托法替尼口服持续释放剂型的制作方法

本申请是2014年3月12日提交的发明名称为“托法替尼口服持续释放剂型”的中国专利申请201480015788.1的分案申请。本发明涉及3-((3r,4r)-4-甲基-3-[甲基-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(下文称托法替尼(tofacitinib))的口服持续释放(sustainedrelease)组合物，其用作蛋白激酶(如janus激酶(jak))抑制剂，且因此为作为免疫抑制剂用于器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、i型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩氏病、阿尔兹海默氏病、白血病以及需要免疫抑制的其它适应症的有用疗法。本发明提供包含托法替尼或其药学上可接受的盐的持续释放制剂。本文所述的制剂具有期望的药代动力学特征。实例包括auc、cmax、剂量调节的auc、剂量调节的cmax以及进食/空腹auc与cmax比率。【发明背景】托法替尼(亦即3-((3r,4r)-4-甲基-3-[甲基-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈)具有化学式c16h20n6o及以下结构式除非在本文中另外指明，否则术语”托法替尼”应理解成包括所述化合物的任意药学上可接受的形式及盐。托法替尼可以结晶或非晶形式存在。托法替尼、托法替尼的盐、合成托法替尼的方法、托法替尼的某些多晶型物及托法替尼的某些用途公开于wo01/42246、wo02/096909及wo03/048162中。托法替尼一般已知用作蛋白激酶(如janus激酶(jak))抑制剂，且因此为作为免疫抑制剂用于器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、i型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔兹海默氏病、白血病及需要免疫抑制的其它适应症的有用疗法。托法替尼现在被开发为立即释放(immediaterelease)片剂形式，剂量范围介于bid(一日两次)给药5mg至10mg。托法替尼(如托法替尼的柠檬酸盐)以商标xeljanztm在us经核准。托法替尼药物剂型是已知的，且描述于wo01/42246、wo02/096909及wo03/048162中。此外，wo2012/100949意图描述托法替尼改进释放(modifiedrelease)制剂。虽然wo2012/100949提及托法替尼可以改进释放制剂形式配制，但尚未公开期望的药代动力学特征。虽然市售立即释放片剂剂型向个体提供有效血液水平的托法替尼(由在24小时时段内的托法替尼的平均血浆浓度cave指示)，但使用托法替尼持续释放剂型可使给药数量减少至每日一次(qd)，同时保持一致的疗效，从而增强便利性且潜在地改善顺应性。出于改进安全性及耐受性性质的目的，通常设计持续释放剂型以提供可能的最长释放持续时间，以使以下减至最小：1)在给药间隔期间血浆浓度的波动(亦即在给药间隔期间，最大血浆浓度cmax,ss与最小血浆浓度cmin,ss之比)，以及2)实现期望的疗效所需的药物的量。举例而言，wo2012/100949意图描述具有以下优势的托法替尼改进释放制剂：托法替尼在相对较长的时段内以均一浓度逐渐释放，致使患者几乎没有血液水平波动。然而，令人惊讶地发现，托法替尼的生物利用度随着释放持续时间延长而减小，因此需要增加欲以持续释放剂型给药的托法替尼的量以便向个体提供有效血液水平。此外，bid立即释放片剂的药代动力学性质包括在24小时时段期间低于jak1/3异二聚体信号传导的ic50的时段(“休药期”)，归因于所吸收的全部药物与在给药间隔期间最大血浆浓度cmax,ss与最小血浆浓度cmin,ss之比的组合。托法替尼为janus激酶(jak)家族的选择性抑制剂，具有相对于人类基因组中其它激酶的高度选择性。在激酶测定中，托法替尼抑制jak1、jak2、jak3，且以较小程度抑制酪氨酸激酶(tyk2)。在jak激酶信号成对的细胞环境中，托法替尼优先抑制经由jak3和/或jak1(包括介白素(il)-2、-4、-6、-7、-9、-15、-21以及i型和ii型干扰素)传导信号的细胞因子。这些细胞因子为促炎性的且为淋巴细胞功能不可缺少的。抑制其信号可因此导致免疫应答多个方面的调节。过度抑制经由jak3和/或jak1的信号传导可损害机体的免疫系统。令人惊讶地发现，在24小时时段期间托法替尼相对于jak1/3信号传导的ic50的休药期时段随着持续释放剂型的释放持续时间延长而增加。因此，如现有技术中所述，含有托法替尼的持续释放剂型不会提供与bid立即释放片剂的pk性质相当的休药期时段，这归因于持续释放剂型表现出的托法替尼的血浆浓度减小，如现有技术所述。因此，令人惊讶地发现，为了提供托法替尼每日一次给药的最佳pk性质(亦即最佳暴露及最佳cmax,ss/cmin,ss比率，同时避免最大血浆浓度的水平升高)，优选持续释放的持续时间较短的剂型。亦令人惊讶地发现，为了使向个体给药的托法替尼的总剂量减至最小同时向个体提供的有效血液水平，优选持续释放的持续时间较短的剂型。【发明概述】本发明涉及托法替尼的口服持续释放组合物，其用于治疗抗炎疾病及自身免疫疾病，特别是类风湿性关节炎(ra)。托法替尼的持续释放可通过药学领域中已知的任何方式来实现，包括(但不限于)使用渗透剂型、基质剂型、多颗粒剂型、胃滞留剂型及脉冲(pulsatile)剂型。本发明提供一种每日一次的药物剂型，其包含托法替尼或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中所述剂型为持续释放剂型，且在向个体给药时具有约27ng-hr/ml/mg所给药托法替尼至约42ng-hr/ml/mg所给药托法替尼的给药后血浆浓度对时间曲线下平均面积以及约10至约100的几何平均血浆cmax/cmin比率，优选约20至约40、更优选约20至约30的几何平均血浆cmax/cmin比率。所述药物剂型可包含约10mg至约12mg托法替尼，优选11mg托法替尼。在另一实施方案中，所述药物剂型可包含约20至约24mg托法替尼，优选22mg托法替尼。本发明的药物剂型亦在24小时给药间隔内向个体提供约6小时至约15小时高于约17ng/ml的单次连续时间以及约9小时至约18小时低于约17ng/ml的单次连续时间。在本发明的另一实施方案中，所述个体高于约17ng/ml的单次连续时间为约6小时至约9小时。在本发明的另一实施方案中，所述个体低于约17ng/ml的单次连续时间为约15小时至约18小时。在本发明的另一实施方案中，所述个体高于约17ng/ml的单次连续时间为约11小时至约15小时。在本发明的另一实施方案中，所述个体低于约17ng/ml的单次连续时间为约9小时至约13小时。在另一实施方案中，本发明的药物剂型可使个体具有约3ng/ml至约6ng/ml/mg所给药托法替尼的平均最大血浆浓度(cmax)。本发明还提供一种每日一次的药物剂型，其包含托法替尼或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中所述剂型为持续释放剂型，且在向个体给药时具有约17ng-hr/ml/mg所给药托法替尼至约42ng-hr/ml/mg所给药托法替尼的给药后血浆浓度对时间曲线下平均面积以及约10至约100的几何平均血浆cmax/cmin比率，优选约20至40、更优选约20至30的几何平均血浆cmax/cmin比率。所述药物剂型可包含约10mg至约12mg托法替尼，优选11mg托法替尼。在另一实施方案中，所述药物剂型可包含约20至约24mg托法替尼，优选22mg托法替尼。本发明的药物剂型亦在24小时给药间隔内向个体提供约6小时至约15小时高于约17ng/ml的单次连续时间以及约9小时至约18小时低于约17ng/ml的单次连续时间。在本发明的另一实施方案中，所述个体高于约17ng/ml的单次连续时间为约6小时至约9小时。在本发明的另一实施方案中，所述个体低于约17ng/ml的单次连续时间为约15小时至约18小时。在本发明的另一实施方案中，所述个体高于约17ng/ml的单次连续时间为约11小时至约15小时。在本发明的另一实施方案中，所述个体低于约17ng/ml的单次连续时间为约9小时至约13小时。在另一实施方案中，本发明的药物剂型可使个体具有约3ng/ml/mg所给药托法替尼至约6ng/ml/mg所给药托法替尼的平均最大血浆浓度(cmax)。本发明还提供一种每日一次的药物剂型，其包含托法替尼或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中所述剂型为持续释放剂型，且在向个体口服给药时具有小于约0.3ng/ml/mg所给药托法替尼的平均稳态最小血浆浓度(cmin)。在另一实施方案中，本发明提供一种每日一次的药物剂型，其包含托法替尼或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中所述剂型为持续释放剂型，且在向个体口服给药时具有约0.7至约1.4的血浆浓度对时间曲线下面积的平均进食/空腹比率，以及约0.7至约1.4、优选约0.8至约1.25的最大血浆浓度(cmax)的平均进食/空腹比率。在另一实施方案中，本发明提供一种药物剂型，其包含托法替尼或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体，其中所述剂型为持续释放剂型，且在添加至标准usp旋转桨(rotatingpaddle)仪器中的37℃的包含900ml0.05mph6.8的磷酸钾缓冲液的测试介质中且所述桨以50rpm旋转时，所述剂型在1小时内溶出不超过30％的所述药物，且在2.5小时内溶出不少于35％且不超过75％的所述药物，且在5小时内溶出不少于75％的所述托法替尼；优选在1小时内溶出不超过25％的所述药物，且在2.5小时内溶出不少于40％且不超过70％的所述药物。在另一实施方案中，本发明提供一种药物剂型，其包含托法替尼或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体，其中所述剂型为持续释放剂型，且在向个体口服给药时提供以立即释放制剂形式bid给药的托法替尼的量的auc的80％至125％范围内的auc，且其中所述持续释放剂型提供约10至约100的几何平均血浆cmax/cmin比率，优选地，所述auc可在90％至110％的范围内，且所述几何平均血浆浓度cmax/cmin可为约20至约40、更优选约20至约30。在另一实施方案中，本发明的药物剂型亦可在向所述个体口服给药时提供以立即释放制剂形式bid给药的托法替尼在稳态下的平均血浆cmax的70％至125％范围内的平均血浆cmax。在另一实施方案中，本发明的药物剂型在向所述个体口服给药时在24小时时段内提供以立即释放制剂形式bid给药的托法替尼的休药期的80％至110％范围内的休药期。本发明的药物剂型可包含约10mg至约12mg托法替尼，且以立即释放制剂形式bid给药的等效量托法替尼为5mg，优选所述药物剂型包含11mg托法替尼。本发明的药物剂型可包含约20mg至约24mg托法替尼，且以立即释放制剂形式bid给药的等效量托法替尼为10mg，优选所述药物剂型可包含22mg托法替尼。在另一实施方案中，本发明的药物剂型在24小时时段内提供约15小时至约18小时的休药期。在另一实施方案中，本发明的药物剂型在24小时时段内提供约9小时至约13小时的休药期。本发明还提供药物组合物以实现这些持续递送制剂。在一个实施方案中，本发明的持续释放药物剂型包含含有托法替尼或其药学上可接受的盐的核及半透膜包衣，其中所述包衣基本包含水不溶性聚合物。本发明的持续释放剂型可主要通过渗透压递送托法替尼。在本发明的另一实施方案中，本发明的持续释放剂型可包括选自可挤压核系统、可溶胀核系统或不对称膜技术的递送系统。在另一实施方案中，所述水不溶性聚合物包括纤维素衍生物，优选乙酸纤维素。在本发明的另一实施方案中，所述包衣还包含平均分子量为2000至100,000道尔顿的水溶性聚合物。在本发明的另一实施方案中，所述水溶性聚合物选自水溶性纤维素衍生物、阿拉伯胶、糊精、瓜尔胶、麦芽糊精、藻酸钠、淀粉、聚丙烯酸酯及聚乙烯醇。在本发明的另一实施方案中，所述水溶性纤维素衍生物包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素。在本发明的另一实施方案中，所述核包含糖，优选山梨糖醇。在另一实施方案中，本发明的持续释放药物剂型包含托法替尼或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中所述托法替尼被包埋于基质中，所述基质通过扩散释放托法替尼。在一个实施方案中，所述基质的外表面的一部分被不可渗透的包衣覆盖，且所述外表面的其余部分未被覆盖。在本发明的另一实施方案中，所述剂型为片剂形式，且所述未被覆盖的表面为穿过所述不可渗透的包衣的开口的形式。在本发明的另一实施方案中，所述剂型为片剂形式，且所述未被覆盖的表面为穿透整个所述片剂的通道的形式。在本发明的另一实施方案中，所述剂型为片剂形式，且所述未被覆盖的表面为一或多个穿过所述不可渗透的包衣的狭缝的形式或为一或多个从所述不可渗透的包衣移除的条带的形式。在本发明的另一实施方案中，所述剂型的所述基质在托法替尼释放期间保持大致完整。在本发明的另一实施方案中，包括所述基质材料的所述药学上可接受的载体选自蜡、长链醇、脂肪酸酯、二醇化脂肪酸酯、磷酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、长链羧酸、糖醇及其混合物。在本发明的另一实施方案中，所述基质的所述外表面被肠溶衣覆盖。所述基质可以熔融-凝固核的形式形成。在本发明的另一实施方案中，所述剂型的所述基质包括羟丙基甲基纤维素。在本发明的另一实施方案中，所述托法替尼被包埋于基质中，所述基质通过侵蚀释放托法替尼。在本发明的另一实施方案中，所述剂型的所述基质包括羟丙基甲基纤维素。在本发明的另一实施方案中，所述剂型的所述基质包括聚(氧化乙烯)。在本发明的另一实施方案中，所述剂型的所述基质包括聚丙烯酸。在本发明的另一实施方案中，托法替尼的储库(reservoir)被包裹于膜中，所述膜限制托法替尼通过扩散的释放速率。在另一实施方案中，本发明的持续释放药物剂型提供以被膜包覆的片剂形式的剂型。在另一实施方案中，本发明的持续释放药物剂型提供以包含颗粒的多颗粒形式的剂型，所述颗粒独立地被膜包覆，所述膜限制托法替尼通过扩散的释放速率。本发明还提供一种治疗个体的免疫病症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效治疗此类病症的量的本发明的持续释放药物剂型。所述免疫病症选自：器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、i型糖尿病及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、幼年型特发性关节炎、克罗恩氏病、银屑病关节炎、阿尔兹海默氏病以及白血病，优选地，所述免疫病症选自器官移植、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、幼年型特发性关节炎及克罗恩氏病。在本发明的另一实施方案中，所述方法还包括一或多种调节哺乳动物免疫系统的额外药剂或具有抗炎剂。所述额外药剂可选自非生物dmard、氨甲蝶呤、糖皮质激素、糖皮质激素受体激动剂、来氟米特、非甾体抗炎药、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶以及5-氨基水杨酸盐药物，优选地，所述额外药剂选自非生物dmard和糖皮质激素受体激动剂，更优选地，所述额外药剂为氨甲蝶呤。本发明还提供一种治疗个体动脉粥样硬化的方法，其包括向有此需要的个体给药有效治疗动脉粥样硬化的量的本发明的持续释放药物剂型。在本发明的另一实施方案中，所述方法还包括hmg-coa还原酶抑制剂，优选地，所述hmg-coa还原酶抑制剂为阿托伐他汀或其药学上可接受的盐。除非在本文中另外指明，否则术语”托法替尼”应理解成包括所述化合物的任意药学上可接受的形式及盐。托法替尼可以结晶或非晶形式存在。本发明涉及一种托法替尼持续释放剂型，其能够一天给药一次以提供特定药代动力学特性用于以下目的：1)使在个体中实现有效血液水平所需的持续释放剂型中托法替尼的量减至最小，2)使托法替尼结合于jak1/3异二聚体的程度优化(如ic50值所测量，其在约17ng/ml或56nm的药物血浆浓度下出现在人类中，如meyerdm,jessonmi,xiongl等人,anti-inflammatoryactivityandneutrophilreductionmediatedbythejak1/jak3inhibitor,cp-690,550,inratadjuvant-inducedarthritisj.ofinflammation2010；7:41中所报导，该文献援引加入本文)，所述托法替尼持续释放剂型调节免疫应答，以在24小时给药间隔内提供期望的功效水平(基于平均cave)。本发明的持续释放剂型为提供上述期望的药代动力学特性(具体而言，上文所述的每日一次剂量特性)的剂型。优选地，本发明的持续释放剂型在进食状态给药时未显著改变托法替尼的药代动力学性质(亦即，表现出缺乏食物效应(foodeffect))，因为这将jak1/3异二聚体的最佳覆盖的偏差减至最小。“持续释放”广义指托法替尼以比立即释放慢的速率由口服剂型释放。口服剂型意图涵盖片剂、胶囊剂、多颗粒剂或小珠(bead)。”持续释放”意图涵盖由以下之一或组合组成的口服组合物：a)仅控制释放(controlledrelease)组分；b)延迟释放(delayedrelease)及控制释放组分；c)延迟释放及立即释放组分.“药学上可接受的形式”意指任何药学上可接受的形式，包括溶剂合物、水合物、同晶型体、多晶型物、共结晶、假同晶体、中性形式、酸加成盐形式及前药。托法替尼的药学上可接受的酸加成盐通过用约一或两个化学当量的药学上可接受的酸处理游离碱的溶液或悬浮液，以常规方式来制备。常规浓缩及重结晶技术用于分离盐。合适的酸的示例为乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸(诸如甲磺酸、苯磺酸)及相关酸。托法替尼的一些优选形式包括游离碱及托法替尼柠檬酸盐。术语“个体(subject)”、“患者(patient)”及“个体(individual)”在本文中可互换使用，以指代脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类。