
[1118]
r
a
为含氮原子杂环，其中含氮原子杂环可任选被一个或多个选自卤素、-oh、-ch3、-och3的取代基取代；
[1119]
r2和r3独立选自氢原子、杂环、-ch2ch
2-n(r
b
)2，r2和r3可以通过氮原子连接形成杂环，其中上述杂环可以进一步被一个或多个r
c
所取代；
[1120]
r
b
选自氢原子、c1-4烷基或乙酰基；
[1121]
r
c
选自-cf3、-chf2、-oh、-nh2或甲酰基；或者
[1122]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1123][1124]
或其药学上可接受的盐；其中：
[1125]
r1代表氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、氰基、nh(co)r4、c1-8烷基、c1-8烷氧基或c3-6环烷基；
[1126]
r2代表氢、卤素或nr5r6；
[1127]
r3代表氢、卤素或氨基；
[1128]
r4代表c1-8烷基、c3-6环烷基、c5-10芳基或c5-10芳杂环基；其中所述的芳杂环基可任选地包含一个或多个选自o、s或n的其它杂原子；其中所述的芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基或羟基；
[1129]
r5和r6可相同或不相同，代表氢、c1-8烷基，或r5和r6与跟它们连接的氮一起形成5-7元杂环基团，该杂环基团可任选地包含一个或多个选自o、s或n的其它杂原子，并且该杂环基团可任选地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基选自：甲酰胺基、卤素、羟基、硝基、氰基或氨基；或者
[1130]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1131][1132]
或其药学上可接受的盐；其中：
[1133]
v为氢、卤素或者取代或非取代的c1-5直链或支链烷基，其中，取代烷基可为被一个或更多个选自羟基、卤素、硝基或-cn的取代基取代；
[1134]
x为-nhr1；
[1135]
r1为非取代或取代的c
6-10
芳基或者非取代或取代的含有一个或更多个选自n、o或s杂原子的5-10 元杂芳基，其中，取代芳基或取代杂芳基可为被以下取代：非取代的c1-10直链或支链烷基、或被一个或更多个选自卤素、甲氧基和二甲胺的取代基取代的c1-10直链或支链烷基、或卤素、或氨基、或含有一个或更多个选自n、o或s杂原子的5-10元杂环基，或取代芳基或取代杂芳基与c3-10环或含有一个或更多个选自n、o或s的杂原子的5-10元环稠合；
[1136]
y为-(c＝o)nhr2、-nh(c＝o)r2、-nh(c＝o)nhr2；
[1137]
r2为非取代或取代的c6-10芳基，或非取代或取代的含有一个或更多个选自n、o和s的杂原子的 5-10元杂芳基，其中，取代的芳基或取代的杂芳基可为被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、
ꢀ-
ch
2-r3、被卤素取代或非取代的c
1-10
直链或支链烷基、被卤素取代或非取代的c1-2烷氧基、被卤素取代或非取代的c6-10环烷基、取代或非取代的含有一个或更多个选自n、o和s的杂原子的5-10元杂环基、非取代或取代的含有一个或更多个选自n、o和s的杂原子的5-10元杂芳基以及非取代或取代的氨基，其中，取代杂芳基、取代杂环基和取代氨基可为被取代或非取代的c1-3直链或支链烷基取代，其中，取代的c1-3直链或支链烷基可被二甲基氨基取代；
[1138]
r3为含有一个或更多个选自n、o和s的杂原子的5～10元杂环基，杂环基可为被一个或更多个选自甲基、乙基、二甲基氨基和卤素的取代基取代或是非取代的；或者
[1139]
本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1140][1141]
或其药学上可接受的盐；其中：
[1142]
r1和r2各自独立地选自：a)c1-10烷基，其任选取代有z1；b)c3-10环烷基，其任选取代有z1；c)5-10 元杂芳基，其任选取代有z1；d)c6-10芳基，其任选取代有z1；e)4-7元单环杂环基，其任选取代有z1；f)6-12 元二环杂环基，其任选取代有z1；或者g)-n(r
12
)(r
12
)、-s(o)2r
12
、-s(o)2n(r
12
)(r
12
)，或者-h；
-
n(c1-9烷基)(c3-15环烷基)、-n(c1-9烷基)(c1-8卤代烷基)、-n(c1-9烷基)(芳基)、-n(c1-9烷基)(杂芳基)、
ꢀ-
n(c1-9烷基)(杂环基)、-c(o)(c1-9烷基)、-c(o)(c2-6烯基)、-c(o)(c2-6炔基)、-c(o)(c3-15环烷基)、
ꢀ-
c(o)(c1-8卤代烷基)、-c(o)(芳基)、-c(o)(杂芳基)、-c(o)(杂环基)、-c(o)o(c1-9烷基)、-c(o)o(c2-6烯基)、-c(o)o(c2-6炔基)、-c(o)o(c3-15环烷基)、-c(o)o(c1-8卤代烷基)、-c(o)o(芳基)、-c(o)o(杂芳基)、
ꢀ-
c(o)o(杂环基)、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-9烷基)、-c(o)nh(c2-6烯基)、-c(o)nh(c2-6炔基)、
ꢀ-
c(o)nh(c3-15环烷基)、-c(o)nh(c1-8卤代烷基)、-c(o)nh(芳基)、-c(o)nh(杂芳基)、-c(o)nh(杂环基)、
ꢀ-
c(o)n(c1-9烷基)2、-c(o)n(c3-15环烷基)2、-c(o)n(c2-6烯基)2、-c(o)n(c2-6炔基)2、-c(o)n(c3-15环烷基)2、-c(o)n(c1-8卤代烷基)2、-c(o)n(芳基)2、-c(o)n(杂芳基)2、-c(o)n(杂环基)2、-nhc(o)(c1-9烷基)、-nhc(o)(c2-6烯基)、-nhc(o)(c2-6炔基)、-nhc(o)(c3-15环烷基)、-nhc(o)(c1-8卤代烷基)、
ꢀ-
nhc(o)(芳基)、-nhc(o)(杂芳基)、-nhc(o)(杂环基)、-nhc(o)o(c1-9烷基)、-nhc(o)o(c2-6烯基)、
ꢀ-
nhc(o)o(c2-6炔基)、-nhc(o)o(c3-15环烷基)、-nhc(o)o(c1-8卤代烷基)、-nhc(o)o(芳基)、
ꢀ-
nhc(o)o(杂芳基)、-nhc(o)o(杂环基)、-nhc(o)nh(c1-9烷基)、-nhc(o)nh(c2-6烯基)、
ꢀ-
nhc(o)nh(c2-6炔基)、-nhc(o)nh(c3-15环烷基)、-nhc(o)nh(c1-8卤代烷基)、-nhc(o)nh(芳基)、
ꢀ-
nhc(o)nh(杂芳基)、-nhc(o)nh(杂环基)、-sh、-s(c1-9烷基)、-s(c2-6烯基)、-s(c2-6炔基)、-s(c3-15 环烷基)、-s(c1-8卤代烷基)、-s(芳基)、-s(杂芳基)、-s(杂环基)、-nhs(o)(c1-9烷基)、-n(c1-9烷基)(s(o)(c1-9 烷基)、-s(o)n(c1-9烷基)2、-s(o)(c1-9烷基)、-s(o)(nh)(c1-9烷基)、-s(o)(c2-6烯基)、-s(o)(c2-6炔基)、
ꢀ-
s(o)(c3-15环烷基)、-s(o)(c1-8卤代烷基)、-s(o)(芳基)、-s(o)(杂芳基)、-s(o)(杂环基)、-s(o)2(c1-9烷基)、-s(o)2(c2-6烯基)、-s(o)2(c2-6炔基)、-s(o)2(c3-15环烷基)、-s(o)2(c1-8卤代烷基)、-s(o)2(芳基)、
ꢀ-
s(o)2(杂芳基)、-s(o)2(杂环基)、-s(o)2nh(c1-9烷基)，或者-s(o)2n(c1-9烷基)2；
[1159]