本发明的“固体口服剂型”为药学上可接受的固体口服剂型，意指该剂型对于向人类给药为安全的，且该剂型中的所有赋形剂为药学上可接受的，换言之对于人类摄取是安全的。如本文中所用的术语“空腹”定义如下：隔夜空腹(其中发生0热量摄入)至少10小时后所定义的给药状态。可用240ml水向个体给药所述剂型。给药后至少4小时应不允许进食。除药物给药前后一小时之外，可按需要允许饮水。如本文中所用的术语“进食”定义如下：隔夜空腹(其中发生0热量摄入)至少10小时，个体随后在将药品给药之前30分钟开始所建议的高脂肪餐后所定义的给药状态。个体应在30分钟或30分钟以内摄食此餐；然而药品应在进餐开始后30分钟给药。所述药品可用240ml水给药。给药后至少4小时应不允许进食。除药物给药前后一小时之外，可按需要允许饮水。高脂肪(一餐的总含热量的约50％来源于脂肪)及高卡路里(约800卡路里至1000卡路里)餐应在进食条件下用作试验餐。此试验餐应分别由蛋白质、糖类及脂肪得到约150卡路里、250卡路里及500-600卡路里。示例性试验餐为两个在黄油中油煎的鸡蛋、两条培根、两片具有黄油的土司、四盎司炸薯饼及八盎司全脂奶。血清浓度对时间曲线下平均面积(auc)的计算为药学领域中所熟知的操作，且描述于例如welling,“pharmacokineticsprocessesandmathematics,”acsmonograph185(1986)中。如本文中所用的auc包括在单次剂量后在浓度-时间曲线下自时间零点外推至无穷大时间的面积，或在稳态/多次剂量后在浓度-时间曲线下自时间零点至给药间隔结束的时间的面积。此外，cmax、cmin,ss、tmax及消除半衰期(t1/2)的计算亦为本领域普通技术人员所知，且描述于例如shargel,wu-pong及yu,appliedbiopharmaceuticsandpharmacokinetics(2005)中。为确定平均进食/空腹比率，首先计算在进食状态中托法替尼的血浆浓度对时间曲线下平均面积(例如auc0-inf)与在空腹状态中托法替尼的血浆浓度对时间曲线下平均面积(例如auc0-inf)，随后将相应的各比率合起来平均。以此方式，平均进食/空腹比率为所测定的每一相应个体的比率的平均值。“溶出测试1”是指托法替尼剂型的以下测试。所述溶出测试在如美国药典(usp)溶出测试章节711，仪器2中所公开的标准usp旋转桨仪器中进行。所述桨以50rpm旋转且将剂型添加至37℃下的900ml0.05mph6.8磷酸钾缓冲液中。在测试开始(例如将剂型插入仪器中)后的适当时间，通过高效液相色谱法(hplc)分析测试介质中经过滤的等分部分(通常1.5ml)的托法替尼。溶出结果以所测试的托法替尼的总剂量对时间的百分比的形式记录。【发明详述】本发明涉及托法替尼的口服持续释放组合物，其用于治疗抗炎疾病及自身免疫疾病，特别是类风湿性关节炎(ra)。托法替尼的持续释放可通过药学领域中已知的任何方式来实现，包括(但不限于)使用渗透剂型、基质剂型、多颗粒剂型、胃滞留(gastricretntive)剂型及脉冲剂型。持续释放-基质系统(片剂)在一个实施方案中，将托法替尼掺入可侵蚀或不可侵蚀的聚合物基质片剂中。在纯水中可侵蚀或可溶胀或可溶解或需要存在酸或碱以使聚合物基质充分离子化导致侵蚀或溶解的意义上，可侵蚀的基质意指水可侵蚀或水溶胀或水溶性的。当与水性使用环境接触时，可侵蚀的聚合物基质吸入水并形成截留托法替尼的水溶胀的凝胶或“基质”。水溶胀基质逐渐腐蚀、溶胀、崩解、分散或溶解于使用环境中，由此控制托法替尼释放至使用环境。此类剂型的实例为本领域中所熟知。参见例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第20版,2000。水溶胀基质的关键成分为水溶胀、可侵蚀或可溶性聚合物，其可一般描述为渗透聚合物(osmopolymer)、水凝胶或水溶胀聚合物。此类聚合物可为线性的、支化的或交联的。其可为均聚物或共聚物。示例性聚合物包括天然存在的多糖，诸如几丁质、壳聚糖、葡聚糖及支链淀粉；琼脂胶(gumagar)、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶及硬葡聚糖；淀粉，诸如糊精及麦芽糊精；亲水胶体，诸如果胶；藻酸盐(酯)，诸如藻酸铵、藻酸钠、藻酸钾或藻酸钙、藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；及纤维质(cellulosic)。“纤维质”意指已通过糖重复单元上的至少一部分羟基与化合物形成酯连接或醚连接的取代基的反应而修饰的纤维素聚合物。举例而言，纤维质乙基纤维素具有连接于糖重复单元的醚连接的乙基取代基，而纤维质乙酸纤维素则具有酯连接的乙酸酯取代基。用于可侵蚀基质的纤维质包括水溶性及水可侵蚀性纤维质，诸如乙基纤维素(ec)、甲基乙基纤维素(mec)、羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基乙基纤维素(cmec)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(cap)、偏苯三酸乙酸纤维素(cat)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hpmcp)、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)、偏苯三酸乙酸羟丙基甲基纤维素(hpmcat)以及乙基羟乙基纤维素(ehec)。此类纤维质的特别优选类别包括不同等级的低粘度(mw小于或等于50,000道尔顿)及高粘度(mw大于50,000道尔顿)hpmc。市售低粘度hpmc聚合物包括dowmethoceltm系列e3、e5、e15lv、e50lv及k100lv，而高粘度hpmc聚合物包括e4mcr、e10mcr、k4m、k15m及k100m；在此群组中特别优选methoceltmk系列。hpmc的其它市售类型包括shinetsumetolosetm90sh系列。在一个实施方案中，hpmc具有低粘度，意指hpmc于水中的2％(w/v)溶液的粘度小于约120cp。优选hpmc为hpmc于水中的2％(w/v)溶液的粘度范围为80至120cp的hpmc(诸如methoceltmk100lv)。用作可侵蚀基质材料的其它材料包括(但不限于)支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、脂肪酸甘油酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(rohmamerica,inc.,piscataway,newjersey)及其它丙烯酸衍生物，诸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯及氯化甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯的均聚物及共聚物。可侵蚀基质聚合物亦可包括药学领域中已知的添加剂及赋形剂，包括渗透聚合物、渗透原(osmagen)、溶解度增强剂或溶解度阻滞剂(solubility-retardingagent)、以及促进剂型稳定性或加工的赋形剂。在不可侵蚀的基质系统中，托法替尼分布于惰性基质中。所述药物通过经由惰性基质扩散而得以释放。适用于惰性基质的材料的实例包括：不溶性塑料，诸如乙烯及乙酸乙烯酯的共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯及聚乙烯；亲水聚合物，诸如乙基纤维素、乙酸纤维素及交联聚乙烯吡咯烷酮(亦称为交联聚维酮)；及脂肪化合物，诸如巴西棕榈蜡、微晶蜡及甘油三酯。此类剂型另外描述于remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第20版(2000)中。持续释放-基质系统(多颗粒剂)在另一实施方案中，基质多颗粒包含多个含有托法替尼的颗粒，每一颗粒包含托法替尼与经选择以形成能够限制托法替尼进入水性介质的溶出速率的基质的一或多种赋形剂的混合物。用于此实施方案的基质材料一般为水不溶性材料，诸如蜡、纤维素或其它水不溶性聚合物。若需要，所述基质材料可任选地与可用作粘合剂或渗透性调节剂的水溶性材料一起配制。适用于制备这些剂型的基质材料包括微晶纤维素，诸如avicel(fmccorp.,philadelphia,pa.之注册商标)，包括已添加诸如羟丙基甲基纤维素的粘合剂的各等级微晶纤维素；蜡，诸如石蜡，改性植物油、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蜂蜡等；以及合成聚合物，诸如聚(氯乙烯)、聚(乙酸乙烯酯)、乙酸乙烯酯与乙烯的共聚物、聚苯乙烯等。可任选地配制入基质的水溶性粘合剂或释放调节剂包括水溶性聚合物，诸如羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、甲基纤维素、聚(n-乙烯基-2-吡咯烷酮)(pvp)、聚(氧化乙烯)(peo)、聚(乙烯醇)(pva)、黄原胶、角叉菜胶以及其它此类天然与合成材料。此外，充当释放调节剂的材料包括水溶性材料，诸如糖或盐。优选的水溶性材料包括乳糖、蔗糖、葡萄糖及甘露糖醇，以及hpc、hpmc及pvp。用于制备基质多颗粒的方法为挤出/滚圆法。关于此方法，将托法替尼与粘合剂湿法聚集成块，经由多孔板或模具挤出，并置于转盘上。理想地，将挤出物破碎成片，将此类碎片在转板上变圆成球体、球状体或圆棒。另一方法及用于此方法的组合物涉及使用水使包含约20-75％微晶纤维素与相应地约80-25％托法替尼混合的混合物湿法聚集成块。用于制备基质多颗粒的另一方法为制备蜡粒。在此方法中，将期望的量的托法替尼与液态蜡一起搅拌形成均匀混合物，将其冷却并随后加压穿过筛分机以形成颗粒。优选的基质材料为蜡状物质。一些优选的蜡状物质为氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡及硬脂醇。用于制备基质多颗粒的另一方法包括使用有机溶剂帮助托法替尼与基质材料混合。当需要利用具有不适当地高熔点的基质材料(若该材料以熔融状态使用，则会导致药物或基质材料的分解或会产生不可接受的熔融粘度，由此防止托法替尼与基质材料混合)时，可使用此技术。可将托法替尼及基质材料与适量溶剂组合以形成糊，随后加压穿过筛分机形成颗粒，接着从颗粒中移除溶剂。或者，可将托法替尼及基质材料与足量溶剂组合以完全溶解所述基质材料，并将所得溶液(其可含有固体药物颗粒)喷雾干燥以形成颗粒剂型。当基质材料为高分子量合成聚合物(诸如纤维素醚或纤维素酯)时，此技术是优选的。通常用于该方法的溶剂包括丙酮、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、以及两者或两者以上的混合物。在一个实施方案中，通过熔融喷雾凝固方法形成基质多颗粒。熔融-凝固核包含基质材料。所述基质材料提供两个功能。第一，所述基质材料使得能够形成适于包衣的相对光滑的圆形核。第二，所述基质材料结合任选存在的赋形剂和/或可掺入核中的药物。所述基质材料具有以下物理特性：在熔融状态下足够低的粘度以形成多颗粒，如下文所详述；以及在冷却至其熔点以下时迅速凝固成固体。对于那些在核中掺入药物的多颗粒，所述基质优选地具有低于药物的熔点或分解点的熔点，且基本不溶解所述药物。所述熔融-凝固核基本上由连续相的基质材料及任选存在的其它赋形剂组成，而任选存在的药物颗粒及任选存在的溶胀剂颗粒包封于所述核内。因此，必须存在足够量的基质材料以形成大到足以包衣的光滑核。在核含有固体颗粒(诸如药物或溶胀剂)的情况下，所述核必须含有足够量的基质材料以包封所述药物及溶胀剂从而形成相对光滑的球形核(其比形状不规则的核更易于通过常规喷雾包衣方法包衣)。以未包衣核的质量计，所述基质材料可以至少约30重量％、至少约50重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％以及至多100重量％存在于核中。为了形成小且光滑的圆形核，所述基质材料必须能够熔融且随后雾化。所述基质材料或材料混合物在25℃下为固体。然而，在小于200℃的温度下，所述基质材料熔融或能够在添加任选存在的加工助剂的情况下熔融，以便适用于如下所述的熔融-凝固加工。优选地，所述基质材料具有50℃至150℃的熔点。虽然术语“熔融”一般是指结晶物质自其结晶至其液体状态的转变(该转变发生在其熔点下)，且术语“熔融的”一般是指此类结晶物质处于其流体状态，但如本文中所用的此类术语得以更广义地使用。在“熔融”的情况下，该术语用于指充分加热任何材料或材料混合物使其变成流体(在此意义上，该流体可以类似于流体状态的结晶物质的方式泵送或雾化)。同样，“熔融的”是指在这样的流体状态的任何材料或材料混合物。所述基质材料选自蜡、长链醇(c12或更大)、脂肪酸酯、二醇化脂肪酸酯、磷酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、长链羧酸(c12或更大)、糖醇及其混合物。示例性基质材料包括高度纯化形式的蜡，诸如巴西棕榈蜡、白色及黄色蜂蜡、地蜡、微晶蜡及石蜡；长链醇，诸如硬脂醇、鲸蜡醇及聚乙二醇；脂肪酸酯(亦称为脂肪或甘油酯)，诸如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、单烷基甘油酯、二烷基甘油酯及三烷基甘油酯的混合物(包括单山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯及三山嵛酸甘油酯的混合物、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯及氢化植物油(包括氢化棉籽油))；二醇化脂肪酸酯，诸如聚乙二醇硬脂酸酯及聚乙二醇二硬脂酸酯；聚氧乙烯烷基醚；聚乙氧基化蓖麻油衍生物；长链羧酸，诸如硬脂酸；以及糖醇，诸如甘露糖醇及赤藓醇。所述基质材料可包括材料混合物，诸如任何上述物质的混合物。所述核亦可含有多种其它赋形剂，以未包衣核的质量计，所述其它赋形剂以0-40重量％的量存在于核中。一种优选的赋形剂为溶出增强剂，其可用于增加核的吸水率及随之而来的溶胀剂的溶胀率。溶出增强剂为与基质材料不同的材料。溶出增强剂可与基质材料处于分开的相或单一相。优选地，至少一部分溶出增强剂与基质材料相分离。随着水进入核，溶出增强剂溶解，留下允许水更迅速地进入核的通道。一般而言，溶出增强剂为两亲性化合物且一般比基质材料更具亲水性。溶出增强剂的实例包括：表面活性剂，诸如泊洛沙姆、多库酯盐、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠及脱水山梨糖醇单酯；糖，诸如葡萄糖、木糖醇、山梨糖醇及麦芽糖醇；盐，诸如氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化钙、氯化镁、硫酸钠、硫酸钾、碳酸钠、硫酸镁及磷酸钾；及氨基酸，诸如丙氨酸及甘氨酸；及其混合物。一种表面活性剂型溶出增强剂为泊洛沙贝塔(poloxambetar)(作为basfcorp.的lutrol或pluronic系列市售)。所述核亦可含有其它任选存在的赋形剂，诸如抑制或延迟药物从所述多颗粒释放的物质。此类溶出抑制剂一般为疏水性的，并包括邻苯二甲酸二烷基酯(诸如邻苯二甲酸二丁酯)及烃蜡(诸如微晶蜡及石蜡)。另一类有用的赋形剂包括可用于调节用于形成核的熔融进料的粘度的材料。此类粘度调节赋形剂一般占核的0-25重量％。熔融进料的粘度为获得具有窄粒径分布的核的关键变量。举例而言，当使用自旋盘(spinning-disk)雾化器时，优选地，熔融混合物的粘度为至少约1cp且小于约10,000cp，优选至少50cp且小于约1000cp。若熔融混合物具有在这些范围外的粘度，可添加粘度调节剂以获得在粘度范围内的熔融混合物。降低粘度的赋形剂的实例包括硬脂醇、鲸蜡醇、低分子量聚乙二醇(亦即小于约1000道尔顿)、异丙醇及水。增加粘度的赋形剂的实例包括微晶蜡、石蜡、合成蜡、高分子量聚乙二醇(亦即大于约5000道尔顿)、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、二氧化硅、微晶纤维素、硅酸镁、糖及盐。对于在核中含有药物的那些实施方案，可添加其它赋形剂以调节药物从核释放的释放特性。例如，酸或碱可包含于所述组合物中以调节药物在水性使用环境中释放的速率。可包含于所述组合物中的酸或碱的实例包括柠檬酸、己二酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸二钠及磷酸三钠、磷酸二钙及磷酸三钙、单乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺、碳酸氢钠及柠檬酸钠二水合物。以核的总质量计，此类赋形剂可占核的0-25重量％。仍可添加其它赋形剂以改善加工，诸如添加赋形剂以减少核上的静电荷或降低基质材料的熔融温度。此类抗静电剂的实例包括滑石及二氧化硅。调味剂、着色剂及其它赋形剂亦可以其常用量添加用于其常用目的。以核的总质量计，此类赋形剂可占核的0-25重量％。所述多颗粒通过包括以下步骤的熔融凝固方法制得：(a)形成包含药物、甘油酯(或其它蜡)及任意释放调节剂的熔融混合物；(b)将步骤(a)的熔融混合物递送至雾化工具以形成熔融混合物的液滴；及(c)凝固步骤(b)的液滴以形成多颗粒。选择加工条件以保持药物的结晶度。所述熔融混合物的温度保持在药物熔点以下。优选地，至少70重量％的药物在熔融进料内保持结晶，更优选至少80重量％、最优选至少90重量％的药物在熔融进料内保持结晶。如本文中所用的术语“熔融混合物”是指药物、甘油酯(或其它蜡)及任意所需释放调节剂的混合物，其被充分加热以使所述混合物变成足够流动性的(可使混合物形成液滴或雾化)。熔融混合物的雾化可使用如下所述的任意雾化方法来进行。一般而言，所述混合物为熔融的，在此意义上，其会在经受一或多种力(诸如压力、剪切力及离心力，诸如通过离心机或自旋盘雾化器施加的离心力)时流动。因此，当药物/甘油酯/释放调节剂混合物的任何部分变成足够流动性的(使混合物作为整体可雾化)时，所述药物/甘油酯/释放调节剂混合物可视为“熔融的”。一般而言，当熔融混合物的粘度小于约20,000cp时，所述混合物为足够流动性的以供雾化。通常，在甘油酯/释放调节剂混合物充分结晶以具有相对准确的熔点的情况下，当所述混合物在甘油酯/释放调节剂混合物的熔点以上加热时；或者，在甘油酯/释放调节剂混合物为非晶型的情况下，当所述混合物在甘油酯/释放调节剂混合物的软化点以上加热时，所述混合物变成熔融的。因此，所述熔融混合物通常为固体颗粒在液体基质中的悬浮液。在一个优选实施方案中，所述熔融混合物包含悬浮于基本流动的甘油酯/释放调节剂混合物中的基本结晶的药物颗粒的混合物。在这样的情况下，一部分药物可溶解于甘油酯/释放调节剂混合物中，且一部分甘油酯/释放调节剂混合物可仍为固体。几乎任何方法均可用于形成熔融混合物。一种方法包括在槽中加热甘油酯/释放调节剂混合物直至其变成流体为止，随后添加药物至熔融的甘油酯/释放调节剂混合物中。一般而言，将甘油酯/释放调节剂混合物加热至超过其变成流体的温度约10℃或10℃以上的温度。当一或多种甘油酯/释放调节剂组分为结晶时，所述加热的温度一般为超出混合物最低熔点材料的熔点约10℃或10℃以上。进行该方法以使得至少一部分进料仍为流体直至雾化。在甘油酯/释放调节剂混合物已变成流体后，可将药物添加至该流体载体或“熔融物”。虽然术语“熔融”一般特定指代结晶物质自其结晶至其液体状态的转变(该转变发生在其熔点下)，且术语“熔融的”一般指此类结晶物质处于其流体状态，但如本文中所用的此类术语得以更广义地使用，在“熔融”的情况下，该术语用于指充分加热任何材料或材料混合物使其变成流体(在此意义上，该流体可以类似于流体状态的结晶物质的方式泵送或雾化)。同样，“熔融的”是指在这样的流体状态的任何材料或材料混合物。或者，可将药物、甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂添加至槽中，并加热混合物直至该混合物已变成流体为止。一旦甘油酯/释放调节剂混合物已变成流体且已添加药物，则混合熔融混合物以确保药物均匀分布于其中。一般使用机械工具，诸如顶置式混合器、磁性驱动混合器及搅拌棒、行星混合器及均质机进行混合。任选地，可将槽中的内容物从槽中泵出并穿过线内静态混合器或挤出机，随后回到槽中。用于混合熔融进料的剪切力的量应高到足以确保药物均匀分布于熔融的载体中。剪切力的量保持足够低，使得药物形式不发生变化，亦即导致非晶型药物的量增加或药物结晶形式的变化。亦优选地，剪切力未高到以致减小药物晶体的粒径。可将熔融混合物混合数分钟至数小时，混合时间视进料粘度以及药物与任何任选存在的赋形剂于载体中的溶解度而定。制备熔融混合物的另一方法为使用两个槽，在一个槽中熔融甘油酯(或其它蜡)或释放调节剂并在另一槽中熔融其它组分。将药物添加至这些槽中的一者并如上所述混合。接着两种熔融物泵送穿过线内静态混合器或挤出机以产生单一熔融混合物，送往如下所述的雾化方法。可用于制备熔融混合物的另一方法为使用连续搅拌槽系统。在此系统中，将药物、甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂连续添加至配备有连续搅拌工具的加热槽，同时将熔融进料从槽中连续移除。加热槽中的内容物，使得内容物的温度超出载体熔点约10℃或10℃以上。以一定比例添加药物、甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂，使得自槽中移除的熔融混合物具有期望的组合。通常以固体形式添加药物并可在添加至槽之前预热。甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂亦可在添加至连续搅拌槽系统之前预热或甚至预熔融。在另一方法中，通过挤出机形成熔融混合物。“挤出机”意指通过热和/或剪切力产生熔融挤出物和/或由固体和/或液体(例如熔融的)进料产生均匀混合的挤出物的装置或装置集合。此类装置包括(但不限于)单螺杆挤出机；双螺杆挤出机，包括顺转、对转、啮合(intermeshing)及非啮合挤出机；多螺杆挤出机；柱塞式挤出机，其由经加热的圆筒及用于挤压熔融进料的活塞组成；齿轮泵挤出机，其由同时加热及泵送熔融进料的一般对转的经加热的齿轮泵组成；以及传送挤出机。传送挤出机包括用于运输固体和/或粉末状进料的传送工具，诸如螺旋传送机或气动传送机；以及泵。将至少一部分传送工具加热至足以产生熔融混合物的温度。可任选地将熔融混合物送往积聚槽，随后送往泵，由泵将该熔融混合物送往雾化器。任选地，可在泵之前或之后使用管路混合器以确保熔融混合物基本均匀。在这些挤出机的每一者中，混合熔融混合物以形成均匀混合的挤出物。可通过不同机械工具及加工工具来实现混合，包括混合组件、捏合组件及通过回流剪切混合。因此，在这样的装置中，将组合物进料到挤出机中，产生可送往雾化器的熔融混合物。在一个实施方案中，将组合物以固体粉末形式进料到挤出机中。可使用本领域中熟知的方法制备粉末状进料以便获得具有高含量均一性的粉末状混合物。一般而言，为获得基本均一的混合物，期望药物、甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂的粒径是类似的。然而，这对本发明的成功实践并非必要。用于制备基本均一的混合物的方法实例如下。首先，研磨甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂以使其粒径约与药物的粒径相同；接着，使药物、甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂在v混合机中混合20分钟；接着，将所得混合物去结块(de-lump)以移除大颗粒；最后，将所得混合物再混合4分钟。在一些情况下，难以将甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂研磨至期望的粒径，因为这些材料中有许多倾向于为蜡状物质，且在研磨过程期间产生的热可使研磨设备出故障(gumup)。在这样的情况下，可如下所述使用熔融-凝固或喷雾-凝固方法形成甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂的小颗粒。所得的甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂的凝固颗粒可随后与药物混合以产生挤出机进料。用于产生挤出机进料的另一方法为在槽中熔融甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂，如上文关于槽系统所述混合于药物中，随后冷却熔融混合物，产生药物与载体的固化混合物。随后可将此固化混合物研磨至均一粒径并进料到挤出机中。双进料挤出机系统亦可用于产生熔融混合物。在此系统中，药物、甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂(均呈粉末形式)经由相同或不同进料口进料到挤出机中。以此方式消除对混合组分的需要。或者，可在一点处将粉末形式的甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂进料到挤出机中，使得挤出机能够熔融该甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂。接着将药物经由沿着挤出机长度的部分路线的第二进料递送口添加至熔融的甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂中，由此使药物与熔融的甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂的接触时间减至最小。第二进料递送口距离挤出机出口愈近，则药物在挤出机中的停留时间愈短。当任选存在的赋形剂包含于多颗粒中时，可使用多进料挤出机。在另一方法中，组合物在进料到挤出机中时呈大固体颗粒或固体块(而非粉末)形式。举例而言，可如上所述制备固化混合物，随后经模制以装入柱塞式挤出机的圆筒中并在未研磨的情况下直接使用。在另一方法中，可首先将甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂例如在槽中熔融并以熔融的形式进料到挤出机中。通常呈粉末形式的药物可随后经由用于将甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂进料到挤出机中的同一或不同递送口引入挤出机中。此系统具有使甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂的熔融步骤与混合步骤分开，使药物与熔融的甘油酯(或其它蜡)及释放调节剂的接触减至最少的优势。在各上述方法中，挤出机应经设计以使其产生药物晶体均匀分布于甘油酯/释放调节剂混合物中的熔融混合物。一般而言，挤出物的温度应超出药物及载体混合物变成流体的温度约10℃或10℃以上。挤出机中的不同区域应使用本领域中熟知的操作加热至适当温度以获得期望的挤出物温度以及期望的混合或剪切程度。如上文关于机械混合所论述，应使用最小剪切力产生均一的熔融混合物，使得药物的结晶形式不变且非晶型药物的溶解或形成减至最少。优选在凝固之前至少5秒、更优选至少10秒、最优选至少15秒熔融进料，以确保药物/甘油酯/释放调节剂熔融的充分均匀性。亦优选地，熔融混合物保持熔融不超过约20分钟以限制药物暴露于熔融混合物。如上所述，视所选甘油酯/释放调节剂混合物的反应性而定，可优选地将混合物熔融的时间进一步减少至远低于20分钟以便将药物降解限制至可接受的水平。在这样的情况下，这样的混合物可维持在熔融状态不到15分钟，且在一些情况下甚至不到10分钟。当挤出机用于产生熔融进料时，以上时间是指当材料引入挤出机时至当熔融混合物凝固时的平均时间。这样的平均时间可通过本领域中熟知的操作测定。在一个示例性方法中，将少量染料或其它类似化合物添加至进料中，同时在标称条件下操作挤出机。接着随时间推移收集凝固的多颗粒并分析染料，由此测定平均时间。在熔融混合物已形成后，将其递送至雾化器以将熔融进料分解成液滴。几乎任何方法均可用于将熔融混合物递送至雾化器，包括使用泵及各种类型的气动装置(例如加压容器、活塞盆(pistonpot))。当挤出机用于形成熔融混合物时，挤出机本身可用于将熔融混合物递送至雾化器中。通常，将熔融混合物维持在升高的温度下，同时将混合物递送至雾化器中以防止混合物固化并保持熔融混合物流动。一般而言，以若干方式之一进行雾化，包括(1)通过“压力”或单流体喷嘴；(2)通过双流体喷嘴；(3)通过离心机或自旋盘雾化器；(4)通过超声喷嘴；及(5)通过机械振动喷嘴。雾化方法的详细描述可见于lefebvre,atomizationandsprays(1989)或perry'schemicalengineers'handbook(第7版1997)。优选使用离心机或自旋盘雾化器，诸如由niroa/s(soeborg,denmark)制备的fx1100-mm旋转雾化器。一旦熔融混合物已雾化，则液滴通常通过与在低于液滴凝固温度的温度下的气体或液体接触而得以凝固。通常，液滴需要在约60秒以内、优选约10秒以内、更优选约1秒以内凝固。通常，在环境温度下凝固导致液滴足够迅速的固化。然而，凝固步骤常常发生在封闭空间中以简化多颗粒的收集。在这样的情况下，凝固介质(气体或液体)的温度会随着液滴引入封闭空间中的时间推移而升高，潜在地影响多颗粒的形成或药物的化学稳定性。因此，冷却气体或液体常常循环穿过该封闭空间以保持恒定的凝固温度。当需要使药物暴露于高温的时间减至最少(例如以防止降解)时，可将冷却气体或液体冷却至低于环境温度以促进迅速凝固，由此使降解物的形成减至最少。在形成多颗粒后，可能需要后处理多颗粒以改善药物结晶性和/或多颗粒的稳定性。亦可将多颗粒与一或多种药学上可接受的材料混合或掺和以形成合适的剂型。合适的剂型包括片剂、胶囊剂、囊剂(sachet)、供复原(forconstitution)口服粉末等。在形成熔融喷雾凝固多颗粒后，可任选地将多颗粒用额外的外部包衣进行包覆。所述外部包衣可为任何常规包衣，诸如保护膜包衣、提供药物的延迟释放或持续释放的包衣、或提供味觉掩蔽的包衣。在一个实施方案中，所述包衣为提供药物的延迟释放的肠溶衣。“肠溶衣”意指在约小于4的ph值下保持完整且不溶解的耐酸包衣。肠溶衣包围多颗粒以使得固体非晶型分散体层不在胃中溶出或腐蚀。肠溶衣可包含肠溶衣聚合物。肠溶衣聚合物一般为pka为约3至5的多元酸。肠溶衣聚合物的实例包括：纤维素衍生物，诸如邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素及邻苯二甲酸乙基羟基纤维素；乙烯基聚合物，诸如聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物；聚丙烯酸酯；以及聚甲基丙烯酸酯，诸如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物；以及苯乙烯-马来酸单酯共聚物。这些聚合物可单独使用或组合使用，或与除上文提及的聚合物外的其它聚合物一起使用。一类肠溶衣材料为药学上可接受的甲基丙烯酸共聚物，其为基于甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的在特征方面为阴离子型的共聚物。一些这些聚合物为已知的，且作为例如在ph5.5及ph5.5以上的水性介质中具有溶解度的肠溶聚合物出售，诸如市售eudragit肠溶聚合物，诸如eudragitl30(一种由甲基丙烯酸二甲氨基乙酯合成的聚合物)及eudragits及eudragitfs。外部包衣可包括常规增塑剂，包括邻苯二甲酸二丁酯；癸二酸二丁酯；邻苯二甲酸二乙酯；邻苯二甲酸二甲酯；柠檬酸三乙酯；苯甲酸苄酯；脂肪酸丁酯及脂肪酸乙二醇酯；矿物油；油酸；硬脂酸；鲸蜡醇；硬脂醇；蓖麻油；玉米油；椰子油；及樟脑油；以及其它赋形剂，诸如抗粘剂、助流剂等。关于增塑剂，特别优选柠檬酸三乙酯、椰子油及癸二酸二丁酯。可使用基于溶剂的包衣方法及热熔包衣方法形成外部包衣。在基于溶剂的方法中，通过首先形成包含溶剂、包衣材料及任选存在的包衣添加剂的溶液或悬浮液来进行包衣。包衣材料可完全溶解于包衣溶剂中，或仅分散于溶剂中作为乳液或悬浮液或两者的组合。乳胶分散体为可在基于溶剂的包衣方法中使用的乳液或悬浮液的实例。在一个方面中，溶剂在室温下为液体。包衣可通过常规技术来进行，诸如通过锅包衣机、旋转制粒机及流体化床包衣机，诸如顶部喷雾、切向喷雾或底部喷雾(沃斯特包衣(wurstercoating))。顶部喷雾法亦可用于施加包衣。在此方法中，将包衣溶液向下喷雾于流化核心上。从经包衣的核蒸发溶剂并使经包衣的核在仪器中再流化。继续包衣直至实现期望的包衣厚度为止。用于制得此实施方案的多颗粒的组合物及方法详述于以下美国专利申请案us2005-0181062、us2005-0181062、us2008-0199527、us2005-0186285a1中，此类专利申请案的全部内容援引加入本文。本发明的多颗粒一般具有约40微米至约3,000微米的平均直径，优选范围为50微米至1,000微米，最优选为约100微米至300微米。虽然多颗粒可具有任何形状及纹理，但其优选为球形，具有光滑表面纹理。多颗粒的这些物理特征改善其流动特性，使其能够被均一地包衣(若需要)。如本文中所用，术语“约”意指所述值的+/-10％。本发明的多颗粒在引入使用环境时特别适用于控制释放或延迟释放或这两种释放曲线的任意组合。如本文中所用，“使用环境”可为胃肠(gi)道的体内环境或本文所述的体外溶出测试。关于体内释放速率的信息可使用应属本领域技术人员容易所知的标准去卷积或wagner-nelson数据处理由药代动力学性质来测定。一旦经由上述方法形成托法替尼基质多颗粒，则可将其与可压缩的赋形剂(诸如乳糖、微晶纤维素、磷酸二钙等)混合并压缩混合物以形成片剂或胶囊剂。亦有用地使用诸如羟乙酸淀粉钠或交联聚(乙烯吡咯烷酮)的崩解剂。通过此方法制备的片剂或胶囊剂在置于水性介质(诸如胃肠道)中时崩解，由此暴露多颗粒基质，从所述多颗粒基质释放托法替尼。其它常规制剂赋形剂可用于本发明的控制释放部分，包括本领域中熟知的那些赋形剂，例如，如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第20版(2000)中所述。一般而言，诸如表面活性剂、ph调节剂、填充剂、基质材料、络合剂、增溶剂、颜料、润滑剂、助流剂、调味剂等的赋形剂可用于惯用目的，并以典型的量使用而不会不利地影响组合物的特性。示例性基质材料、填充剂或稀释剂包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、可压缩糖、微晶纤维素、粉末状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、葡聚糖结合剂、葡聚糖、糊精、右旋糖、麦芽糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊洛沙姆、聚氧乙烯、羟丙基甲基纤维素及其混合物。持续释放-渗透系统在另一实施方案中，将托法替尼掺入本领域中已知的渗透递送装置或“渗透泵”中。渗透泵包括被半透膜包围的含有渗透有效组合物的核。在本发明的上下文中，术语“半透性”意指水可容易地扩散穿过该膜，但溶解于水中的溶质相对于水扩散穿过该膜的速率通常无法容易地扩散穿过该膜。在使用中，当置于水性环境中时，该装置由于核组合物的渗透活性而吸入水。由于包围膜的半透性，装置的内容物(包括托法替尼及任意赋形剂)无法通过该膜的无孔区，并经渗透压驱动经由预先制造的开口或通道离开装置进入剂型中，或者，在渗透压影响下随着包衣中有意掺入的弱点的破裂而在胃肠道中原位形成。所述渗透有效组合物包括产生胶态渗透压的水溶性物质；以及水溶胀聚合物。此类剂型的实例为本领域中所熟知。参见例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第21版,2006第47章；第950-1页，其援引加入本文。在本发明的一个实施方案中，将托法替尼掺入双层渗透递送装置，使得含有托法替尼的组合物必须包含呈水溶胀聚合物形式的夹带剂(entrainingagent)以及含有水溶胀聚合物和/或渗透活性剂但不含任何活性剂的第二推动层(pushlayer)或水溶胀层。双层片剂或胶囊剂被含有一或多个开口的半透膜包围，所述开口经由诸如激光打孔的技术制备进入所述剂型。此类水溶胀聚合物常常在药学领域中称为“渗透聚合物”或“水凝胶”。夹带剂悬浮或夹带药物以帮助经由一或多个递送口(deliveryport)递送药物。虽然不希望被任何特别理论所束缚，但相信在水吸入剂型后，夹带剂具有足够粘度以使其可悬浮或夹带药物，而同时保持足够的流动性以使得所述夹带剂可连同药物一起通过递送口。含有托法替尼的组合物中所存在的夹带剂的量可为约20重量％至约95重量％。夹带剂可为单一材料或材料混合物。非交联聚氧化乙烯(peo)可用作夹带剂。其它合适的夹带剂包括羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、甲基纤维素(mc)、羟乙基纤维素(hec)及聚乙烯吡咯烷酮(pvp)以及这些聚合物与peo的混合物。