其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有一个或者多个卤素、c1-9烷基、c1-8 卤代烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-9烷基)、-nh(c3-15环烷基)、-nh(c1-8卤代烷基)、-nh(芳基)、-nh(杂芳基)、-nh(杂环基)、-n(c1-9烷基)2、-n(c3-15环烷基)2、-nhc(o)(c3-15环烷基)、-nhc(o)(c1-8卤代烷基)、-nhc(o)(芳基)、-nhc(o)(杂芳基)、-nhc(o)(杂环基)、-nhc(o)o(c1-9烷基)、-nhc(o)o(c2-6 炔基)、-nhc(o)o(c3-15环烷基)、-nhc(o)o(c1-8卤代烷基)、-nhc(o)o(芳基)、-nhc(o)o(杂芳基)、
ꢀ-
nhc(o)o(杂环基)、-nhc(o)nh(c1-9烷基)、-s(o)(nh)(c1-9烷基)、s(o)2(c1-9烷基)、-s(o)2(c3-15环烷基)、-s(o)2(c1-8卤代烷基)、-s(o)2(芳基)、-s(o)2(杂芳基)、-s(o)2(杂环基)、-s(o)2nh(c1-9烷基)、
ꢀ-
s(o)2n(c1-9烷基)2、-o(c3-15环烷基)、-o(c1-8卤代烷基)、-o(芳基)、-o(杂芳基)、-o(杂环基)，或者-o(c1-9 烷基)；条件是：当r1为c3烷基，r2为f或羟基取代的c5烷基，r3、r5、r6、r7为h，且r4为cn时， r1有z1取代；
[1160]
优选的，本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1161][1162]
或其药学上可接受的盐；其中：
[1163]
x1和x3各自独立的为ch或n；x2为cr2或n；条件为x1、x2或x3中的一个并且不多于一个为n；
[1164]
a为o、n或s；
[1165]
y为ch2或o；
[1166]
环z为芳基、杂芳基或杂环基；
[1167]
r1每次出现时，独立的为卤素、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；所述取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-nr
a
r
b
；
[1168]
r2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基或-nr
a
r
b
；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基；
[1169]
r3在每次出现时为烷基或羟基；
[1170]
r
a
和r
b
独立的为氢、烷基、酰基、杂芳基或杂环基；
[1171]
m和n各自独立的为0、1或2；
[1172]
p为0或1。
[1173]
优选的，本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1174][1175]
或其非对映异构体、对映异构体、代谢物、盐、溶剂合物或盐的溶剂合物；其中：
[1176]
r1为c1-6烷基，其中c1-6烷基未被取代，或者被以下基团单取代或相同或不同地多取代：卤素、羟基、未取代的或单或多卤素取代的c3-6-环烷基、r6、r8o基团，或选自以下的基团：
[1177][1178]
其中＊代表基团连接至分子其余部分的键合位点；
[1179]
r2和r3总是具有相同的定义，均为氢或c1-6烷基；
[1180]
r4为卤素、氰基、未取代的c1-6烷基或者单取代的或相同或不同地多取代的c1-6烷基、或未取代的 c3-6环烷基或者单取代的或相同或不同地多取代的c3-6环烷基，取代基选自卤素或羟基；
[1181]
r5为氢、卤素或未取代的或单或多卤素取代的c1-6烷基；
[1182]
r6为具有4至6个环原子的未取代的或者单或二甲基取代的单环饱和的杂环基，其含有选自o、s、 so或so2的杂原子或杂基；
[1183]
r8为c1-6烷基，其中，c1-6-烷基基团未被取代，或者被卤素单取代或相同或不同地多取代；
[1184]
优选的，本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构。
[1185][1186]
或其药学上可接受的盐；其中：
[1187]
x和x'各自独立地是cr8或n；y独立地是n或cr
8'
；条件是，x、x'或y中至少一个既不是n；
[1188]
r1是c1-6烷基或c3-6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选的被选自卤素、氘、-oh、氰基、c1-3 烷基、c3-6环烷基或c1-6烷硫基的取代基取代；
[1189]
r
3a
和r
3b
在每次出现时独立地是氢或c1-3烷基；
[1190]
r4在每次出现时独立地是卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、-or5、-(cr
3a
r
3b
)
n-(3至6元环烷基)、-(cr
3a
r
3b
)
n-(4 至6元杂环基)、-nr
11a
r
11b
，其中，所述烷基、环烷基、杂环基各自任选和独立地被1-5个选卤素、oh、氰基、c(o)(ch2)
t
cn或c1-6烷氧基基的取代基取代；或两个r4与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环戊基、环丁基，其中，所述环丙基、环戊基、环丁基任选被1-3个选自f、cl、oh、甲基、乙基、丙基、 c1-3氟烷基、c1-3二氟烷基、c1-3羟基烷基、甲氧基、乙氧基的取代基取代；
[1191]
r
4a
和r
4b
各自独立的是氢、氘、f、oh、-or5、甲基、乙基、乙烯基、环丙基或丙基，任选被1-5个氘、氟、甲氧基或oh取代；
[1192]
r
4c
和r
4d
在每次出现时独立的为卤素、oh、氘、c1-6烷基、c2-6烯基、-or5、-(cr
3a
r
3b
)
n-(3至6元环烷基)、-(cr
3a
r
3b
)
n-(4至6元杂环基)、nh2，其中，所述烷基、环烷基、杂环基各自任选和独立地被1-5 个选氘、卤素、oh、氰基或c1-6烷氧基的取代基取代；或者r
4c
和r
4d
与它们连接的碳原子一起形成4-7 元杂环基或3-7元环烷基，其中，所述杂环基和环烷基各自独立的任你的被1-3个氟、c1-3烷基或c1-3 氟烷基取代；或
[1193]
r
4c
和r
4a
与他们连接的原子一起形成4-7元杂环基或3-7元环烷基，其中，所述杂环基和环烷基各自独立的任你的被1-3个氟、c1-3烷基或c1-3氟烷基取代；
[1194]
r5独立地是氢或c1-6烷基，其中，所述烷基任选被f取代；
[1195]
r8各自独立地是氢、卤素、氰基、c1-6烷基、5至6元杂芳基或芳基，其中，所述烷基、杂芳基或芳基任选被1个、2个或3个卤素、-nr
11a
r
11b
、c1-3烷基或氧代取代；
[1196]
r
8'
是氢、氘、卤素或氰基；
[1197]
r
10
是c1-6烷基，其中，所述烷基任选被氘、f或氰基取代；
[1198]
r
11a
和r
11b
各自独立地是氢或c1-6烷基，其中，所述烷基任选oh取代；
[1199]
n独立地是0、或1；
[1200]
p独立地是0或1；和
[1201]
t是1、2或3。
[1202]
更优选的，本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1203]
[1204]
[1205]
[1206]
[1207]
[1208]
[1209]
[1210][1211]
更优选的，本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1212]
[1213][1214]
更优选的，本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1215]
[1216]
[1217]
[1218]
[1219]
[1220]
[1221]
[1222]
[1223]
[1224]
[1225]
[1226]
[1227]
[1228]
[1229]
[1230]
[1231]
[1232]
[1233]
[1234][1235]
进一步更优选的，本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1236][1237]
进一步更优选的，本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1238][1239]