peo的分子量的选择部分取决于peo是否占含有托法替尼的组合物的非托法替尼部分的主体，或是否包含大量其它低分子量水溶性赋形剂；亦即，peo分子量选择取决于含有托法替尼的组合物的peo分率。如果含有托法替尼的组合物不会迅速变成流体，则剂型可溶胀且使包围核的包衣破裂，可能导致剂型失效。当含有托法替尼的组合物的赋形剂主要为peo(例如peo占含有托法替尼的组合物的非托法替尼组分的约60重量％或60重量％以上)时，一般优选地，peo具有约100,000至300,000道尔顿的平均分子量。(如本文中所用，提及聚合物的分子量应意指平均分子量。)或者，本发明的另一实施方案在较低分率的非托法替尼赋形剂下使用约500,000至800,000道尔顿的较高分子量的peo，一部分peo被流化剂(fluidizingagent)替代。通常，当peo占含有托法替尼的组合物的非托法替尼组分的约60重量％或60重量％以上时，分子量为500,000道尔顿或500,000道尔顿以上的peo使得含有托法替尼的组合物过粘，且可导致包衣破裂或至少导致托法替尼的释放延迟。然而，已发现当含有托法替尼的组合物的非托法替尼组分包含少于约60重量％的peo并且还含有流化剂时，优选此类较高分子量peo。当使用较高分子量peo时，含有托法替尼的组合物中所存在的流化剂的量可为含有托法替尼的组合物的约5重量％至约50重量％，优选10重量％至30重量％。优选的流化剂为低分子量水溶性溶质，诸如水溶性为30mg/ml或30mg/ml以上的非还原糖及有机酸。合适的糖包括木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇及麦芽糖醇。用作流化剂的盐包括氯化钠、乳酸钠及乙酸钠。用作流化剂的有机酸包括己二酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸及酒石酸。流化剂以及相对较低水平的较高分子量peo(例如约500,000至约800,000道尔顿)的存在使得含有托法替尼的组合物可在吸水后迅速达到低粘度。此外，已发现这样的实施方案能够递送相对较高量的托法替尼。含有托法替尼的组合物亦可含有其它水溶胀聚合物。举例而言，含有托法替尼的组合物可含有相对较小量的在水的存在下极大膨胀的水溶胀聚合物。此类水溶胀聚合物包括以商标名explotab出售的羟乙酸淀粉钠及以商标名ac-di-sol出售的交联羧甲基纤维素钠。此类聚合物可以含有托法替尼的组合物的0重量％至10重量％的量存在。含有托法替尼的组合物可任选地包含渗透有效的溶质，常常称为“渗透原(osmogen)”或“渗透剂(osmagent)”。含有托法替尼的组合物中所存在的渗透剂的量可为含有托法替尼的组合物的约0重量％至约50重量％，优选10重量％至30重量％。合适的渗透剂的典型类别为水溶性盐、糖、有机酸及其它低分子量有机化合物，其能够吸水从而在周围包衣的屏障两端形成渗透压梯度。通常有用的盐包括硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾及硫酸钠。常规利用诸如氯化钠的氯化物盐作为渗透剂。含有托法替尼的组合物还可包含增强药物的水溶性的溶解度增强剂或增溶剂，其以含有托法替尼的组合物的约0重量％至约30重量％的量存在。与托法替尼一起使用的增溶剂包括有机酸及有机酸盐、偏甘油酯(例如未充分酯化的甘油衍生物，包括甘油酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油酯衍生物)、聚乙二醇酯、聚丙二醇酯、多元醇酯、聚氧乙烯醚、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯及碳酸盐。一类优选的增溶剂为有机酸。由于托法替尼为通过质子化溶解的碱，且由于其在ph5或ph5以上的水性环境中的溶解度降低，相信将有机酸添加至含有托法替尼的组合物有助于溶解且由此有助于托法替尼的吸收。在高ph值下即使水溶液ph值的略微降低也导致托法替尼的溶解度惊人地增加。有机酸亦可由于其使托法替尼保持质子化状态的倾向而在引入使用环境之前的储存期间提高稳定性。当选择适当有机酸作为增溶剂与托法替尼一起用于渗透剂型时，存在多种要考虑的因素。所述酸不应与托法替尼发生不利的相互作用，应具有适当的水溶性，且应提供良好的制备特性。因此，已发现符合这样的准则的有机酸的优选亚组由柠檬酸、琥珀酸、富马酸、己二酸、苹果酸及酒石酸组成。柠檬酸、苹果酸及酒石酸具有高水溶性及高渗透压的优势。琥珀酸及富马酸提供中等溶解度及中等渗透压两者的组合。水溶胀组合物亦可任选地含有着色剂。着色剂的目的为使得能够确认片剂面的含药物侧，用于诸如通过激光打孔穿过包衣提供递送口的目的。可接受的着色剂包括(但不限于)红色色淀(redlake)40号、fdc蓝色2及fdc黄色6。含有托法替尼的层和/或水溶胀组合物层和/或功能性速率控制膜可任选地含有抗氧化剂，诸如(但不限于)bht、bha、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、甘油、维生素e、柠檬酸或抗坏血酸棕榈酸酯。抗氧化剂可以含有托法替尼的组合物层和/或水溶胀组合物层和/或功能性速率控制膜的0重量％至10重量％的量存在。关于抗氧化剂的其它实例，参见c.-m.andersson,a.hallberg及t.hoegberg.advancesinthedevelopmentofpharmaceuticalantioxidants.advancesindrugresearch.28:65-180,1996。水溶胀组合物亦可包含其它常规的药学上适用的赋形剂，诸如粘合剂，包括hpc、hpmc、hec、mc及pvp；制片助剂，诸如微晶纤维素；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁。水溶胀组合物是通过混合水溶胀聚合物与其它赋形剂形成均一混合物来制备的。为获得均一的混合物，期望使用本领域技术人员已知类型的方法使具有相似粒径的成分湿法粒化或干法粒化或干法混合。制片通过首先将含有托法替尼的组合物的混合物置于制片机中，随后通过温和压缩压平混合物来制备核。接着将水溶胀组合物置于含有托法替尼的组合物的顶部并压缩以完成核的形成。或者，可首先将水溶胀组合物置于制片机中，接着置入含有托法替尼的组合物。选择含有托法替尼的组合物及水溶胀组合物的各自的量以提供令人满意的托法替尼释放。当需要在相对较小的剂量尺寸中提供大的托法替尼剂量时，需要使含有托法替尼的组合物的量最大化且使水溶胀组合物的量最小化，同时仍获得良好的释放性能。在本发明的剂型中，当水溶胀组合物中的水溶胀聚合物仅为peo时，含有托法替尼的组合物可占核的约50重量％至约85重量％，优选约60重量％至约70重量％。这些值相当于含有托法替尼的组合物与水溶胀组合物的重量比为1至约5.7。当水溶胀组合物中的全部或部分水溶胀聚合物包括羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠时，含有托法替尼的组合物可占核的50重量％至90重量％，优选约75重量％至约85重量％。那些值相当于含有托法替尼的组合物与水溶胀组合物的重量比为1至9。本发明的片剂的直径与高度的绝对值可在较宽范围变化。包衣在核形成后，施加半透包衣。包衣应具有高透水性及高强度，而同时易于制备及施加。高透水性为允许足够体积的水进入核所需的。高强度为确保包衣在核随着其吸水溶胀时不破裂，导致核内容物不受控制的递送所需的。最后，包衣必须具有高再现性及产量。包衣必须具有至少一个递送口与包衣的内部及外部连通用于递送含有托法替尼的组合物。此外，包衣必须在含有托法替尼的组合物释放期间未溶解及未侵蚀，一般意指其不溶于水，使得与经由渗透穿过包衣递送相比，托法替尼基本完全经由递送口递送。具有这些特征的包衣可使用亲水聚合物(诸如增塑及未增塑的纤维素酯、醚及酯-醚)来获得。特别合适的聚合物包括乙酸纤维素(ca)、乙酸丁酸纤维素(cab)及乙基纤维素(ec)。一组聚合物为乙酰基含量为25-42％的乙酸纤维素。一种典型聚合物为乙酰基含量为39.8％的ca，具体而言为ca398-10(eastmanfinechemicals,kingsport,tenn.)。ca398-10据报导具有约40,000道尔顿的平均分子量。乙酰基含量为39.8％的另一典型ca为平均分子量大于约45,000的高分子量ca，具体而言为ca398-30(eastmanfinechemical)，其据报导具有50,000道尔顿的平均分子量。通过首先形成包衣溶液且随后通过浸泡、流化床包衣或锅包衣加以包衣而以常规方式来进行包衣。为实现此举，形成包含聚合物及溶剂的包衣溶液。适于与以上纤维素聚合物一起使用的典型溶剂包括丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、乙二醇单乙醚、乙酸乙二醇单乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚及其混合物。包衣溶液通常含有2重量％至15重量％的聚合物。包衣溶液亦可包含任意量的成孔剂(pore-former)或非溶剂，只要聚合物在用于形成包衣的条件下保持可溶且只要包衣保持可透水且具有足够的强度。成孔剂及其在制备包衣中的用途描述于美国专利第5,698,220号及第5,612,059号，其相关的公开内容援引加入本文。如本文中所用的术语“成孔剂”是指这样的材料，其被添加至相对于溶剂具有低挥发性或无挥发性的包衣溶液中，使其在包衣过程后仍作为包衣的一部分，但充分遇水溶胀或可溶于水，使得其在水性使用环境中提供充满水的或水溶胀的通道或“孔”以允许水通过，由此增强包衣的透水性。合适的成孔剂包括(但不限于)羟丙基纤维素(hpc)、聚乙二醇(“peg”)、pvp及peo。当使用peg或hpc作为成孔剂时，为获得高透水性及高强度的组合，ca:peg或ca:hpc的重量比应为约6:4至约9:1。将诸如水的非溶剂添加至包衣溶液产生特殊的性能。“非溶剂”意指添加至包衣溶液的任何材料，其主要溶解于包衣溶液中并减小一或多种包衣聚合物在溶剂中的溶解度。一般而言，非溶剂的功能为赋予所得包衣孔隙率。如下所述，多孔包衣与相等重量的同一组合物的无孔包衣相比具有较高透水性，且此孔隙率由包衣密度(质量/体积)的减小来指示。虽然不希望被孔形成的任何特别机制所束缚，但一般相信添加非溶剂在溶剂蒸发期间通过使包衣溶液在固化之前进行液体-液体相分离而赋予包衣孔隙率。可通过将特定候选非溶剂逐渐添加至包衣溶液中直至其变混浊为止来评估所述候选材料用作非溶剂的适合性及量。若这种情况在多达包衣溶液的约50重量％的任意添加水平下未发生，其一般不适于用作非溶剂。当观察到混浊(称为“混浊点”)时，达到最大孔隙率的非溶剂的适当水平为恰低于混浊点的量。对于包含7重量％ca及3重量％peg的丙酮溶液，混浊点在约23重量％水下。当需要较低孔隙率时，可使非溶剂的量减小至低至所需。合适的非溶剂为在溶剂中具有可观的溶解度且降低包衣聚合物在溶剂中的溶解度的任何材料。优选的非溶剂视所选的溶剂及包衣聚合物而定。在使用挥发性极性包衣溶剂(诸如丙酮)的情况下，合适的非溶剂包括水、甘油、醇(诸如甲醇或乙醇)。当使用ca398-10时，ca:peg3350:水的包衣溶液重量比为2.4:1.6:5、2.8:1.2:5、3.2:0.8:5及3.6:0.4:5，溶液的其余部分包含诸如丙酮的溶剂。因此，举例而言，在ca:peg3350:水的重量比为2.8:1.2:5的溶液中，ca占溶液的2.8重量％，peg3350占溶液的1.2重量％，水占溶液的5重量％，且丙酮占剩余91重量％。同样，ca:hpc:水的包衣溶液重量比为1.2:0.8:9.8、2.4:1.6:19.6、1.6:0.4:4.9及3.2:0.8:9.8，溶液的其余部分包含诸如丙酮的溶剂。因此，举例而言，在ca:hpc:水的重量比为1.2:0.8:10的溶液中，ca占溶液的1.2重量％，hpc占溶液的0.8重量％，水占溶液的10重量％，且丙酮占剩余88重量％。另外，ca:hpc:甲醇的包衣溶液重量比为1.8:1.2:19.6、2.4:1.6:19.6、1.6:0.4:4.9及3.2:0.8:9.8，溶液的其余部分包含诸如丙酮的溶剂。因此，举例而言，在ca:hpc:甲醇的重量比为1.8:1.2:19.6的溶液中，ca占溶液的1.8重量％，hpc占溶液的1.2重量％，甲醇占溶液的19.6重量％，且丙酮占剩余77.4重量％。当将抗氧化剂掺入包衣溶液中时，第三溶剂可为确保抗氧化剂良好分散于包衣中所需的。举例而言，包含溶液的0.05重量％的抗氧化剂的ca:peg:水为2.4:1.6:5的组合物需要5重量％甲醇及86％丙酮。由这些包衣溶液形成的包衣一般为多孔的。“多孔”意指干燥状态的包衣的密度小于无孔形式的同一材料的密度。“无孔形式”意指通过使用不含非溶剂或含有最小量的产生均匀包衣溶液所需的非溶剂的包衣溶液形成的包衣材料。包衣的干燥状态密度可通过将包衣重量(由包衣前后片剂的重量增加来确定)除以包衣体积(通过包衣厚度(如通过光学或扫描电子显微术所确定)乘以片剂表面积来计算)来计算。包衣的孔隙率为导致包衣的高透水性及高强度的组合的因素之一。核周围的包衣的重量视包衣的组成及孔隙率而定，但以未包衣核的重量计，一般应以3重量％至30重量％的量存在。至少约8重量％的包衣重量对于可靠性能的足够强度通常为优选的，但较低包衣重量可用于实现期望的高吸水率以及随后的托法替尼从剂型的较高释放速率。虽然上述基于ca、peg或hpc及水的多孔包衣得到卓越的结果，但其它药学上可接受的材料也可用于包衣，只要该包衣具有必要的高透水性、高强度的组合，且易于制备及施加。另外，这样的包衣可为致密、多孔或“不对称”的，具有一或多个致密层以及一或多个多孔层，诸如美国专利第5,612,059号及第5,698,220号中所公开的那些包衣，这些专利的相关公开内容援引加入本文。包衣必须亦含有至少一个与包衣的内部及外部连通的递送口，以使得含有药物的组合物可释放至剂型外部。递送口的尺寸可为约药物颗粒的尺寸，因此可为1-100微米直径大小且可称为孔，至多约5000微米直径。口的形状可为大致环形、呈狭缝的形式或其它容易制备及加工的适宜形状。可通过包衣后机械或热工具或用光束(例如激光)、粒子束或其它高能来源形成一或多个口，或可通过将小部分包衣破裂而原位形成。这样的破裂可通过将相对较小的薄弱部分有意掺入包衣中来控制。递送口亦可通过侵蚀一部分水溶性材料或通过破裂核中凹陷上包衣的较薄部分而原位形成。递送口可通过将核包衣，使得一或多个小区域保持未包衣来形成。此外，递送口可为可在包衣期间形成的许多洞或孔，如在更详细描述于本文中的不对称膜包衣及美国专利第5,612,059号及第5,698,220号(所述专利的公开内容援引加入本文)中所公开的类型的情况下。当递送路径为孔时，可存在众多尺寸为1微米至大于100微米的此类孔。在操作期间，一或多个此类孔可在操作期间产生的流体静压的影响下扩大。至少一个递送口应在与含有托法替尼的组合物相邻的包衣侧上形成，使得含有托法替尼的组合物通过水溶胀组合物的溶胀作用自递送口挤出。认识到一些用于形成递送口的方法亦可在与水溶胀组合物相邻的包衣中形成洞或孔。包衣可任选地包含与水溶胀组合物连通的口。这样的递送口通常不改变剂型的托法替尼释放特征，但可提供制备优势。相信水溶胀组合物(诸如含有分子量为3,000,000至8,000,000道尔顿的peo的那些组合物)由于过粘以至于不能可察觉地退出该口。在递送口以机械方式或通过激光打孔的剂型中，片剂必须经定向以使得在与含有托法替尼的组合物相邻的包衣中形成至少一个递送口。水溶胀组合物内的着色剂用于在制备中的钻孔步骤期间使核剂型定向。通过在剂型的两面上提供递送口，可消除使剂型定向的需要且着色剂可自水溶胀组合物中移除。在另一实施方案中，将托法替尼掺入以上公开的渗透递送装置的变体(一种不对称膜技术(amt))。这些装置已作为渗透药物递送系统中的包衣公开于herbig等人,j.controlledrelease,35,1995,127-136及美国专利第5,612,059号及第5,698,220号中。这些amt系统提供渗透控制释放装置的一般优势(与胃肠道中的位置无关的可靠药物递送)，仍不需要在包衣中钻孔的额外制备步骤，如许多其它渗透系统中所见。在这些多孔包衣的形成中，将水不溶性聚合物与水溶性成孔材料组合。将混合物包覆于渗透片剂核上以隔离水与溶剂的组合。随着包衣干燥，发生相转换过程，由此产生多孔的不对称膜。用于具有相似生理化学特性的药物的控制释放的amt系统的使用描述于美国专利申请公开案us2007/0248671且援引加入本文。虽然已公开许多材料用作不对称膜生产中的成孔剂，但先前公开的材料均将化学或物理稳定性问题带入系统中。具体而言，许多现有技术材料为液体，其在储存期间可能迁移至包衣外。在固体材料中，已教导了聚合材料及无机材料。无机材料可能出于许多原因而难以使用。具体而言，其常常具有在储存时结晶和/或吸附水分的倾向。已教导的具体聚合材料包括聚乙烯吡咯烷酮(pvp)及聚乙二醇(peg)衍生物。这些材料均具有在储存时形成过氧化物和/或甲醛的强的倾向(参见例如waterman等人,“impuritiesindrugproducts”inhandbookofisolationandcharacterizationofimpuritiesinpharmaceuticals,s.ajira及k.m.alsante,编2003,第75-85页)。许多药物物质与此类聚合物降解产物反应，这归因于其固有反应性及其在储存时迁移的倾向二者。然而，该配制空间相对较窄。美国专利第4,519,801号公开了许多用于渗透系统中的包衣的水溶性聚合物组分，但未能教导amt系统的水溶性组分的适当选择。因此，仍需要新的用于amt系统的成孔材料，其中所述成孔材料不在储存时产生反应性副产物、结晶或自包衣迁移。本发明的一个方面提供一种剂型，其包含(a)含有至少一种药学活性成分的核以及(b)至少一种不对称膜技术包衣，其中所述包衣包含：a.一或多种基本水不溶性聚合物，以及b.一或多种固体水溶性聚合材料，其在40℃/75％rh下储存12周后，不含有大于约0.01％w:w的量的过氧化氢或甲醛。本发明的一个方面亦提供一种剂型，其中所述剂型主要通过渗透压递送药物。在具体实施方案中，本发明提供一种剂型，其中药学活性成分为托法替尼或其药学上可接受的盐。如本发明所用的水不溶性聚合物优选包括纤维素衍生物，更优选乙酸纤维素。如本发明所用的固体水溶性聚合材料包含重均分子量为2000至50,000道尔顿的聚合物。在优选实施方案中，固体水溶性聚合材料选自水溶性纤维素衍生物、阿拉伯胶、糊精、瓜尔胶、麦芽糊精、藻酸钠、淀粉、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇及玉米醇溶蛋白。在具体实施方案中，水溶性纤维素衍生物包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及羟乙基纤维素。在某些实施方案中，固体水溶性聚合材料的5％w:w水溶液具有小于400mpas的粘度。在某些其它实施方案中，固体水溶性聚合材料的5％w:w水溶液具有小于300mpas的粘度。在其它实施方案中，固体水溶性聚合材料具有大于55℃的软化温度。本发明的剂型可为片剂或多颗粒剂。在某些实施方案中，本发明的核含有糖。更优选地，所述糖为山梨糖醇。在某些实施方案中，所述水不溶性聚合物为乙酸纤维素，且所述固体水溶性聚合材料为羟丙基纤维素。在某些优选实施方案中，本发明的剂型含有托法替尼或其药学上可接受的盐作为药学活性成分，而所述水不溶性聚合物为乙酸纤维素，且所述固体水溶性聚合材料为羟丙基纤维素。本发明的方法涵盖其中使用锅包衣由丙酮与水的混合物施加包衣的方法。本发明的方法亦涵盖这样的方法，其中不对称膜包含乙酸纤维素及羟丙基纤维素，所述不对称膜是使用锅包衣机由约9:1至6:4(w:w)，更优选约7:3至约6:4(w:w)的丙酮与水的混合物包衣。具体而言，本发明的方法涵盖其中所述核包含托法替尼或其药学上可接受的盐的方法。在本发明的不对称膜包衣的制备中，所述不对称膜包衣的水不溶性组分优选由纤维素衍生物形成。具体而言，这些衍生物包括纤维素酯及醚，亦即纤维素的单酰基酯、二酰基酯及三酰基酯(其中所述酰基由二至四个碳原子组成)，以及纤维素的低级烷基醚(其中所述烷基具有一至四个碳原子)。纤维素酯亦可为混合酯如乙酸丁酸纤维素，或纤维素酯的混合物。相同变化可见于纤维素醚，且包括纤维素酯与纤维素醚的混合物。可用于制备本发明的不对称膜的其它纤维素衍生物包括硝酸纤维素、乙醛二甲基纤维素、氨基甲酸乙酯乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、氨基甲酸甲酯乙酸纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、二甲氨基乙酸乙酸纤维素、碳酸乙酯乙酸纤维素、二甲氨基乙酸乙酸纤维素、碳酸乙酯乙酸纤维素、氯乙酸乙酸纤维素、草酸乙酯乙酸纤维素、磺酸甲酯乙酸纤维素、磺酸丁酯乙酸纤维素、对甲苯磺酸乙酸纤维素、氰基乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、甲基丙烯酸纤维素及琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素。特别优选的水不溶性组分为乙酸纤维素。特别优选的乙酸纤维素包括具有约40％乙酰基含量及约3.5％羟基含量的乙酸纤维素。其它材料亦可用于制备不对称膜技术包衣，条件是此类材料主要不溶于水、成膜、且在医药应用中安全使用。在本发明的不对称膜包衣的制备中，本发明的水溶性聚合物组分包含大于约0.01％w/w(100百万分率，ppm)的量的固体聚合材料，所述固体聚合材料在40℃/75％相对湿度下储存12周后不形成过氧化氢或甲醛。就水溶性而言，固体水溶性聚合材料的水溶性优选大于0.5mg/ml；更优选大于2mg/ml；，更优选大于5mg/ml。所述固体水溶性聚合材料具有超过室温的熔融或软化温度。优选地，所述固体材料具有超过30℃；更优选超过40℃；最优选超过50℃的熔融或软化温度。熔点及软化点可使用熔点仪以肉眼测定，或者可使用差示扫描量热法(dsc)测量，如本领域中已知的。所述聚合物可为均聚物或共聚物。此类聚合物可为天然聚合物，或为天然产物的衍生物，或为完全合成的。此类材料的分子量优选高到足以防止迁移及帮助成膜，但低到足以允许包衣(如下所论述)。本发明的优选分子量范围因此为2000至50,000道尔顿(重均)之间。适用作本发明的不对称膜技术包衣的水溶性组分的优选聚合物包括经取代的水溶性纤维素衍生物、阿拉伯胶、糊精、瓜尔胶、麦芽糊精、藻酸钠、淀粉、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇及玉米醇溶蛋白。特别优选的水溶性聚合物包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及聚乙烯醇。若包衣溶液的粘度过高，则难以获得不对称膜包衣，解决此问题的一个途径为使用较稀的聚合物溶液。由于具有水溶性及有机溶性组分二者的包衣溶液的相行为，故对水溶性聚合物的浓度可如何低且仍提供可商业化的方法存在限制。为此，优选地，所述水溶性聚合物不具有过高粘度。可使用brookfieldlvf粘度计(可购自brookfieldengineeringcorp.,middleboro,mass.)在25℃下测定粘度，其中轴及速度组合取决于5％(w:w)水溶液的粘度水平。优选的水溶性聚合物的5％(w:w)溶液的粘度小于400mpas；更优选小于300mpas。使用以上准则，特别优选的水溶性聚合物包括羟丙基纤维素及羟乙基纤维素，其5％(w:w)溶液的粘度小于300mpas。此类聚合物的市售实例包括klucelef.tm.及natrasollr.tm.，均由herculescorp.,hopewell,va的aqualondivision制备。可通过将聚合物储存在温度及相对湿度(rh)分别为40℃及75％rh的烘箱中来测量固体水溶性聚合材料形成过氧化氢的稳定性。所述聚合物应暴露于烘箱环境在“开放”条件下储存。所述聚合物应储存至少12周。可如g.m.eisenberg,“colorimetricdeterminationofhydrogenperoxide”inind.eng.chem.(anal.版),1943,15,327-328中所述给药不同水平的过氧化氢。在这些储存条件下，本发明的可接受的聚合材料的过氧化氢水平低于100百万分率(ppm)；更优选低于50ppm；，最优选低于10ppm。类似地，可通过将聚合物储存在40℃及75％rh的烘箱中来测量水溶性聚合物形成甲醛的稳定性。所述聚合物应储存于密封容器中以避免挥发性甲醛的损失。所述聚合物应储存至少12周。可如m.ashraf-khorassani等人,“purificationofpharmaceuticalexcipientswithsupercriticalfluidextraction”inpharm.dev.tech.2005,10,1-10中所述来测定甲醛的含量。在这些储存条件下，本发明的可接受的水溶性聚合材料的甲醛水平低于100ppm；更优选低于50ppm；，最优选低于10ppm。本领域技术人员应了解，不对称膜技术包衣制剂可含有少量其它材料而不显著改变其功能或使本发明的性质变化。此类添加剂包括助流剂(例如滑石及二氧化硅)及增塑剂(例如柠檬酸三乙酯及三乙酸甘油酯)，其通常在需要时以包衣的小于约5％(w:w)的水平添加。本领域技术人员应了解，活性药物成分亦可呈药学上可接受的盐的形式。本发明的核亦可采用增溶添加剂(solubilizingadditive)。此类添加剂包括用于使核保持在一定ph值下的ph缓冲添加剂，其中所述活性药物成分具有足够高的溶解度以便在溶解状态下自剂型泵出。所述活性药物成分可以约0.1％(w:w)至约75％(w:w)的水平存在于核中。所述核可含有渗透剂，其有助于为药物递送提供驱动力。此类渗透剂包括水溶性糖及盐。特别优选的渗透剂为甘露糖醇或氯化钠。amt系统的核可含有其它添加剂以提供诸如稳定性、可制造性及系统性能的益处。稳定赋形剂包括ph调节成分、抗氧化剂、螯合剂以及如本领域中已知的其它添加剂。改善可制造性的赋形剂包括促进流动、压缩或挤压的物质。可通过诸如滑石、硬脂酸盐及二氧化硅的添加剂而促进流动。亦通过将药物与赋形剂造粒而使流动得以改善，如本领域中已知的。这样的造粒常常得益于诸如羟丙基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯酮(聚维酮)的粘合剂的添加。可通过添加稀释剂至制剂中而使压缩得以改善。稀释剂的实例包括乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素等，如本领域中已知的。对于通过挤压产生的核，赋形剂的熔融特性可为重要的。一般而言，此类赋形剂优选具有低于约100℃的熔融温度。用于熔融方法的适当赋形剂的实例包括酯化甘油及硬脂醇。对于压缩剂型，可通过添加润滑剂而使可制造性得以改善。特别优选的润滑剂为硬脂酸镁。可使用标准片剂压缩方法来产生核，如本领域中已知的。此类方法包括粉末填充模具，接着使用适当冲压机压缩。亦可通过挤压法产生核。挤压法特别适于制备小核(多颗粒)。优选的挤压法为如wo2005/053653a1(援引加入)中所述的熔融-喷雾-凝固方法。亦可通过将药物层压于种子核上来制备核。此类种子核优选由糖或微晶纤维素制成。可通过喷雾，优选在流化床操作中将药物施加于核上，如本领域中已知的。在本发明的实践中，通过可提供不对称膜作为整个核上的包衣的任何技术用不对称膜将核包衣。优选的包衣方法包括锅包衣及流化床包衣。在这两种包衣方法中，首先将水不溶性聚合物及水溶性聚合物以及任何其它添加剂溶解或分散于适当溶剂或溶剂组合中。为取得合适的多孔膜，需要使包衣溶剂的性能优化。一般而言，选择溶剂以使得挥发性较大的溶剂为水不溶性聚合物组分的优选溶剂。结果为在包衣期间，水不溶性聚合物组分自溶液中沉淀。可通过检验系统的多组分溶解度行为来确定优选的溶剂及溶剂比率。优选的溶剂混合物为比率为约9:1至约6:4(w:w)的丙酮与水。在本发明的一个优选实施方案中，将托法替尼掺入称为可挤压核系统的单层渗透递送装置中，使得含有托法替尼的组合物必须包含增粘聚合物及渗透活性剂，且可任选地包含溶解度增强剂和/或抗氧化剂。单层(monolithic)片剂或胶囊剂被含有一或多个开口的半透膜包围，所述开口经由诸如激光打孔的技术制备进入剂型。增粘聚合物悬浮或夹带药物以帮助经由一或多个递送口递送药物。虽然不希望被任何特别理论所束缚，但相信在水吸入剂型后，增粘聚合物具有足够粘度以使其可悬浮或夹带药物，而同时保持足够的流动性以使得所述增粘聚合物可连同药物一起通过递送口。含有托法替尼的组合物中所存在的增粘聚合物的量可为约2重量％至约20重量％，优选约3重量％至约15重量％，更优选约4重量％至约10重量％。所述增粘聚合物可为单一材料或材料混合物。未交联聚氧化乙烯(peo)及羟乙基纤维素(hec)可用作增粘聚合物。作为增粘聚合物，hec是优选的。hec的分子量可为约300,000至约2,000,000，更优选为约700,000至约1,500,000。含有托法替尼的组合物亦包含渗透有效的溶质，常被称为“渗透原”或“渗透剂”。含有托法替尼的组合物中所存在的渗透剂的量可为含有托法替尼的组合物的约15重量％至约95重量％、优选约40重量％至约90重量％、更优选约60重量％至约85重量％、最优选约70重量％至约85重量％。合适的渗透剂的典型类别为水溶性盐、糖、有机酸及其它低分子量有机化合物，其能够吸水从而在周围包衣的屏障两端形成渗透压梯度。通常有用的盐包括硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾及硫酸钠。优选的盐包括诸如氯化钠及氯化钾。优选的有机酸包括抗坏血酸、2-苯羧酸(2-benzenecarboxylicacid)、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、甲苯磺酸及酒石酸。优选的糖包括甘露糖醇、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、右旋糖及海藻糖。更优选的糖为山梨糖醇。渗透剂可单独使用或者以两种或两种以上渗透剂的组合形式使用。含有托法替尼的组合物还可包含增强药物的水溶性的溶解度增强剂或增溶剂，其以含有托法替尼的组合物的约0重量％至约30重量％的量存在。与托法替尼一起使用的增溶剂包括有机酸及有机酸盐、偏甘油酯(例如未充分酯化的甘油衍生物，包括甘油酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油酯衍生物)、聚乙二醇酯、聚丙二醇酯、多元醇酯、聚氧乙烯醚、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯及碳酸盐。一类优选的增溶剂为有机酸。由于托法替尼为通过质子化溶解的碱，且由于其在ph5或ph5以上的水性环境中的溶解度降低，相信将有机酸添加至含有托法替尼的组合物有助于溶解且由此有助于托法替尼的吸收。在高ph值下即使水溶液ph值的略微降低导致托法替尼的溶解度惊人地增加。有机酸亦可由于其使托法替尼保持质子化状态的倾向而在引入使用环境之前的储存期间提高稳定性。当选择适当有机酸作为增溶剂与托法替尼一起用于渗透剂型时，存在多种要考虑的因素。所述酸不应与托法替尼发生不利的相互作用，应具有适当的水溶性，且应提供良好的制备特性。因此，已发现符合这样的准则的有机酸的优选亚组由柠檬酸、琥珀酸、富马酸、己二酸、苹果酸及酒石酸组成。柠檬酸、苹果酸及酒石酸具有高水溶性及高渗透压的优势。琥珀酸及富马酸提供中等溶解度及中等渗透压两者的组合。含有托法替尼的组合物层和/或功能性速率控制膜可任选地含有抗氧化剂，诸如(但不限于)bht、bha、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、甘油、维生素e、柠檬酸或抗坏血酸棕榈酸酯。抗氧化剂可以含有托法替尼的组合物层和/或水溶胀组合物层和/或功能性速率控制膜的0重量％至10重量％的量存在。关于抗氧化剂的其它实例，参见c.-m.andersson,a.hallberg及t.hoegberg.advancesinthedevelopmentofpharmaceuticalantioxidants.advancesindrugresearch.28:65-180,1996。含有托法替尼的组合物是通过混合增粘聚合物与其它赋形剂形成均一混合物来制备的。为获得均一的混合物，期望使用本领域技术人员已知类型的方法使组分湿法粒化或干法粒化或干法混合。制片通过首先将含有托法替尼的组合物的混合物置于制片机中并压缩以完成核的形成来来制备核。片剂形状可包括本领域技术人员已知的任何片剂形状。优选的片剂形状包括src(标准圆凹形)、卵形、改进卵形(modifiedoval)、胶囊形、锭形(caplet)及杏仁形。更优选的片剂形状包括卵形、改进卵形、锭形及胶囊形。包衣在核形成后，施加半透包衣。包衣应具有高透水性及高强度，而同时易于制备及施加。高透水性为允许足够体积的水进入核所需的。高强度为确保包衣在核随着吸水溶胀时不破裂，导致核内容物不受控制的递送所需的。最后，包衣必须具有高再现性及产量。包衣必须具有至少一个递送口与包衣的内部及外部连通用于递送含有托法替尼的组合物。此外，包衣必须在含有托法替尼的组合物释放期间未溶解及未侵蚀，一般意指其不溶于水，使得与经由渗透穿过包衣递送相比，托法替尼基本完全经由递送口递送。具有这些特征的包衣可使用亲水聚合物(诸如增塑及未增塑的纤维素酯、醚及酯-醚)来获得。特别合适的聚合物包括乙酸纤维素(ca)、乙酸丁酸纤维素(cab)及乙基纤维素(ec)。一组聚合物为乙酰基含量为25-42％的乙酸纤维素。一种典型聚合物为乙酰基含量为39.8％的ca，具体而言为ca398-10(eastmanfinechemicals,kingsport,tenn.)。ca398-10据报导具有约40,000道尔顿的平均分子量。乙酰基含量为39.8％的另一典型ca为平均分子量大于约45,000的高分子量ca，具体而言为ca398-30(eastmanfinechemical)，其据报导具有50,000道尔顿的平均分子量。通过首先形成包衣溶液且随后通过浸泡、流化床包衣或锅包衣加以包衣而以常规方式来进行包衣。为实现此举，形成包含聚合物及溶剂的包衣溶液。适于与以上纤维素聚合物一起使用的典型溶剂包括丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、乙二醇单乙醚、乙酸乙二醇单乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚及其混合物。包衣溶液通常含有2重量％至15重量％的聚合物。包衣溶液亦可包含任意量的成孔剂或非溶剂，只要聚合物在用于形成包衣的条件下保持可溶且只要包衣保持可透水且具有足够的强度。成孔剂及其在制备包衣中的用途描述于美国专利第5,698,220号及第5,612,059号，其相关的公开内容援引加入本文。如本文中所用的术语“成孔剂”是指这样的材料，其被添加至相对于溶剂具有低挥发性或无挥发性的包衣溶液中，使其在包衣过程后仍作为包衣的一部分，但充分遇水溶胀或可溶于水，使得其在水性使用环境中提供充满水的或水溶胀的通道或“孔”以允许水通过，由此增强包衣的透水性。合适的成孔剂包括(但不限于)羟丙基纤维素(hpc)、聚乙二醇(“peg”)、pvp及peo。当使用peg或hpc作为成孔剂时，为获得高透水性及高强度的组合，ca:peg或ca:hpc的重量比应为约6:4至约9:1。ca:hpc为优选的包衣组合物。优选的ca:hpc重量比应为6:4至7:3。优选的ca:peg重量比应为6:4至7:3。将诸如水或甲醇的非溶剂添加至包衣溶液产生特殊的性能。“非溶剂”意指添加至包衣溶液的任何材料，其主要溶解于包衣溶液中并减小一或多种包衣聚合物在溶剂中的溶解度。一般而言，非溶剂的功能为赋予所得包衣孔隙率。如下所述，多孔包衣与相等重量的同一组合物的无孔包衣相比具有较高透水性，且此孔隙率由包衣密度(质量/体积)的减小来指示。虽然不希望被孔形成的任何特别机制所束缚，但一般相信添加非溶剂在溶剂蒸发期间通过使包衣溶液在固化之前进行液体-液体相分离而赋予包衣孔隙率。可通过将特定候选非溶剂逐渐添加至包衣溶液中直至其变混浊为止来评估所述候选材料用作非溶剂的适合性及量。若这种情况在多达包衣溶液的约50重量％的任意添加水平下未发生，其一般不适于用作非溶剂。当观察到混浊(称为“混浊点”)时，达到最大孔隙率的非溶剂的适当水平为仅低于混浊点的量。对于包含7重量％ca及3重量％peg的丙酮溶液，混浊点在约23重量％水下。当需要较低孔隙率时，可使非溶剂的量减小至低至所需。合适的非溶剂为在溶剂中具有可观的溶解度且降低包衣聚合物在溶剂中的溶解度的任何材料。优选的非溶剂视所选的溶剂及包衣聚合物而定。在使用挥发性极性包衣溶剂(诸如丙酮)的情况下，合适的非溶剂包括水、甘油、醇(诸如甲醇或乙醇)。当使用ca398-10时，ca:peg3350:水的包衣溶液重量比为2.4:1.6:5、2.8:1.2:5、3.2:0.8:5及3.6:0.4:5，溶液的其余部分包含诸如丙酮的溶剂。因此，举例而言，在ca:peg3350:水的重量比为2.8:1.2:5的溶液中，ca占溶液的2.8重量％，peg3350占溶液的1.2重量％，水占溶液的5重量％，且丙酮占剩余91重量％。