进一步更优选的，本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1240][1241]
进一步更优选的，本发明中，所述irak4抑制剂具有下式结构：
[1242][1243]
本发明还提供了irak4抑制剂用作预防或治疗急性肺损伤或急性呼吸窘迫症的药物使用。
[1244]
本发明还提供了irak4抑制剂用作预防或治疗急性肺损伤的药物使用。
[1245]
本发明还提供了irak4抑制剂用作预防或治疗急性呼吸窘迫症的药物使用。
[1246]
本发明还提供了irak4抑制剂用作预防或治疗急性肺损伤或急性呼吸窘迫症相关疾病的药物使用。
[1247]
本发明还提供了一种预防或治疗急性肺损伤或急性呼吸窘迫症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的irak4抑制剂。
[1248]
本发明还提供了一种预防或治疗急性肺损伤的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的irak4 抑制剂。
[1249]
本发明还提供了一种预防或治疗急性呼吸窘迫症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的 irak4抑制剂。
[1250]
本发明还提供了一种预防或治疗急性肺损伤或急性呼吸窘迫症相关疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的irak4抑制剂。
[1251]
本发明中，所述急性肺损伤或急性呼吸窘迫症的相关病症包括但不限于非心源性肺水肿、急性低氧性呼吸功能不全或衰竭、低氧血症、肺间质纤维化、肺动脉高压。
[1252]
本发明中，所述急性肺损伤或急性呼吸窘迫症由直接肺损伤引起，包括但不限于肺挫伤、误吸、溺水、毒物吸入、弥漫性肺部感染等，或者细菌、病毒、毒素、低氧所引起的肺损伤。
[1253]
本发明中，所述急性肺损伤或急性呼吸窘迫症由间接肺损伤引起，包括但不限于脓毒血症、急性胰腺炎、肺部以外的严重损伤、休克、严重感染、严重的非胸部创伤、急性重症胰腺炎、大量输血、体外循环、弥漫性血管内凝血等。
[1254]
本发明中，所述irak4抑制剂能够有效的抑制irak4激酶活性，从而达到预防或治疗急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症或其相关病症的效果。
[1255]
本发明中，所述irak4抑制剂能够有效的调节炎症细胞和/或炎性因子的水平，从而达到预防或治疗急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症或其相关病症的效果，其中所述炎症细胞包括但不限于巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞，所述炎性细胞因子包括但不限于tnf-α、il-1β、il-8、il-6。
[1256]
本发明中，所述irak4抑制剂能有效的降低炎症反应，从而达到预防或治疗急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症或其相关病症的效果。
[1257]
本发明中，所述药物包含irak4抑制剂，以其为活性成分；本发明所述药物还可任选的包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[1258]
本发明中，所述irak4抑制剂可以单独使用，也可以与其他药物联用实现对急性肺
损伤或急性呼吸窘迫综合症更好的治疗效果。
[1259]
本发明中，所述药物的剂型可为片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、混浮剂、分散液、溶液剂、糖浆剂、酏剂、软膏剂、滴剂、栓剂、吸入剂、喷射剂。irak4抑制剂为活性成分的药物可以根据实际需要被制备成上述任一种药物剂型，各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
[1260]
本发明中，所述药物的给药途径可以根据实际需要选择口服给药、舌下给药、静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔给药、经皮给药、肠胃外给药、吸入给药、气管内给药、肺内给药、支气管给药的任意一种方式。
[1261]
本发明化合物的给药剂量可以大约为0.05-500mg/kg体重/天、例如0.1-250mg/k体重/天、0.1-150mg/kg 体重/天、0.5-150mg/kg体重/天。
[1262]
本发明通过实验证明，irak4抑制剂能够明显减少炎症因子的产生及阻止嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞浸润，能够明显抑制ali/ards小鼠肺组织病理改变，表明irak4抑制剂可用于ali/ards及其相关病症的治疗。
[1263]
目前为止，临床上常用的治疗ali/ards的激素类药物存在股骨坏死、精神障碍、弥漫性肺间质纤维化等副作用，但目前为止无更好的药物治疗方法，而irak4抑制剂可以达到激素类药物相同甚至更好的疗效且能够避免以上所述副作用。
[1264]
详细说明：除非有相反陈述、下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
[1265]“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括直链或支链烷基；c0-8烷基是指不含碳原子或者c1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1、1-二甲基丙基、1、 2-二甲基丙基、2、2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、 1、1、2-三甲基丙基、1、1-二甲基丁基、1、2-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、1、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2、3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、 4-甲基己基、5-甲基己基、2、3-二甲基戊基、2、4-二甲基戊基、2、2-二甲基戊基、3、3-二甲基戊基、2
-ꢀ
乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2、3-二甲基己基、2、4-二甲基己基、2、5-二甲基己基、2、2-二甲基己基、3、3-二甲基己基、4、4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、 2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体。烷基可以是取代的或未取代的，优选的被一个或多个独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c3-8环烷基-o-、c3-8环烷基巯基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr
9”、
ꢀ-
c0-8-or
10”、-c0-8-c(o)r
10”、-c0-8-c(o)or
10”、-c0-8-o-c(o)r
10”、-c0-8-nr
7”r
8”、
ꢀ-
c0-8-c(o)nr
7”r
8”、-n(r
7”)c(o)r
10”或-n(r
7”)c(o)or
10”的取代基所取代；
[1266]“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基；“c3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基；“5-10元环烷基”指包括5至10个碳原子的环烷基。
[1267]
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
[1268]
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳
原子(称螺原子)的多环基团，他们可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
[1269][1270]“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含：
[1271][1272]“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，他们可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。桥环烷基的非限制性实施例包含：
[1273][1274]
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
[1275]
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，优选的被一个或多个独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元环烷基-o-、3-8元环烷基硫基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr
9”、-c0-8-or
10”、
ꢀ-
c0-8-c(o)r
10”、-c0-8-c(o)or
10”、-c0-8-o-c(o)r
10”、-c0-8-nr
7”r
8”、-c0-8-c(o)nr
7”r
8”、
ꢀ-
n(r
7”)c(o)r
10”或-n(r
7”)c(o)or
10”的取代基所取代；
[1276]“杂环基”指饱和的或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或 s(o)r(其中r是整数0、1或2)，但不包含-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基。
[1277]
单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
[1278]
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)r(其中r是整数0、1、2)，其余环原子为碳。他们可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基的非限制性实施例包含：
[1279][1280]“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)r(其中r是整数0、1、2)，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，稠杂环基的非限制性实施例包含：
[1281][1282]“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，他们可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或s(o)r(其中r是整数0、1、2)，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥杂环基的非限制性实施例包含：
[1283][1284]
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
[1285][1286]
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，优选被一个或多个独立的选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元环烷基-o-、3-8元环烷基硫基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr
9”、-c0-8-or
10”、-c0-8-c(o)r
10”、
ꢀ-
c0-8-c(o)or
10”、-c0-8-o-c(o)r
10”、-c0-8nr
7”r
8”、-c0-8-c(o)nr
7”r
8”、-n(r
7”)c(o)r
10”或
ꢀ-
n(r
7”)c(o)or
10”的取代基所取代；
[1287]“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)且具有共轭的π电子体系的多环基团，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
8-s(o)rr
9”、-c0-8-or
10”、-c0-8-c(o)r
10”、
ꢀ-
c0-8-c(o)or
10”、-c0-8-o-c(o)r
10”、-c0-8-nr
7”r
8”、-c0-8-c(o)nr
7”r
8”、-n(r
7”)c(o)r
10”或
ꢀ-
n(r
7”)c(o)or
10”的取代基所取代；
[1295]“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，“c2-8炔基”指含有2-8个碳的直链或支链炔基，包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基。
[1296]
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，优选被1个或多个独立的选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、3-8元环烷基-o-、3-8元环烷基硫基、 3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10 元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr
9”、-c0-8-or
10”、-c0-8-c(o)r
10”、
ꢀ-
c0-8-c(o)or
10”、-c0-8-o-c(o)r
10”、-c0-8-nr
7”r
8”、-c0-8-c(o)nr
7”r
8”、-n(r
7”)c(o)r
10”或
ꢀ-
n(r
7”)c(o)or
10”的取代基所取代；
[1297]“烷氧基”指-o-(烷基)，其中所述烷基如上所定义。“c1-8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
[1298]
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，优选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元环烷基-o-、 3-8元环烷基硫基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr
9”、-c0-8-or
10”、-c0-8-c(o)r
10”、
ꢀ-
c0-8-c(o)or
10”、-c0-8-o-c(o)r
10”、-c0-8-nr
7”r
8”、-c0-8-c(o)nr
7”r
8”、-n(r
7”)c(o)r
10”或
ꢀ-
n(r
7”)c(o)or
10”的取代基所取代；
[1299]“环烷基-o
-”
指和-o-(未取代的环烷基)，其中所述环烷基如上所定义。c3-8环烷基-o-指含3-8个碳的环烷基-o-，非限制性实施例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
[1300]
环烷基-o-可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，优选被一个或多个独立地选卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元环烷基-o-、 3-8元环烷基硫基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、c5-10芳基、c5-10芳基氧基、c5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-c0-8-s(o)rr