同样，ca:hpc:水的包衣溶液重量比为1.2:0.8:9.8、2.4:1.6:19.6、1.6:0.4:4.9及3.2:0.8:9.8，溶液的其余部分包含诸如丙酮的溶剂。因此，举例而言，在ca:hpc:水的重量比为1.2:0.8:10的溶液中，ca占溶液的1.2重量％，hpc占溶液的0.8重量％，水占溶液的10重量％，且丙酮占剩余88重量％。另外，ca:hpc:甲醇的包衣溶液重量比为1.8:1.2:19.6、2.4:1.6:19.6、1.6:0.4:4.9及3.2:0.8:9.8，溶液的其余部分包含诸如丙酮的溶剂。因此，举例而言，在ca:hpc:甲醇的重量比为1.8:1.2:19.6的溶液中，ca占溶液的1.8重量％，hpc占溶液的1.2重量％，甲醇占溶液的19.6重量％，且丙酮占剩余77.4重量％。当将抗氧化剂掺入包衣溶液中时，第三溶剂可为确保抗氧化剂良好分散于包衣中所需的。举例而言，包含溶液的0.05重量％的抗氧化剂的ca:peg:水为2.4:1.6:5的组合物需要5重量％甲醇及86％丙酮。由这些包衣溶液形成的包衣一般为多孔的。“多孔”意指干燥状态的包衣的密度小于无孔形式的同一材料的密度。“无孔形式”意指通过使用不含有非溶剂或含有最小量的产生均匀包衣溶液所需的非溶剂的包衣溶液形成的包衣材料。包衣的干燥状态密度可通过包衣重量(由包衣前后片剂的重量增加来确定)除以包衣体积(通过包衣厚度(如通过光学或扫描电子显微术所确定)乘以片剂表面积来计算)来计算。包衣的孔隙率为导致包衣的高透水性及高强度的组合的因素之一。核周围的包衣的重量视包衣的组成及孔隙率而定，但以未包衣的核的重量计，一般应以3重量％至30重量％的量存在。至少约5重量％的包衣重量对于可靠性能的足够强度通常为优选的，但较低包衣重量可用于实现期望的高吸水率以及随后托法替尼从剂型的较高释放速率。对于含有托法替尼的剂型，5-10％的包衣重量增加对于实现期望的释放性能为优选的。虽然上述基于ca、peg或hpc及水或甲醇的多孔包衣得到卓越的结果，但其它药学上可接受的材料也可用于包衣，只要该包衣具有必要的高透水性、高强度的组合，且易于制备及应用。另外，这样的包衣可为致密、多孔或“不对称”的，具有一或多个致密层以及一或多个多孔层，诸如美国专利第5,612,059号及第5,698,220号中所公开的那些包衣，此类专利的相关公开内容援引加入本文。包衣必须亦含有至少一个与包衣的内部及外部连通的递送口，以使得片剂核内容物可释放至剂型外部。递送口的尺寸可为约药物颗粒的尺寸，且因此可为1-100微米直径大小且可称为孔，至多约5000微米直径。口的形状可为大致环形、呈狭缝的形式或其它容易制备及加工的适宜形状。可通过包衣后机械或热工具或用光束(例如激光)、粒子束或其它高能来源形成一或多个口，或可通过将小部分包衣破裂而原位形成。这样的破裂可通过将相对较小的薄弱部分有意掺入包衣中来控制。递送口亦可通过侵蚀一部分水溶性材料或通过破裂核凹陷上包衣的较薄部分而原位形成。递送口可通过将核包衣，使得一或多个小区域保持未包衣来形成。此外，递送口可为可在包衣期间形成的许多洞或孔，如在更详细描述于本文中的不对称膜包衣及美国专利第5,612,059号及第5,698,220号(所述专利的公开内容援引加入本文)中所公开类型的情况下。当递送路径为孔时，可存在众多尺寸为1微米至大于100微米的此类孔。在操作期间，一或多个此类孔可在操作期间产生的流体静压的影响下扩大。递送口的位置可位于片剂表面上的任何地方。递送口的优选位置包括片剂面及片剂带(tabletband)。更优选的位置包括圆形、src形片剂的大致片剂带中心，以及胶囊形、锭形、卵形或改进卵形片剂的大致沿着长轴的片剂带中心和/或大致沿着片剂带短轴的片剂带中心。最优选的递送的位置为胶囊形、锭形、卵形或改进卵形片剂的大致沿着片剂带长轴的片剂带中心。持续释放-储库系统本发明的另一类托法替尼持续释放剂型包括膜调节(membrane-moderated)的系统或储库系统。在此类别中，托法替尼的储库被限速膜包围。托法替尼通过本领域中熟知的质量输送机制跨越该膜，包括(但不限于)溶解于该膜中，接着扩散跨越该膜或扩散穿过该膜内液体填充的孔。这些各储库系统剂型可较大，如在含有单个大储库的片剂或多颗粒剂的情况下，如在含有多个储库颗粒(各单独用膜包衣)的胶囊剂的情况下。所述包衣可为无孔的，但对托法替尼是可渗透的(例如托法替尼可直接扩散穿过该膜)，或其可为多孔的。如同本发明的其它实施方案一样，相信输送的具体机制并非关键。如本领域中已知的持续释放包衣可用于制备膜，特别是聚合物包衣，诸如纤维素酯或醚、丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。优选的材料包括乙基纤维素、乙酸纤维素及乙酸丁酸纤维素。聚合物可以在有机溶剂中的溶液形式或以水性分散体或乳胶形式施加。包衣操作可在诸如流化床包衣机、沃斯特包衣机或旋转床包衣机的标准设备中进行。若需要，可通过混合两种或两种以上材料来调节包衣的渗透性。适用于修整包衣孔隙率的方法包含将预定量的细微粉碎的水溶性材料(诸如糖或盐或水溶性聚合物)添加至待使用的成膜聚合物的溶液或分散体(例如水性乳胶)中。当剂型摄取入胃肠道的水性介质中时，这些水溶性膜添加剂从膜浸出，留下有助于药物释放的孔。亦可通过添加增塑剂来调节膜包衣，如本领域中已知的。用于施加膜包衣的方法的有用变体包括将包衣聚合物溶解于所选溶剂的混合物中，使得随着包衣干燥，在所施加的包衣溶液中发生相转换，产生具有多孔结构的膜。此类型包衣系统的许多实例在1990年3月7日公开的欧洲专利说明书0357369b1中给出，该专利说明书援引加入本文。膜的形态不具有关键意义，只要符合本文中枚举的渗透性特征即可。膜可为非晶型或结晶的。其可具有通过任何具体方法产生的任何类别的形态，且可为例如界面聚合膜(其包含在多孔支撑物上的薄的限速表皮)、多孔亲水性膜、多孔疏水性膜、水凝胶膜、离子型膜以及其它以对托法替尼的控制渗透性为特征的此类材料。有用的储库系统实施方案为具有包含限速膜的材料(包括先前论述的任何膜材料)的壳且用托法替尼药物组合物填充的胶囊。此结构的特别优势在于胶囊可独立于药物组合物而加以制备，因此可能不利地影响药物的过程条件可用于制备胶囊。一个实施方案为具有由多孔或可渗透聚合物制成的壳的胶囊，所述聚合物通过热成形方法制得。另一实施方案为呈不对称膜形式的胶囊壳；例如在一个表面上具有薄表皮且其大部分厚度由高度可渗透多孔材料构成的膜。用于制备不对称膜胶囊的方法包含溶剂交换相转换，其中将在胶囊形模具上包衣的聚合物溶液通过用可混溶非溶剂交换溶剂来诱导相分离。适用于本发明的不对称膜的实例公开于以上提及的欧洲专利说明书0357369b1中。储库系统类别的另一实施方案包括多颗粒剂，其中将各颗粒用经设计以产生托法替尼的持续释放的聚合物包衣。多颗粒剂的颗粒各自包含托法替尼以及一或多种制备及性能所需的赋形剂。如先前所提及，各颗粒的尺寸一般为约50微米至约3mm，但此范围以外的尺寸的珠粒亦可适用。一般而言，珠粒包含托法替尼以及一或多种粘合剂。由于产生较小且易于吞咽的剂型通常是期望的，故优选含有相对于赋形剂的高分率托法替尼的珠粒。适用于制备这些珠粒的粘合剂包括微晶纤维素(例如avicel.rtm.,fmccorp.)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)以及相关材料或其组合。一般而言，适用于造粒及制片的粘合剂如淀粉、预胶化淀粉及聚(n-乙烯基-2-吡咯烷酮)(pvp)亦可用于形成多颗粒。可使用本领域技术人员已知的技术制备储库系统托法替尼多颗粒剂，包括(但不限于)挤出及滚圆、湿法造粒、流化床造粒及旋转床造粒的技术。此外，亦可通过药物层压技术(诸如粉末包衣)在种子核(诸如non-pareil种子)上构建托法替尼组合物(药物加赋形剂)，或者在诸如沃斯特包衣机或旋转加工机的流化床中通过将托法替尼于适当粘合剂溶液中的溶液或分散体喷雾来将托法替尼组合物施加于种子核上，从而制备珠粒。合适的组合物及方法的实例为喷雾托法替尼/羟丙基纤维素组合物于水中的分散体。有利地，托法替尼可以超出其于水中的溶解度极限装载于水性组合物中。用于制备此实施方案的多颗粒核的方法为挤出/滚圆法，如先前关于基质多颗粒所论述。另一方法及用于此方法的组合物涉及使用水使约5-75％微晶纤维素与相应地约95-25％托法替尼的混合物湿法聚集成块。在另一实施方案中，该方法包括使用水使约5-30％微晶纤维素与相应地约5-70％托法替尼的混合物湿法聚集成块。如本领域中已知的持续释放包衣(特别是聚合物包衣)可用于制备膜，如先前关于储库系统所论述。合适及优选的聚合物包衣材料、设备及包衣方法亦包括先前论述的那些聚合物包衣材料、设备及包衣方法。托法替尼从经包衣的多颗粒释放的速率亦可通过以下因素来控制，诸如含有药物的核的组成及粘合剂含量、包衣的厚度及渗透性、以及多颗粒的表面积/体积比(surface-to-volumeratio)。本领域技术人员应了解，增加包衣的厚度会降低释放速率，而增加包衣的渗透性或多颗粒的表面积/体积比则会增加释放速率。若需要，可通过混合两种或两种以上材料来调节包衣的渗透性。一系列有用包衣包括水不溶性及水溶性聚合物(例如分别为乙基纤维素及羟丙基甲基纤维素)的混合物。对包衣的有用改进为添加细微粉碎的水溶性材料，诸如糖或盐。当置于水性介质中时，这些水溶性膜添加剂从膜浸出，留下有助于药物递送的孔。亦可通过添加增塑剂来调节膜包衣，如本领域技术人员已知的。膜包衣的另一适用变体利用所选溶剂的混合物，使得随着包衣干燥，在所施加的包衣溶液中发生相转换，产生具有多孔结构的膜。另一实施方案为包含约5-50％托法替尼的多颗粒，各颗粒用乙基纤维素的水性分散体(其干燥形成连续膜)包衣。当托法替尼珠粒尺寸小于约400微米且用乙基纤维素或乙酸纤维素的相转换膜包衣时，获得另一实施方案。当托法替尼珠粒尺寸小于约400微米且用乙基纤维素的水性分散体包衣(其干燥形成连续膜)时，获得另一实施方案。当托法替尼珠粒尺寸小于约300微米且用乙基纤维素的水性分散体包衣(其干燥形成连续膜)时，获得另一实施方案。延迟释放及控制释放组分另一类剂型包括在托法替尼的控制释放开始之前掺入延迟剂的那些形式。一个实施方案可由以下片剂来说明，其包含含有托法替尼的核，所述核被用于托法替尼的控制释放的类型的聚合材料的第一包衣以及用于当摄取剂型时延迟药物释放的类型的第二包衣加以包衣。第一包衣施加在片剂上且包围片剂。第二包衣施加在第一包衣上且包围第一包衣。片剂可通过本领域中熟知的技术来制备，且含有治疗有用量的托法替尼加上通过此类技术形成片剂所必需的赋形剂。第一包衣可为如本领域中已知的控制释放包衣(特别是聚合物包衣)，其用于制备膜，如先前关于储库系统所论述。合适的聚合物包衣材料、设备及包衣方法亦包括先前论述的那些聚合物包衣材料、设备及包衣方法。适用于在片剂上制备第二包衣的材料包括本领域中已知作为用于药品的延迟释放的肠溶衣的聚合物。这些最常见的为ph敏感材料，诸如邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)、及丙烯酸系共聚物(诸如eudragitl-100(rohmpharma)、eudragitl30d-55、eudragits100、eudragitfs30d)，及相关材料，如下文“延迟释放”下更充分地详述。调节延迟释放包衣的厚度及类型以获得期望的延迟特性。一般而言，较厚包衣更耐侵蚀，因而产生较长的延迟，如经设计以在ph7以上溶解的包衣。优选的包衣通常为约10微米厚至约3mm厚，更优选10μm至500μm厚。当摄取时，经两次包衣的片剂通过胃，其中第二包衣防止托法替尼在此处普遍的酸性条件下释放。当片剂自胃中通过且进入小肠(此处ph值较高)时，根据所选材料的物理化学特性，第二包衣侵蚀或溶解。在第二包衣侵蚀或溶解后，第一包衣防止托法替尼的立即或迅速释放且调节释放以防止产生高浓度，由此使副作用减至最少。另一实施方案包括多颗粒剂，其中每一颗粒如上文关于片剂所述经双重包衣，首先用经设计以产生托法替尼的控制释放的聚合物包衣，随后用经设计以当摄取剂型时延迟在胃肠道环境中开始释放的聚合物包衣。珠粒含有托法替尼且可含有一或多种制备及性能所需的赋形剂。相对于粘合剂含有高分率托法替尼的多颗粒为期望的。多颗粒剂可具有先前关于用于制得储库系统的多颗粒所公开的组成，且通过其所公开的任何技术制备(包括挤出及滚圆、湿法造粒、流化床造粒及旋转床造粒、种子构建(seedbuilding)等)。控制释放包衣可为如本领域中已知的控制释放包衣(特别是聚合物包衣)，其用于制备膜，如先前关于储库系统所论述。合适的聚合物包衣材料、设备及包衣方法亦包括先前论述的那些聚合物包衣材料、设备及包衣方法。从经控制释放包衣的多颗粒(例如接受延迟释放包衣之前的多颗粒)释放托法替尼的速率及改进包衣的方法亦通过先前关于储库系统托法替尼多颗粒所论述的因素来控制。如上文关于片剂所公开的，用于双重包衣的多颗粒的第二膜或第二包衣为在第一控制释放包衣上施加的延迟释放包衣，且可由相同材料形成。应注意，使用所谓的“肠溶”材料实践此实施方案与其用于制备常规肠溶剂型显著不同。使用常规肠溶形式，目标为延迟药物释放直至剂型已通过胃为止，随后在自胃排空后不久递送剂量。然而，由于本发明设法使局部代谢减至最少或避免，因而将托法替尼直接且完全给药于十二指肠为不期望的。因此，若常规肠溶聚合物用于实践此实施方案，可能需要将其施加得比常规实践中显著更厚，以便延迟药物释放直至剂型到达下部胃肠道为止。然而，优选为在延迟释放包衣已溶解或侵蚀后实施托法替尼的控制递送，因此该实施方案的益处可使用延迟释放特征与控制释放特征的适当组合来实现，而仅延迟释放部分可能符合或不一定符合usp肠溶准则。调节延迟释放包衣的厚度以获得期望的延迟特性。一般而言，愈厚的包衣愈耐侵蚀，因而产生愈长的延迟。亦应注意，如上文所定义的持续释放渗透系统亦可定义在当前的延迟释放接着控制释放的类目中。典型的渗透持续释放系统在药物以控制方式释放之前具有0.5-6小时的初始延迟。以此方式，标准渗透单层或双层持续释放系统体现延迟释放随后控制释放的定义。破裂渗透珠粒及核(脉冲递送)在另一实施方案(“破裂渗透核装置”)中，将托法替尼掺入包含片剂核或珠粒核的渗透破裂装置中，所述片剂核或珠粒核含有托法替尼及任选存在的一或多种渗透剂。此类型的装置一般已公开于baker的美国专利第3,952,741号，其援引加入本文。渗透剂的实例为糖，诸如葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、乳糖等；以及盐，诸如氯化钠、氯化钾、碳酸钠等；水溶性酸，诸如酒石酸、富马酸等。含有托法替尼的片剂核或珠粒核用形成半透膜(亦即透水但基本不透托法替尼的膜)的聚合物包衣。提供半透膜的聚合物的实例为乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素及乙基纤维素，优选为乙酸纤维素。或者，半透性包衣膜可包含一或多种蜡，诸如昆虫蜡及动物蜡(诸如蜂蜡)及植物蜡(诸如巴西棕榈蜡及氢化植物油)。聚乙二醇(例如聚乙二醇-6000)与氢化油(例如氢化蓖麻油)的熔融混合物可用作包衣，如yoshino关于异烟肼片剂所述(capsugelsymposiaseries；currentstatusontargeteddrugdeliverytothegastrointestinaltract；1993；第185-190页)。一些优选的半透性包衣材料为纤维素酯及纤维素醚、聚丙烯酸衍生物(聚丙烯酸盐及聚丙烯酸酯)、聚乙烯醇、以及聚烯烃(诸如乙烯乙烯醇共聚物)。其它半透性包衣材料为乙酸纤维素及乙酸丁酸纤维素。当将本发明的“破裂渗透核”实施方案的包衣片剂或珠粒置于水性使用环境中时，水通过半透膜进入核，溶解一部分托法替尼及渗透剂，生成胶态渗透压，导致半透膜破裂及托法替尼释放进入水性环境。通过选择珠粒核或片剂核的尺寸及几何形状、渗透剂的特性及量、以及半透膜的厚度，可选择将剂型置于水性使用环境与封闭托法替尼释放之间的时滞。本领域技术人员应了解，增加剂型的表面积/体积比及增加渗透剂的渗透活性用以减小时滞，而增加包衣厚度则会增加时滞。本发明的渗透破裂装置为那些表现出基本无托法替尼从剂型释放直至所述剂型已离开胃且已在小肠中存在约15分钟或15分钟以上为止的渗透破裂装置。一些渗透破裂装置表现出基本无托法替尼从剂型释放直至所述剂型已离开胃且已在小肠中存在约30分钟或30分钟以上为止。其它渗透破裂装置表现出基本无托法替尼从剂型释放直至所述剂型已离开胃且已在小肠中存在约90分钟或90分钟以上为止。其它渗透破裂装置表现出基本无托法替尼从剂型释放直至所述剂型已离开胃且已在小肠中存在最优选3小时或3小时以上为止，从而确保最少托法替尼在十二指肠及小肠上部中释放。破裂渗透核片剂或珠粒具有可含有约10-95％托法替尼、约0-60％渗透剂(如上所述)及约5-20％其它药物助剂(诸如粘合剂及润滑剂)的片剂核或珠粒核。片剂上的半透膜包衣(诸如乙酸纤维素包衣)以相当于片剂核重量的约2％至约30％、优选约3％至约10％的重量存在。珠粒上的半透膜包衣(诸如乙酸纤维素包衣)以相当于珠粒核重量的约2％至约80％的重量存在。在另一实施方案中，珠粒上的半透性包衣以相当于珠粒核重量的3％至30％的重量存在。破裂渗透核装置不具有用于“感测”装置已离开胃且进入十二指肠的机制。因此，此类装置在进入水性环境后(例如在吞咽后)的预定时间释放托法替尼。在空腹状态，难消化的非崩解固体(诸如本发明的“破裂渗透核装置”)在消化间期移行肌电复合波(interdigestivemigratingmyoelectriccomplex，immc)的第iii阶段(该阶段在人类中大致每2小时出现)期间自胃排空。取决于在空腹状态给药时immc的阶段，破裂渗透核装置可在给药后几乎立即离开胃，或在给药后长达2小时之久离开胃。在进料状态，直径＜11mm的难消化的非崩解固体会与膳食内容物一起缓慢自胃排空(khosla及davis,int.j.pharmaceut.62(1990)r9-r11)。若难消化的非崩解固体的直径大于约11mm(例如约典型片剂的尺寸)，则其会在膳食消化的持续时间保留在胃中，且会在immciii阶段期间、在全部膳食已消化且已离开胃后离开进入十二指肠。可延迟托法替尼的释放直至约15分钟或15分钟以上为止。可延迟托法替尼的释放直至30分钟或30分钟以上为止。可延迟托法替尼的释放直至约90分钟或90分钟以上为止。可延迟托法替尼的释放直至剂型已离开胃后约3小时或3小时以上为止。破裂渗透核装置在进入水性环境后(例如在摄取后)约2.5小时开始释放托法替尼，以更可靠地确保当在空腹状态给药时，装置在十二指肠远程释放托法替尼。另一“破裂渗透核装置”会在进入水性环境后约4小时开始释放托法替尼。此4小时延迟允许在进食状态给药，且使得可在进食胃中保留约3.5小时，随后在剂型已离开胃后延迟大致30分钟。以此方式，使释放进入胃肠道最敏感部分(十二指肠)的托法替尼减至最少。在另一实施方案中，如milosovich的美国专利第3,247,066号(其援引加入本文)中所述制备“破裂包衣溶胀核”，亦即含有托法替尼的片剂或珠粒，其亦包含25-70％可溶胀材料，诸如可溶胀胶体(例如明胶)。溶胀核材料为水凝胶，例如吸水且溶胀的亲水性聚合物，诸如聚氧乙烯、聚丙烯酸衍生物(诸如聚甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚-n-乙烯基-2-吡咯烷酮、羧甲基纤维素、淀粉等。用于此实施方案的溶胀水凝胶包括聚氧乙烯、羧甲基纤维素及交联羧甲基纤维素钠。含有胶体/水凝胶、含有托法替尼的核片剂或珠粒至少部分由半透膜包衣。提供半透膜的聚合物的实例为乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素及乙基纤维素。或者，半透性包衣膜可包含一或多种蜡，诸如昆虫蜡及动物蜡(诸如蜂蜡)及植物蜡(诸如巴西棕榈蜡及氢化植物油)。聚乙二醇(例如聚乙二醇-6000)与氢化油(例如氢化蓖麻油)的熔融混合物可用作包衣，如由yoshino关于异烟肼片剂所述(capsugelsymposiaseries；currentstatusontargeteddrugdeliverytothegastrointestinaltract；1993；第185-190页)。一些半透性包衣材料为纤维素酯及纤维素醚、聚丙烯酸衍生物(诸如聚丙烯酸盐及聚丙烯酸酯)、聚乙烯醇及聚烯烃(诸如乙烯乙烯醇共聚物)、乙酸纤维素及乙酸丁酸纤维素。当将具有破裂包衣溶胀核的包衣片剂或珠粒置于水性使用环境中时，水通过半透膜进入核，使核溶胀并导致半透膜破裂及托法替尼释放进入水性环境。通过选择珠粒核或片剂核的尺寸及几何形状、溶胀剂的特性及量以及半透膜的厚度，可选择将剂型置于水性使用环境与封闭托法替尼释放之间的时滞。本发明的优选破裂包衣溶胀核装置为表现出基本无托法替尼从剂型释放直至所述剂型已离开胃且已在小肠中存在约15分钟或15分钟以上、优选约30分钟或30分钟以上为止的那些破裂包衣溶胀核装置，从而确保最少托法替尼在十二指肠中释放。破裂包衣溶胀核片剂或珠粒具有以下片剂核或珠粒核，其可含有约10-70％托法替尼；约15-60％溶胀性材料(例如水凝胶)；约0-15％任选存在的渗透剂；以及约5-20％其它药物助剂(诸如粘合剂及润滑剂)。片剂上的半透膜包衣(优选乙酸纤维素包衣)以相当于片剂核重量的约2％至约30％、优选3％至10％的重量存在。珠粒上的半透膜包衣(优选乙酸纤维素包衣)以相当于珠粒核重量的约2％至约80％、优选3％至30％的重量存在。破裂包衣溶胀核装置不具有用于感测装置已离开胃且进入十二指肠的机制。因此，此类装置在进入水性环境后(例如在吞咽后)的预定时间释放其托法替尼内容物，如先前关于破裂渗透核装置所论述，且同样的考虑及优选选择适用于制备破裂包衣溶胀核装置。破裂包衣溶胀核装置可与立即释放装置组合以创造会在给药后立即以及在给药后一或多个额外预定时间释放药物的剂型。在另一实施方案(“ph触发的渗透破裂装置”)中，将托法替尼掺入1994年10月25日公告的允许共同转让的共同待决申请中的美国专利第5,358,502号(该专利援引加入本文)中所述的类型的装置。该装置包含托法替尼以及任选存在的一或多种渗透剂，至少部分地被半透膜包围。半透膜可透水且基本不透托法替尼及渗透剂。适用的渗透剂与上文关于破裂渗透核装置所述的渗透剂相同。适用的半透膜材料与上文关于破裂渗透核装置所述的半透膜材料相同。ph触发工具连接至半透膜。ph触发工具通过超过5.0的ph值活化，且触发托法替尼的突然递送。在此实施方案中，ph触发工具包括包围半透性包衣的膜或聚合物包衣。ph触发包衣含有基本在胃的ph值范围中不可渗透且不可溶，但在约十二指肠的ph值(约ph6.0)下变得可渗透且可溶的聚合物。示例性ph敏感聚合物为聚丙烯酰胺；邻苯二甲酸衍生物，诸如糖类的酸性邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸直链淀粉、邻苯二甲酸乙酸纤维素、其它邻苯二甲酸纤维素酯、邻苯二甲酸纤维素醚、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸氢酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素钠、酸性邻苯二甲酸淀粉、苯乙烯-马来酸邻苯二甲酸二丁酯共聚物、苯乙烯-马来酸聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯共聚物；苯乙烯及马来酸共聚物；聚丙烯酸衍生物，诸如丙烯酸与丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物；虫胶；以及乙酸乙烯酯与丁烯酸共聚物。优选的ph敏感聚合物包括虫胶；邻苯二甲酸衍生物，特别是邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯及邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；聚丙烯酸衍生物，特别是聚甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸及丙烯酸酯共聚物的混合物；以及乙酸乙烯酯与丁烯酸共聚物。如上所述，邻苯二甲酸乙酸纤维素可以商品名aquateric.rtm.(fmccorp.,philadelphia,pa.的注册商标)的乳胶形式购得，且丙烯酸系共聚物可以商品名eudragit-r.rtm.及eudragit-l.rtm.购得。为了在此实施方案中适当应用，这些聚合物应利用上述增塑剂增塑。ph触发包衣亦可包含聚合物(例如乙酸纤维素及邻苯二甲酸乙酸纤维素)的混合物。另一合适的混合物包含eudragit-l.rtm.及eudragit-s.rtm.；这两者之比及包衣厚度限定了“触发”的敏感性，例如外部ph触发包衣弱化或溶解的ph值。ph触发渗透破裂装置一般操作如下。在口服摄取后，ph触发包衣(其包围半透性包衣，半透性包衣再包围含有托法替尼的核片剂或珠粒)在胃中保持未溶解且完整。在胃中，水可能开始或可能不开始穿透ph触发包衣及半透性包衣，由此启动含有托法替尼及任选存在的渗透剂的核的水合作用。在装置已离开胃且已进入小肠后，ph触发包衣迅速崩解及溶解，且水通过半透性包衣，溶解核内托法替尼及任选存在的渗透剂。随着半透性包衣两端的胶态渗透压超过一些临限值，半透性包衣失效且装置破裂，释放托法替尼。优选地，所述破裂及托法替尼释放出现在ph触发渗透破裂装置离开胃且进入十二指肠后约15分钟或15分钟以上、优选30分钟或30分钟以上，由此使敏感的十二指肠暴露于托法替尼减至最少。对于ph触发的渗透破裂装置，通过核中渗透剂的选择及量、半透性包衣的选择及半透性包衣的厚度来控制滞后时间或延迟时间。本领域技术人员应了解，例如，愈厚的半透性包衣会导致在装置已离开胃后愈长时间的延迟。优选的ph触发的渗透破裂装置为用3-20重量％乙酸纤维素膜包衣、用3-20重量％包含约1:1乙酸纤维素/邻苯二甲酸乙酸纤维素的膜包衣的托法替尼与任选存在的渗透剂的珠粒核或片剂核。另一优选的ph触发的渗透破裂装置为用3-20重量％乙酸纤维素膜包衣、用3-20重量％包含约9:1至约1:1eudragit-l.rtm./eudragit-s.rtm.的膜包衣的托法替尼与任选存在的渗透剂的珠粒核或片剂核。有利的是，由于ph触发的渗透破裂装置具有感测装置已离开胃的机制，故而胃排空的个体间变化性不显著。在另一实施方案(“ph触发的破裂包衣溶胀核”)中，将含有托法替尼及溶胀性材料的片剂核或珠粒用半透性包衣加以包衣，其进一步用ph敏感包衣加以包衣。核的组成(包括溶胀性材料的选择)如上文关于破裂包衣溶胀核实施方案所述。半透性包衣材料及ph敏感包衣材料的选择如上文关于“ph触发的渗透核”实施方案所述。此装置详细描述于1993年2月25日申请的共同转让的共同待决申请中的美国专利申请案第08/023,227号中，该专利申请案援引加入本文。ph触发的破裂溶胀核实施方案一般操作如下。在口服摄取后，ph触发包衣(其包围半透性包衣，半透性包衣再包围含有托法替尼的核片剂或珠粒)在胃中保持未溶解且完整。在胃中，水可能开始或可能不开始穿透ph触发包衣及半透性包衣，由此启动含有托法替尼及水溶胀材料(优选水凝胶)的核的水合作用。当ph触发的破裂溶胀核装置离开胃且进入小肠时，ph触发包衣迅速崩解及溶解，且水通过半透性包衣，在核内溶解托法替尼且使水溶胀材料溶胀。随着半透性包衣两端的溶胀压力超过一些临限值，半透性包衣失效且装置破裂，释放托法替尼。所述破裂及托法替尼释放出现在ph触发的破裂溶胀核装置离开胃且进入十二指肠后约15分钟或15分钟以上、约30分钟左右，由此使敏感的十二指肠暴露于托法替尼减至最少。对于“ph触发的破裂溶胀核”装置，可通过核中溶胀性材料的选择及量、半透性包衣的选择及半透性包衣的厚度来控制滞后时间或延迟时间。本领域技术人员应了解，例如，愈厚的半透性包衣会导致在装置已离开胃后愈长时间的延迟。ph触发的破裂溶胀核装置含有用3-20重量％乙酸纤维素膜包衣、用3-20重量％包含约1:1乙酸纤维素/邻苯二甲酸乙酸纤维素的膜包衣的托法替尼与合成水凝胶(优选羧甲基纤维素)的珠粒核或片剂核。另一ph触发的破裂溶胀核装置含有用3-20重量％乙酸纤维素膜包衣、用3-20重量％由约9:1至约1:1eudragit-l.rtm./eudragit-s.rtm组成的膜包衣的托法替尼与合成水凝胶(优选羧甲基纤维素)的珠粒核或片剂核。有利的是，由于ph触发的破裂溶胀核装置具有感测装置已离开胃的机制，故而胃排空的个体间变化性不显著。ph触发的破裂溶胀核装置可与立即释放装置组合以创造会在给药后立即以及在给药后在胃肠道的一或多个额外预定位置释放药物的剂型。对于此破裂技术的综述为journalofcontrolledrelease；134(2009)74-80，且全部内容援引加入本文。本发明的延迟释放实施方案为用于口服给药的包含托法替尼及药学上可接受的载体的固体剂型，其将不超过10％的所掺入的托法替尼释放进入哺乳动物的胃，且在进入所述哺乳动物的十二指肠后的第一个15分钟期间释放不超过额外的10％。托法替尼在胃或十二指肠中的释放时间可利用多种途径来测试，包括(但不限于)x射线评估、核磁共振成像、γ闪烁摄影术或经由插管法直接取样胃及十二指肠内容物。这些测试虽然可能，但在人类中可能极难以进行。对于本发明的延迟释放实施方案更方便的测试为两阶段体外溶出测试。本发明会在以下非限制性实施例中加以说明。实施例实施例1.可挤压核系统渗透片剂22mg片剂核将二分之一批量的山梨糖醇2663.01克(亦参见下表1)添加至28l料仓。接着将批量共聚维酮420.00克添加至28l料仓。接着将批量托法替尼623.98g添加至28l料仓。接着将批量羟基纤维素560.00克添加至28l料仓。将剩余二分之一批量的山梨糖醇2663.01克添加至28l料仓。将所有组分在料仓中在12+/-1rpm下混合15分钟。将混合物通过配备有0.032”筛及在约950rpm下运转的圆边叶轮的comil旋转研磨机。将混合物收集在第二28l料仓中。将料仓内容物在15+/-1rpm下混合10分钟。将硬脂酸镁70g通过850微米网筛且添加至料仓，且将内容物在12+/-1rpm下混合5.5分钟。最终将混合物转移至fette旋转制片机的进料斗。将片剂使用0.2620”×0.5240”的改进卵形工具压缩至400mg+/-5％的平均目标重量、5.35mm+/-0.05mm的平均目标厚度及13kp的目标硬度。将片剂通过除尘器及金属检测器。表1编号材料功能组成(％)克数1托法替尼柠檬酸盐活性剂8.914623.982山梨糖醇渗透原76.0865326.023羟乙基纤维素稠化剂8.000560.004kollidonva64(共聚维酮)粘合剂6.000420.005硬脂酸镁润滑剂1.00070.00核片剂重量---100％7000.00g11mg片剂核将二分之一批量的山梨糖醇2819.01克(亦参见下表2)添加至28l料仓。接着将批量共聚维酮420.00克添加至28l料仓。接着将批量托法替尼311.99g添加至28l料仓。接着将批量羟基纤维素560.00克添加至28l料仓。将剩余二分之一批量的山梨糖醇2819.0克添加至28l料仓。将所有组分在料仓中在12+/-1rpm下混合15分钟。将混合物通过配备有0.032”筛及在约950rpm下运转的圆边叶轮的comil旋转研磨机。将混合物收集在第二28l料仓中。将料仓内容物在15+/-1rpm下混合10分钟。将硬脂酸镁70g通过850微米网筛且添加至料仓，且将内容物在12+/-1rpm下混合5.25分钟。将最终混合物转移至fette旋转制片机的进料斗。将片剂使用0.2620”×0.5240”的改进卵形工具压缩至400mg+/-5％的平均目标重量、5.35mm+/-0.05mm的平均目标厚度及15kp的目标硬度。将片剂通过除尘器及金属检测器。表2编号材料功能组成(％)克数1托法替尼柠檬酸盐活性剂4.457311.992山梨糖醇渗透原80.5435638.013羟乙基纤维素稠化剂8.000560.004kollidonva64(共聚维酮)粘合剂6.000420.005硬脂酸镁润滑剂1.00070.00核片剂重量---100％7000.00g片剂包衣及钻孔根据以下步骤制备4.049千克包衣溶液：首先，将全部396.0克水(亦参见下表3)及1464.0克丙酮添加至5升器皿中且混合5分钟。将32.4克羟丙基纤维素添加至混合物中且混合5分钟。将48.6克乙酸纤维素添加至混合物中且混合5分钟。将剩余2108克丙酮添加至混合物中且混合3小时。此操作产生2％固体(w/w)溶液。表31期(duration1)包衣片剂的组成包衣中的％毫克/片包衣w/w(％)批量(克)1.托法替尼柠檬酸盐片剂核---400---------------2.乙酸纤维素(型号398-10)1.2％14.43.648.63.羟丙基纤维素(klucelef)0.8％9.62.432.44.丙酮88.2％(1058.4)------3572.05.纯水9.8％(117.6)------396.0总重量100％4246.04049.0将900克的400mg重卵形片剂在vectorldcs-5中用在20rpm下操作的1.5升半穿孔锅及排气温度为40℃的30cfm气流包衣。施加2％固体(w/w)溶液直至湿重增加达到6.2％的水平。接着将片剂自包衣锅移出且在40℃下干燥16小时。在卵形片剂带的末端钻一单孔(1000微米)。可通过机械工具或经由激光切除来钻孔。基于溶出测试1，6％的包衣在ph6.8介质中、在50rpm搅拌下可提供以下释放(表4)：表4时间(hr)11mg片剂的药物溶出％22mg片剂的药物溶出％111152.5556158792实施例2.用丙酮:甲醇包衣溶液包衣的200mg可挤压核系统渗透片剂11mg片剂核将二分之一批量的山梨糖醇38.014千克(亦参见下表5)添加至300l料仓。接着将批量共聚维酮6.00千克添加至300l料仓。接着将批量托法替尼8.914千克添加至300l料仓。接着将批量羟基纤维素8.00千克添加至300l料仓。将剩余二分之一批量的山梨糖醇38.014克添加至300l料仓。所有材料经由真空输送系统添加且通过配备有0.032”筛及在约1400rpm下运转的圆边叶轮的comil旋转研磨机。将所有组分在料仓中在12+/-1rpm下混合20分钟。将混合物通过配备有0.032”筛及在约1400rpm下运转的圆边叶轮的comil旋转研磨机。将混合物收集在第二300l料仓中。将料仓内容物在12+/-1rpm下混合20分钟。将硬脂酸镁1.00千克通过850微米网筛且添加至料仓，且将内容物在12+/-1rpm下混合5分钟。将片剂在manestymarkiv旋转制片机上使用0.2080”×0.4160”的改进卵形工具压缩至200mg+/-5％的平均目标重量、4.17mm+/-0.05mm的平均目标厚度及10kp的目标硬度。将片剂通过除尘器及金属检测器。表5编号材料功能组成(％)100kg批次1托法替尼柠檬酸盐活性剂8.9148.9142山梨糖醇渗透原76.08676.0863羟乙基纤维素稠化剂8.0008.004共聚维酮粘合剂6.0006.005硬脂酸镁润滑剂1.0001.00核片剂重量---100％100.00kg22mg片剂核将二分之一批量的山梨糖醇33.086千克(亦参见下表6)添加至300l料仓。接着将批量胶态二氧化硅1.00kg添加至300l料仓。接着将批量共聚维酮6.00千克添加至300l料仓。接着将批量托法替尼8.914千克添加至300l料仓。接着将批量羟基纤维素8.00千克添加至300l料仓。将剩余二分之一批量的山梨糖醇33.086克添加至300l料仓。所有材料经由真空输送系统添加且通过配备有0.032”筛及在约1400rpm下运转的圆边叶轮的comil旋转研磨机。将所有组分在料仓中在12+/-1rpm下混合20分钟。将混合物通过配备有0.032”筛及在约1400rpm下运转的圆边叶轮的comil旋转研磨机。混合物收集在第二300l料仓中。将料仓内容物在12+/-1rpm下混合20分钟。将硬脂酸镁1.00千克通过850微米网筛且添加至料仓，且将内容物在12+/-1rpm下混合5分钟。将片剂在manestymarkiv旋转制片机上使用0.2080”×0.4160”的改进卵形工具压缩至200mg+/-5％的平均目标重量、4.17mm+/-0.05mm的平均目标厚度及11kp的目标硬度。将片剂通过除尘器及金属检测器。表6编号材料功能组成(％)100kg批次1托法替尼柠檬酸盐活性剂17.82817.8282山梨糖醇渗透原66.17266.1723羟乙基纤维素稠化剂8.0008.004共聚维酮粘合剂6.0006.005胶态二氧化硅助流剂1.0001.006硬脂酸镁润滑剂1.0001.00核片剂重量---100％100.00kg根据以下步骤制备750千克包衣溶液(亦参见表7)：首先，将全部147.0千克甲醇及580.5克丙酮添加至250加仑器皿。将13.5千克乙酸纤维素添加至混合物。将9.0千克羟丙基纤维素添加至混合物。将容器内容物混合1小时。此操作产生3％固体(w/w)溶液。表7经包衣的200mgw片剂的组成包衣中的％毫克/片包衣w/w(％)批量(千克)1.托法替尼柠檬酸盐片剂核---200------------2.乙酸纤维素(型号398-10)1.8％7.94.013.53.羟丙基纤维素(klucelef)1.2％5.32.69.04.甲醇19.6％(86.2)---147.05.丙酮77.4％(340.6)---580.5总重量100％213.26.6750.0将250千克的200mg重卵形片剂在8rpm下操作的vectorhc-130及排气温度为28℃的1000cfm气流中包衣。