9”、-c0-8-or
10”、-c0-8-c(o)r
10”、
ꢀ-
c0-8-c(o)or
10”、-c0-8-o-c(o)r
10”、-c0-8-nr
7”r
8”、-c0-8-c(o)nr
7”r
8”、-n(r
7”)c(o)r
10”或
ꢀ-
n(r
7”)c(o)or
10”的取代基所取代；
[1301]“卤代烷基”指任选的被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的烷基，其中所述烷基如上所定义，非限制性实施例包括二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
[1302]“卤代烷氧基”指烷基上的氢任选的被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的基团，其中所述烷氧基如上所定义。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
[1303]“羟基烷基”指任选被一个或多个-oh取代的烷基，其中所述烷基如上所定义，非限制性实施例包括羟甲基、羟乙基、羟基丙基、羟基异丙基。
[1304]“氨基烷基”指任选被一个或多个-nh2取代的烷基，其中所述烷基如上所定义，非限制性实施例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基异丙基。
[1305]“胺”或“氨基”是本领域公认的，并且指未取代的和取代的氨两者。
[1306]“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[1307]“羧基”或“羧酸”指-cooh。
[1308]“酰基”指-c(o)r
7”，非限制性实施例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基。
[1309]“酰胺”或“酰氨”指-c(o)n(r
7”)2；非限制性实施例包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、异丙酰胺。
[1310]“胺基酰基”或指“氨基酰基”指-nr
7”c(o)r8”。
[1311]“酯”指-oc(o)r
7”，非限制性实施例包括但不限于甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸叔丁基酯。
[1312]“硫酯”指-c(o)sr
7”或-sc(o)r
7”。
[1313]“甘氨酸酯”指-oc(o)nh2。
[1314]“丙氨酸酯”指-oc(o)ch(ch3)(nh2)。
[1315]“次膦酸酯”指-p(o)(or
7”)r
8”。
[1316]“磷酸酯”指-op(o)(or
7”)2。
[1317]“膦酸酯”指-p(o)(or
7”)2。
[1318]“磺酰氨基”或“磺酰胺基”指-s(o)2n(r
7”)2。
[1319]“磺酰基”指-s(o)2r
7”。
[1320]“胺基磺酰基”或“氨基磺酰基”指-nr
7”s(o)2r8”。
[1321]“氧代”指＝o基团。
[1322]“硫醇”或“巯基”指-sh基团。
[1323]
r
7”、r
8”、r
9”、r
10”各自独立的为氢、或者为上述所定义的任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。
[1324]“thf”指四氢呋喃。
[1325]“dcm”指二氯甲烷。
[1326]“dmf”指n、n-二甲基甲酰胺。
[1327]“diea”指n,n'-二异丙基乙胺。
[1328]“hatu”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯。
[1329]“pd(dppf)cl2”指1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯。
[1330]“任选”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[1331]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子、优选为最多5个、更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻、取代基仅处在它们的可能的化学位置、本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如、具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[1332]
术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述酸加成盐为本发明式(i)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化
合物最后的分离和提纯过程中制备，或者可用纯化的式(i)化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应来制备。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。所述碱加成盐为式(i)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐，包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐包括与氨(nh3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。
附图说明
[1333]
图1是化合物146对lps诱导的ali/ards模型小鼠体重的影响
[1334]
图2是化合物146对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中细胞总数水平的影响
[1335]
图3是化合物146对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞水平的影响
[1336]
图4是化合物146对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中中性粒细胞水平的影响
[1337]
图5是化合物146对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中淋巴细胞水平的影响
[1338]
图6是化合物146对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α(tnf-a)水平的影响
[1339]
图7是化合物146对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中白细胞介素6(il-6)水平的影响
[1340]
图8是化合物146对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中白细胞介素1β(il-1β)水平的影响
[1341]
图9是化合物41对lps诱导的ali/ards模型小鼠体重的影响
[1342]
图10是化合物41对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中细胞总数水平的影响
[1343]
图11是化合物41对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞水平的影响
[1344]
图12是化合物41对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中中性粒细胞水平的影响
[1345]
图13是化合物41对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中淋巴细胞水平的影响
[1346]
图14是化合物41对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α(tnf-a)水平的影响
[1347]
图15是化合物41对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中白细胞介素6(il-6)水平的影响
[1348]
图16是化合物41对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中白细胞介素1β(il-1β)水平的影响
[1349]
图17是化合物450对lps诱导的ali/ards模型小鼠体重的影响
[1350]
图18是化合物450对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中细胞总数水平的影响
[1351]
图19是化合物450对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞水平的影响
[1352]
图20是化合物450对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中中性粒细胞水平的影响
[1353]
图21是化合物450对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中淋巴细胞水平的影响
[1354]
图22是化合物450对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α(tnf-a)水平
的影响
[1355]
图23是化合物450对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中白细胞介素6(il-6)水平的影响
[1356]
图24是化合物450对ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中白细胞介素1β(il-1β)水平的影响
[1357]
图25是正常小鼠肺组织he染色光镜图，放大倍数400
×
[1358]
图26是lps诱导的ali/ards模型小鼠肺组织he染色光镜图，放大倍数400
×
[1359]
图27是lps诱导的ali/ards模型小鼠经化合物41处理后的肺组织he染色光镜图，放大倍数400
×
[1360]
图28是lps诱导的ali/ards模型小鼠经化合物146处理后的肺组织he染色光镜图，放大倍数400
×
[1361]
图29是lps诱导的ali/ards模型小鼠经化合物450处理后的肺组织he染色光镜图，放大倍数400
×
[1362]
图30是lps诱导的ali/ards模型小鼠经化合物146处理后的肺组织病理切片的评分
具体实施方式
[1363]
以下将以具体实施方式的形式阐述本发明。应理解，这些具体实施例仅仅是阐述性的，而非限制性的。在不偏离本发明精神和范围的情况下，可对本发明做出适当的修改和变动。这些修改和变动都在本发明的范围之内。实验中使用的各种试剂都可从市场上购得，其用量除非另有说明否则按照常规的量使用。
[1364]ⅰ化合物制备实施例
[1365]
实施例1.n-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-酰胺(146) 的制备(参照专利cn107406416实施例11的制备方法合成)
[1366][1367]
步骤1：5-硝基-1h-吲唑-6羧酸甲酯的制备(int-2)
[1368][1369]
在三口瓶中，将4.60g(26.1mmol)1h-吲唑-6-羧酸甲酯溶解在120ml的硫酸(96％)
中，并冷却至零下 15℃，在15min分钟内，向该溶液中逐滴加入冷却了的硝化酸(10ml 96％硫酸在5ml 65％硝酸中)。滴加结束后，反应液继续搅拌反应1h(内部温度-13℃)。将反应液加入到冰中，抽滤出沉淀物，用水洗涤，并在干燥箱中50℃低温干燥。获得目标化合物5.10g。
[1370]
ms(esi)：m/z＝222.1[m+h]
+
。
[1371]
步骤2：5-氨基-1h-吲唑-6-羧酸甲酯的制备(int-3)
[1372][1373]
将4.40g(19.8mmol)5-硝基-1h-吲唑-6-羧酸甲酯溶解于2236ml甲醇中，并用活性钯/碳1.06g(0.99mmol) 在标准氢气压力下25℃氢化3h，将反应液通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤，收集滤液并浓缩，得到目标化合物3.2g。
[1374]
步骤3：5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1h-吲唑-6-羧酸甲酯的制备(int-4)
[1375][1376]
将3.3g(17.2mmol)6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸加入30ml四氢呋喃中，随后加入6.05g(18.8mmol)o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n,n-四甲基脲四氟硼酸酯和3.28g(18.8mmol)n-乙基-n-异丙基丙-2-胺，并在室温下搅拌反应30min。随后加入3.0g(15.7mmol)5-氨基-1h-吲唑-6羧酸甲酯，并在室温下搅拌过夜。通过膜过滤器抽滤反应物，用四氢呋喃和水洗涤固体，干燥箱干燥过夜。得到目标化合物5g。
[1377]
ms(esi)：m/z＝365.2[m+h]
+
。
[1378]
步骤4：2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2h-吲唑-6-羧酸甲酯(int-5)的制备
[1379][1380]
将4.65g(12.75mmol)5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-1h-吲唑-6-羧酸甲酯、5.3g碳酸钾 (38.4mmol)和1.06g碘化钾(6.4mmol)加入45mln，n-二甲基甲酰胺中，并搅拌15分钟，随后加入3.1ml 4-溴-2-甲基丁-2-醇，并将反应液在60℃搅拌反应过夜。反应液用水洗涤并用乙酸乙酯萃取三次，萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤三次，收集萃取液并浓缩。柱纯化得到目标化合物2.5g。
[1381]
ms(esi)：m/z＝451.2[m+h]
+
。
[1382]
步骤5：n-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2h-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-酰胺(146) 的制备
[1383][1384]
将2.1g(4.68mmol)2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2h-吲唑-6-羧酸甲酯加入到30ml四氢呋喃中，并在冰水浴中冷却。随后加入7.8ml(5.0当量)3m的甲基溴化镁乙醚溶液，将反应液在冰水浴中冷却同时搅拌1h，并在室温搅拌反应4.5h，随后加入1当量的甲基溴化镁溶液，并在室温下搅拌21h，再次加入1当量的甲基溴化镁溶液，并将反应也在室温下搅拌22h。将反应液与饱和氯化铵水溶液混合，搅拌并用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯相，并用饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相并浓缩。得到目标化合物粗产物2g。通过制备型hplc纯化得到目标化合物750mg。
[1385]
ms(esi)：m/z＝451.3[m+h]
+
。
[1386]1h nmr(400mhz,dmso)δ12.36(s,1h),8.71(s,1h),8.45(d,j＝7.6hz,1h),8.41
–
8.32(m,2h), 8.16(dd,j＝7.7,0.9hz,1h),7.57(s,1h),5.95(s,1h),4.51(s,1h),4.50
–
4.43(m,2h),2.10
–
1.96(m,2h), 1.62(s,6h),1.15(s,6h).
[1387]
实施例2.(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4
-ꢀ
甲酰胺(41)的制备
[1388][1389]
步骤1：6-氯-2-硝基吡啶-3-醇的制备(int-7)
[1390][1391]
将6-氯吡啶-3-醇11g(85.27mmol)溶于50ml硫酸中，并在冰盐浴中冷却至0℃，缓慢滴加10ml硝酸(65％) 溶液同时维持反应温度低于10℃。滴加完毕后继续搅拌反应3小时，随后倒入400ml冰水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤三次，并收集滤饼干燥得到目标化合物10.43g。
[1392]
ms(esi)：m/z＝175.1[m-h]
+
。
[1393]
步骤2：2-氨基-6-氯吡啶-3-醇的制备(int-8)
[1394][1395]
将6-氯-2-硝基吡啶-3-醇10.43g(0.06mol)溶于100ml乙醇中，随后加入铁屑33.6g(0.6mol)和氯化铵 1.6g(0.03mol)，90℃搅拌反应3h。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤三次，收集滤液并浓缩，水洗涤浓缩物，并用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到目标化合物3.0g。
[1396]
ms(esi)：m/z＝145.2[m+h]
+
。
[1397]
步骤3：5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(int-9)
[1398]
[1399]
将2-氨基-6-氯吡啶-3-醇3.0g(20.83mmol)溶于23ml吡啶中，随后加入乙基黄原酸钾4.5g(28.12mmol)，反应液加热至110℃并搅拌过夜。冷却反应液至0℃，加入200ml冰水，并用浓盐酸酸化。过滤固体，滤饼用水洗涤并干燥，得到目标化合物3.0g。
[1400]
ms(esi)：m/z＝187.0[m+h]
+
。
[1401]
步骤4：5-氯-2-甲硫基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备(int-10)
[1402][1403]
向5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇3.0g(16.13mmol)在50ml乙酸乙酯的溶液中加入碳酸钾 4.5g(32.26mmol)和碘甲烷4.58g(32.26mmol)，并在室温下搅拌反应2h。反应液用100ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到目标化合物2.75g。
[1404]
ms(esi)：m/z＝200.9[m+h]
+
。
[1405]
步骤5：5-氯-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备(int-11)
[1406][1407]
向5-氯-2-甲硫基噁唑并[4,5-b]吡啶2.75g(13.71mmol)的四氢呋喃30ml溶液中加入吗啉6ml，反应液加热至75℃并搅拌过夜。将反应液冷却至室温并浓缩，浓缩液用水洗涤，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥并旋干，得到目标化合物2.62g。
[1408]
ms(esi)：m/z＝240.0[m+h]
+
。
[1409]
步骤6：5-氯-2-吗啉基-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备(int-12)
[1410][1411]
将5-氯-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶2.62g溶于硫酸25ml中,并在冰盐浴中冷却至0℃，硝酸1.2ml(65％) 缓慢滴加至反应液中并维持反应温度低于10℃，硝酸滴加完毕后，反应液室温下搅拌过夜。将反应液导入冰水250ml中，搅拌30分钟，过滤，固体用水洗涤三次，干燥得到目标化合物1.86g。
[1412]
ms(esi)：m/z＝284.9[m+h]
+
。
[1413]
步骤7：(r)-1-(2-吗啉基-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷基-3-醇的制备(int-13)
[1414][1415]
将5-氯-2-吗啉基-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶1.86g(6.53mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺10ml中，随后加入 (r)-吡咯烷基-3-醇1.13g(13.05mmol)和碳酸钾2.7g(19.6mmol)，反应液在室温下搅拌反应过夜。反应液用水稀释100ml，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机得到粗品，将粗品硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝90/10)得到目标化合物1.6g。
[1416]
ms(esi)：m/z＝336.3[m+h]
+
；
[1417]1h nmr(400mhz,dmso)δ8.22(s,1h),4.96(d,j＝3.2hz,1h),4.36(d,j＝2.0hz,1h),3.79
–
3.59 (m,9h),3.49(dd,j＝12.1,4.4hz,1h),3.24(ddd,j＝11.1,7.8,3.2hz,1h),2.85(d,j＝12.1hz,1h),2.02
ꢀ-
1.81(m,2h)。
[1418]
步骤8：(r)-1-(6-氨基-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷基-3-醇的制备(int-14)
[1419][1420]
将(r)-1-(2-吗啉基-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷基-3-醇300mg(0.895mmol)溶于甲醇10ml，随后加入10％的湿钯/碳3mg，并将反应液用氢气脱气三次，室温搅拌氢化反应3小时。过滤，固体甲醇洗涤三次，收集有机相，浓缩，得到目标化合物250mg。
[1421]
ms(esi)：m/z＝306.0[m+h]
+
。
[1422]
步骤9：2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸乙酯的制备(int-16)
[1423][1424]
将2-氯噁唑-4-羧酸乙酯2.0g(11.43)溶于1,2-二氯乙烷40ml和水10ml中，随后加入2-甲基-4-(4,4,5,5
-ꢀ
四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶2.5g(11.43mmol)，pd(dppf)cl
2 0.835g(1.143mmol)和碳酸钾 3.15g(22.86mmol)，反应液氮气下脱气三次，然后将反应液加热至80℃反应过夜，将反应液冷却至室温并用水稀释50ml，二氯甲烷萃取三次，收集有机相并浓缩得到粗产品，将粗产品硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝60/40)得到目标化合物2.3g。
[1425]
ms(esi)：m/z＝233.0[m+h]
+
。
[1426]
步骤10：2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸的制备(int-17)
[1427][1428]
将2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸乙酯2.2g(9.48mmol)溶于乙醇40ml和水5ml中，随后加入氢氧化锂 683mg(28.44)，反应液室温下搅拌反应过夜。将反应液用盐酸酸化至ph约为4，并浓缩得到粗产品，将粗产品柱纯化得到目标化合物1.0g。
[1429]
ms(esi)：m/z＝205.1[m+h]
+
。
[1430]
步骤11：(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4
-ꢀ
甲酰胺(41)的制备
[1431][1432]
将(r)-1-(6-氨基-2-吗啉基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷基-3-醇250mg(0.820mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺中6ml中，随后加入2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-羧酸201mg(0.984mmol)、hatu405mg(1.065mmol)和 diea317mg(2.46mmol)，然后室温下搅拌反应过夜。反应液用水稀释，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并浓缩，浓缩物硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝90/10)得到粗品，粗品通过制备型hplc纯化得到目标化合物105mg。
[1433]
ms(esi)：m/z＝492.1[m+h]
+
；
[1434]1h nmr(400mhz,dmso)δ9.81(s,1h),8.96(s,1h),8.68(d,j＝5.1hz,1h),7.87(s,1h),7.77(d,j＝ 4.4hz,1h),7.67(s,1h),4.86(s,1h),4.28(s,1h),3.79
–
3.69(m,4h),3.59(dd,j＝18.2,5.3hz,6h),3.44(dd, j＝7.7,4.2hz,1h),3.24(d,j＝10.9hz,1h),2.59(s,3h),1.88(ddd,j＝56.5,32.2,6.1hz,2h)。
[1435]ⅱ生物活性测试实施例
[1436]
实施例1.irak4抑制剂对ali/ards小鼠肺泡灌洗液炎症因子水平的影响
[1437]
实验动物：雌性balb/c小鼠，spf级，36只，年龄6-7周，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
[1438]
实验方法：将均衡体重后的小鼠随机分成正常组、模型组、地塞米松组、化合物146组、化合物41 组和化合物450组6组，并分别口服给予溶媒、地塞米松10mg/kg，化合物146 150mg/kg，化合物41 75 mg/kg，化合物450 100mg/kg(购自abmole中国)，给药体积均为10ml/kg，正常组和模型组给同等体积的溶媒(5％dmso+15％solutol+80％pbs)。给药0.5小时后，除正常组外所有动物吸入3％异氟烷进行麻醉，用雾化器(rev.b 30-192)经气管雾化给予lps(sigma，1750ug/kg)诱导ali/ards模型， lps诱导模型4小时后，麻醉所有小鼠并收集肺泡灌洗液，离心肺泡灌洗液收集上清液，采用酶联免疫吸附法(elisa)检测上清液中tnf-a，il-6和il-1β的水平。数据用均数
±
标准误表示(mean
±
sem)，各组间差异用单因素方差分析/dunnett test(one-way anova/dunnett test)，p<0.05认为有显著性差异。
[1439]
实验结果：图6、图7和图8显示，与模型组性比，经化合物146处理的小鼠中的tnf-a，il-6 和il-1β的水平显著下降；图14、图16和图16显示，与模型组性比，经化合物41处理的小鼠中的tnf-a， il-6和il-1β的水平显著下降；图22、图23和图24显示，与模型组性比，经化合物146处理的小鼠中的 tnf-a，il-6和il-1β的水平显著下降；化合物146、化合物41和化合物450具有良好的抑制炎症因子生产的能力。
[1440]
实施例2.irak4抑制剂对ali/ards小鼠肺泡灌洗液细胞计数水平的影响以及肺部病理改变
[1441]
实验动物：雌性balb/c小鼠，spf级，36只，年龄6-7周，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
[1442]
实验方法：将均衡体重后的小鼠随机分成正常组、模型组、地塞米松组、化合物146组、化合物41
[1443]
组和化合物450组6组，并分别口服给予溶媒、地塞米松10mg/kg，化合物146 150mg/kg，化合物 41 75mg/kg，化合物450 100mg/kg(购自abmole中国)，给药体积均为10ml/kg，正常组和模型组给同等体积的溶媒(5％dmso+15％solutol+80％pbs)。给药0.5小时后，除正常组外所有动物吸入3％异氟烷进行麻醉，用雾化器(rev.b 30-192)经气管雾化给予lps(sigma，1750ug/kg)诱导ali/ards 模型，lps诱导模型6小时后再重复给药一次，剂量同第一次给药。距lps诱导模型24小时后，所有小鼠称量体重，麻醉所用动物并收集肺泡灌洗液，离心后收集下层细胞沉淀，再重悬细胞后，用甲醇固定和 wright-giemsa染色，经光学显微镜做嗜酸粒细胞，中性粒细胞，巨噬细胞和淋巴细胞计数，过量二氧化碳安乐死小鼠，心脏采最大血量后，取左肺用中性甲醛固定，石蜡包埋，切片和he染色，拍照观察肺损伤情况且评分。数据用均数
±
标准误表示(mean
±
sem)，各组间差异用单因素方差分析/dunnett test (one-way anova/dunnett test)，p<0.05认为有显著性差异。
[1444]
肺部病理评分标准：
①
肺泡充血；
②
出血；
③
中性粒细胞向空域或血管壁的浸润；
④
肺泡壁/透明膜形成的厚度。每个类别均以0到4分制进行评分：0＝无损伤，1＝损伤视野占比≤25％，2＝25％＜损伤视野占比≤50％，3＝50％＜损伤视野占比≤75％，4＝弥漫性损伤，病理评分由专业技术人员盲法完成。
[1445]
实验结果：图1、图7和图9显示，与模型组相比，化合物146、化合物41和化合物450处理组小鼠的体重有所改善；图2-5显示，较模型组相比，经化合物146处理过的小鼠肺泡灌洗液中的细胞总数、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和淋巴细胞的水平显著下降；图10-13显示，较模型组相比，经化合物41处理过的小鼠肺泡灌洗液中的细胞总数、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和淋巴细胞的水平显著下降；图18-21显示，较模型组相比，经化合物450处理过的小鼠中的肺泡灌洗液细胞总数、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和淋巴细胞的水平显著下降；化合物146、化合物41和化合物450具有明显的降低ali/ards模型小鼠肺泡灌洗液中抗嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和淋巴细胞浸润的能力；图25-29显示，经化合物146，41和450处理后，lps诱导的ali/ards模型小鼠肺组织的病理改变明显降低；图30结果显示，与lps诱导的ali/ards 型组相比，化合物146治疗后小鼠肺部病理损伤的评分明显降低，说明化合物146对模型小鼠充血、炎性浸润及肺泡壁增厚/透明膜形成等病理改变也存在明显改善作用。