施加3％固体(w/w)溶液直至湿重增加达到6.8％的水平。接着将片剂自包衣锅移出且在45℃下干燥24小时。在卵形片剂带的末端钻一单孔(600微米)。可通过机械工具或经由激光切除来钻孔。基于溶出测试1，6.6％的包衣在ph6.8介质中、在50rpm搅拌下可提供以下释放(表8)：表8时间(hr)11mg片剂的药物溶出％22mg片剂的药物溶出％111102.5555558582实施例3.具有乙酸纤维素及聚乙二醇包衣膜的200mg可挤压核系统渗透片剂如实施例2中所述制备11mg及22mg托法替尼持续释放片剂核。根据以下步骤制备1200克包衣溶液(亦参见表9)：首先，将60克水及19.2克聚乙二醇添加至5升器皿且搅拌直至溶液澄清为止。将60克甲醇及0.504克bha添加至溶液且搅拌直至澄清为止。将1031.496克丙酮及28.8克乙酸纤维素添加至混合物。将容器内容物混合3小时。此操作产生4％固体(w/w)溶液。表9编号材料组成(％)克数1乙酸纤维素(型号398-10)2.400％28.82聚乙二醇(peg3350)1.600％19.23丁羟茴醚(bha)0.042％0.5044纯水5.000％60.05甲醇5.000％60.06丙酮85.958％1031.496100％将240克的200mg重卵形片剂在30rpm下操作的vectorldcs-5及排气温度为28℃的40cfm气流中包衣。施加3％固体(w/w)溶液直至湿重增加达到9.2％的水平。接着将片剂自包衣锅移出且在40℃下干燥16小时。在卵形片剂带的末端钻一单孔(600微米)。可通过机械工具或经由激光切除来钻孔。基于溶出测试1，9％的包衣在ph6.8介质中、在50rpm搅拌下可提供以下释放(表10)：表10时间(hr)11mg片剂的药物溶出％22mg片剂的药物溶出％128302.5727059290实施例4.亲水性基质控制释放片剂将10l料仓的金属表面通过添加批量(亦参见下表11)1484.85g乳糖fastflo316且在12+/-1rpm下混合2分钟加以预包衣。将批量托法替尼171.15g添加至10l料仓且包拢于乳糖单水合物中。将托法替尼容器用10l料仓的一些乳糖单水合物冲洗。将批量羟丙甲纤维素720g添加至10l料仓。将所有组分在料仓中在12+/-1rpm下混合10分钟。将混合物通过配备有0.032”筛及在约1400rpm下运转的圆边叶轮的comil旋转研磨机。将混合物收集在第二10l料仓中。将料仓内容物在12+/-1rpm下混合10分钟。将颗粒内硬脂酸镁6g添加至料仓且在12+/-1rpm下混合3分钟。将经润滑的混合物经由配备有滚花辊、侧轮缘及含有袋转子及1mm锉板的线内振荡研磨机的gerteis辊压实机进行加工。目标条纹固体分率为0.7(0.67-0.73)且将颗粒收集在初始的10l料仓中。将颗粒外硬脂酸镁18g添加至料仓且将内容物在12+/-1rpm下混合3分钟。将最终混合物固定在kiliant-100旋转制片机上。将片剂使用13/32”src工具压缩至500mg+/-5％的平均目标重量及15kp的目标硬度。将片剂通过除尘器及金属检测器。表1122mg托法替尼亲水性基质片剂组成；总片剂重量500mg成分功能组成％克托法替尼柠檬酸盐活性成分7.1％171.15methocelk100lvcr优质级聚合物，提供控制释放的成凝胶剂30％720.00乳糖单水合物，fastflo316填充剂61.9％1484.85硬脂酸镁，蔬菜级(ig)润滑剂0.25％6.00硬脂酸镁，蔬菜级(eg)润滑剂0.75％18.00总计100％2400.00基于溶出测试1，压制片剂在ph6.8介质中、在50rpm搅拌下可提供以下释放(表12)。表12时间(hr)药物溶出％1242.547576实施例5.20mg双层渗透片剂将批量托法替尼及聚氧乙烯n80(亦参见表13)通过30目筛且添加至500cc琥珀色瓶子。将混合物用turbula瓶混合机混合10分钟。将0.2克硬脂酸镁通过30目筛且添加至该瓶活性剂混合物且混合3分钟。将批量聚氧乙烯(促凝剂级)、蓝色色淀染料及氯化钠通过20或30目筛且以该顺序添加至500cc瓶子。将混合物用turbula瓶混合机混合10分钟。将0.5克硬脂酸镁通过30目筛且添加至该瓶溶胀剂层且混合3分钟。将片剂使用9mm标准圆凸形工具压缩至400mg+/-5％的平均目标重量、7mm+/-0.05mm的平均目标厚度及15kp的目标硬度。表13活性剂层组分：等级：量(毫克)/单位：％批量(克)托法替尼柠檬酸盐33.33312.5％5.0聚氧乙烯wsrn80级nf23287.0％34.8硬脂酸镁enf/ep1.3330.5％0.2266.667100.0％40溶胀剂层组分：等级：量(毫克)/单位：％批量(克)促凝剂级聚氧乙烯anf8664.5％64.5氯化钠busp/ep46.434.8％34.8fd&c蓝色2号色淀染料d食品0.2670.2％0.2硬脂酸镁enf/ep0.6670.5％0.5133.333100.0％100.0根据以下步骤制备包衣溶液(亦参见下表14)：首先，将全部194.6克水及800克丙酮添加至5升器皿且混合5分钟。将24克羟丙基纤维素添加至混合物且混合5分钟。将36克乙酸纤维素添加至混合物且混合5分钟。将剩余946.3克丙酮添加至混合物且混合3小时。此操作产生3％固体(w/w)溶液。表14将250克的400mg重src片剂在vectorldcs-5中用在30rpm下操作的0.5升半穿孔锅及排气温度为40℃的30cfm气流包衣。施加3％固体(w/w)溶液直至湿重增加达到6.2％的水平。片剂接着自包衣锅移出且在40℃下干燥16小时。在卵形片剂带的末端钻一单孔(1000微米)。可通过机械工具或经由激光切除来钻孔。基于溶出测试1，6％的目标包衣在ph6.8介质中、在50rpm搅拌下可提供以下释放(表15)：表15时间(hr)6％重量增加(药物溶出％)162.542595实施例6.11mg双层渗透片剂将批量聚氧乙烯n80(活性剂层)(亦参见表16)通过30目筛。弃去筛上保留的大颗粒。将聚氧乙烯添加至500cc琥珀色瓶子且手动混合以在瓶子内部包衣。添加批量托法替尼且用turbula瓶混合机混合10分钟。将1.0克硬脂酸镁添加至该瓶活性剂混合物且混合3分钟。将批量促凝剂级聚氧乙烯(溶胀剂层)及氯化钠通过30目筛。将聚氧乙烯、批量微晶纤维素、批量蓝色色淀染料及氯化钠粉末以该顺序添加至950cc瓶子。将混合物用turbula瓶混合机混合10分钟。将1.0克硬脂酸镁添加至该瓶溶胀剂层且混合3分钟。将双层片剂使用9/32英寸标准圆凸形工具压缩至180.0mg+/-5％的平均目标重量及5.0mm+/-0.1mm的平均目标厚度。表16活性剂层组分：等级：量(毫克)/单位：％批量(克)托法替尼柠檬酸盐17.7614.8014.80聚氧乙烯wsrn80级anf101.0484.2084.20硬脂酸镁enf/ep1.201.001.00120.00100.00100.00溶胀剂层组分：等级：量(毫克)/单位：％批量(克)促凝剂级聚氧乙烯anf32.5254.20108.40微晶纤维素pheur/nf12.0020.0040.00氯化钠busp/ep15.0025.0050.00fd&c蓝色2号色淀染料d食品0.180.300.60硬脂酸镁enf/ep0.300.501.0060.00100.0％200.00根据以下步骤制备包衣溶液(亦参见表17)：首先，将180.0克水添加至4l混合器皿中的48.6克peg3350且手动混合或漩流直至peg全部溶解为止。其次，将131.4g乙酸纤维素添加至含有peg水溶液的4l混合器皿。ca以浆液或湿滤饼形式分配。在使用配备有旋转叶轮的4l混合器皿时，将2,640.0克丙酮添加至peg-水-ca混合物。搅动混合器皿的内容物直至所有固体溶解为止。表17将250克的180mg双层片剂核在vectorldcs-5中用在30rpm下操作的0.5升完全穿孔包衣锅及排气温度为32℃的35cfm气流包衣。施加6％固体(w/w)溶液，直至实现每一片剂加工中包衣重量增加25.2mg为止。接着将片剂自包衣锅移出且在40℃下干燥16小时。形成1.0mm直径的单个递送口穿过双层片剂的药物层侧表面中心的包衣膜。可通过机械工具或经由激光切除来形成递送口。基于溶出测试1，23.4mg的目标包衣含量或13％的目标双层核重量在ph6.8介质中、在50rpm搅拌下提供控制释放药物递送，显示出在3.5小时递送80％的药物。额外溶出数据在表18中给出。表18时间(小时)释放％1.0132.5555.096实施例7.具有抗氧化剂的11mga双层渗透片剂实施例7的制剂制备如下(亦参见表19)：将聚氧乙烯n80通过30目筛。弃去筛上保留的大颗粒聚氧乙烯n80。分别地，使用研钵及研杵减小偏亚硫酸氢钠及丁羟茴醚的初始粒径。将四分之一批量的聚氧乙烯与批量偏亚硫酸氢钠及丁羟茴醚组合，且添加至950cc琥珀色玻璃瓶且在turbula瓶混合机中混合5分钟。将剩余聚氧乙烯n80及批量托法替尼柠檬酸盐添加至950cc琥珀色玻璃瓶且在turbula瓶混合机中混合10分钟。将混合物通过使用0.8mm筛孔尺寸的小co-mil以增强组分的混合及分布。将混合物接着再在turbula瓶混合机中混合10分钟。接着将批量硬脂酸镁添加至950cc琥珀色玻璃瓶中的先前混合物，且在turbula瓶混合机中混合3分钟。将促凝剂级聚氧乙烯及氯化钠通过30目筛且弃去筛上保留的大颗粒。分别地，使用研钵及研杵减小偏亚硫酸氢钠及丁羟茴醚的初始粒径。将二分之一批量的聚氧乙烯与批量偏亚硫酸氢钠及丁羟茴醚组合，且添加至950cc琥珀色玻璃瓶且在turbula瓶混合机中混合5分钟。将剩余量促凝剂级聚氧乙烯、微晶纤维素、蓝色色淀染料及氯化钠粉末以该顺序添加至950cc琥珀色玻璃瓶且用turbula瓶混合机混合10分钟。将混合物通过使用0.8mm筛孔尺寸的小co-mil以增强组分的混合及分布。将1.0克硬脂酸镁添加至瓶子且混合3分钟。将双层片剂使用9/32英寸标准圆凸形工具压缩至180.0mg+/-5％的平均目标重量及5.0mm+/-0.1mm的平均目标厚度。表19根据以下步骤制备包衣溶液(亦参见表20)：首先，将150.0克水添加至4l混合器皿中的40.5克peg3350且手动混合或漩流直至peg全部溶解为止。其次，将109.5g乙酸纤维素添加至含有peg水溶液的4l混合器皿。ca以浆液或湿滤饼形式分配。在使用配备有旋转叶轮的4l混合器皿时，将2198.1克丙酮添加至peg-水-ca混合物。搅动混合器皿的内容物直至所有固体溶解为止。表20将250克的托法替尼双层片剂核在vectorldcs-5中用在30rpm下操作的0.5升完全穿孔包衣锅及排气温度为32℃的35cfm气流包衣。施加6％固体(w/w)溶液，直至实现每一片剂加工中包衣重量增加25.2mg为止。接着将片剂自包衣锅移出且在40℃下干燥16小时。形成1.0mm直径的单个递送口穿过双层片剂的药物层侧表面中心的包衣膜。通过机械工具或经由激光切除来形成递送口。基于溶出测试1，23.7mg的目标包衣含量或13％的目标双层核重量在ph6.8介质中、在50rpm搅拌下提供控制释放药物递送，相当于在2.8小时递送80％的药物。额外溶出数据在表21中给出。表21时间(小时)释放％1.0172.5735.098实施例8.22mg双层渗透片剂实施例8的制剂制备如下(亦参见表22)：将批量聚氧乙烯n80通过30目筛。弃去筛上保留的大颗粒。将聚氧乙烯n80添加至500cc琥珀色瓶子且手动混合以在瓶子内部包衣。添加批量托法替尼且用turbula瓶混合机混合10分钟。将1.0克硬脂酸镁添加至该瓶活性剂混合物且混合3分钟。将批量促凝剂级聚氧乙烯及氯化钠通过30目筛。将聚氧乙烯、批量微晶纤维素、批量蓝色色淀染料及氯化钠粉末以该顺序添加至950cc瓶子。将混合物用turbula瓶混合机混合10分钟。将1.0克硬脂酸镁添加至该瓶溶胀剂层且混合3分钟。将片剂使用5/16英寸标准圆凸形工具压缩至250.0mg+/-5％的平均目标重量及5.6mm+/-0.1mm的平均目标厚度。表22活性剂层组分：等级：量(毫克)/单位：％批量(克)托法替尼柠檬酸盐35.5321.28％21.28聚氧乙烯wsrn80级anf129.8077.72％77.72硬脂酸镁enf/ep1.671.0％1.00167.00100.0％100.00溶胀剂层组分：等级：量(毫克)/单位：％批量(克)促凝剂级聚氧乙烯anf44.9954.20108.40微晶纤维素pheur/nf16.6020.0040.00氯化钠busp/ep20.7525.0050.00fd&c蓝色2号色淀染料d食品0.250.300.60硬脂酸镁enf/ep0.420.501.0083.00100.0％200.00根据以下步骤制备包衣溶液(亦参见表23)：首先，将180.0克水添加至4l混合器皿中的48.6克peg3350且手动混合或漩流直至peg全部溶解为止。其次，将131.4g乙酸纤维素添加至含有peg水溶液的4l混合器皿。ca以浆液或湿滤饼形式分散。在使用配备有旋转叶轮的4l混合器皿时，将2,640.0克丙酮添加至peg-水-ca混合物。搅动混合器皿的内容物直至所有固体溶解为止。表23将250克的双层片剂核在vectorldcs-5中用在30rpm下操作的0.5升完全穿孔包衣锅或鼓轮及排气温度为32℃的35cfm气流包衣。施加6％固体(w/w)溶液，直至实现每一片剂加工中包衣重量增加30.0mg为止。接着将片剂自包衣锅移出且在40℃下干燥16小时。形成1.0mm直径的单个递送口穿过双层片剂的药物层侧表面中心的包衣膜。可通过机械工具或经由激光切除来形成递送口。基于溶出测试1，27.5mg的目标包衣含量或11％的目标双层核重量在ph6.8介质中、在50rpm搅拌下提供控制释放药物递送，显示出在3.7小时递送80％的药物。额外溶出数据在表24中给出。表24时间(小时)释放％1.0112.5535.090实施例9.20mgamt制剂实施例9配制如下(亦参见表25)。使批量托法替尼、甘露糖醇、微晶纤维素及磷酸氢钙通过30目筛且添加至500cc瓶子。用turbula瓶混合机使混合物混合10分钟。使0.3克硬脂酸镁通过30目筛且添加至该瓶活性剂混合物且混合3分钟。将混合物压缩成固体分率为约0.70的压制品。研磨压制品形成造粒物。使0.2克硬脂酸镁通过30目筛且添加至该瓶活性剂造粒物且混合3分钟。使用9mm标准圆凸形工具将片剂压缩至400mg+/-5％的平均目标重量、7mm+/-0.05mm的平均目标厚度及15kp的目标硬度。表25溶胀剂层组分：等级：量(毫克)/单位：％批量(克)托法替尼柠檬酸盐33.338.33％3.33甘露糖醇2080nf/ep140.0035％14微晶纤维素nf/ep60.0015％6磷酸氢钙nf/ep161.6740.42％16.17硬脂酸镁enf/ep3.000.75％0.3硬脂酸镁enf/ep2.000.50％0.2400.00100.0％40根据以下步骤制备包衣溶液(亦参见表26)：首先，将115克水及150克丙酮添加至2升器皿且混合5分钟。将12克羟丙基纤维素添加至混合物且混合5分钟。将28克乙酸纤维素添加至混合物且混合5分钟。将剩余195克乙酸纤维素添加至混合物且混合3小时。此操作产生8％固体(w/w)溶液。表26将250克的400mg重src片剂在vectorldcs-5中用在30rpm下操作的0.5升半穿孔锅及排气温度为40℃的30cfm气流包衣。喷雾8％固体(w/w)溶液直至湿重增加达到7.5％的水平。自包衣锅移出片剂且在40℃下干燥16小时。实施例10.20mg双层渗透胶囊预混合使98.94克聚氧乙烯(polyoxwsrn80leo)及1.06克硬脂酸镁通过30目筛且添加至250ml琥珀色瓶子。使用在49个周期/分钟下操作的turbula混合器(型号t2f)使混合物混合2分钟。活性剂层-600mg重将283.71mg预混合物添加至1打兰小玻璃管且手动振荡以在小玻璃管内预包衣。使32.57mg托法替尼柠檬酸盐通过20或30目筛且添加至1打兰小玻璃管。然后，将另外的283.71mg预混合物添加至该1打兰小玻璃管。接着使用在49个周期/分钟下操作的turbula混合器(型号t2f)使小玻璃管内容物混合5分钟。接着将混合物转移至natoli单台液压制片机且使用5.500”b型0.3051”改进球状上冲杆及4.755”b型0.3051”平面斜边下冲杆压缩至15.6mm的目标厚度。溶胀剂层-300mg重用于实施例10配制的溶胀剂层制备如下(亦参见表27)：使批量促凝剂级聚氧乙烯、蓝色色淀染料、氯化钠及微晶纤维素通过20或30目筛，以该顺序添加至10升料仓混合机。混合机的内容物在12rpm下混合10分钟。接着使混合物通过在1000rpm下操作的具有圆叶轮及0.055”圆筛的comil197s。将批量硬脂酸镁添加至料仓混合机中去结块的混合物之中间。混合机的内容物在12rpm下混合5分钟。接着将混合物转移至kiliant-100旋转制片机且使用5.500”b型0.3051”改进球状上冲杆及4.755”b型0.3051”平面斜边下冲杆压缩至300mg的目标重量及6.65mm的目标厚度。表27组分：等级：量(毫克)/单位：％批量(克)促凝剂级聚氧乙烯anf154.5051.5％2060.00氯化钠busp/ep104.4034.8％1392.00微晶纤维素cnf/ep39.0013.0％520.00fd&c蓝色2号色淀染料d食品0.600.2％8.00硬脂酸镁enf/ep1.500.5％20.00300.00100.0％4000.00胶囊壳通过使25克聚山梨醇酯80与2475克丙酮组合且混合10分钟或直至溶解产生1％(w/w)溶液为止来制备2.5kg预包衣溶液。根据以下步骤制备15kg功能性包衣溶液(亦参见表28)：首先，将全部375克水及120克peg3350添加至合适器皿且混合。将14,325克丙酮添加至混合物且混合。将180克乙酸纤维素添加至混合物且混合直至获得均一溶液为止。此操作产生2％固体(w/w)溶液。表28胶囊壳的组成包衣中的％帽中的mg主体中的mg批量(克)1.乙酸纤维素(型号398-10)1.2％58.555.51802.聚乙二醇33500.8％39.037.01203.丙酮95.5％(4655.6)(4416.9)(14,325)4.纯水2.5％(121.9)(115.6)(375)总重量100％97.592.515,000将1kghdpe胶囊模具(帽或主体)在vectorldcs-5中用在18rpm下操作的1.5升半穿孔锅及排气温度为40℃的40cfm气流包衣。在模具用1％w/w预包衣溶液简单包衣后，以20克/分钟的速率与10psi的雾化空气压力及3英寸的枪与床的距离喷雾功能性2％固体(w/w)包衣溶液，直至湿重增加达到12.5％的水平为止。接着将胶囊模具自包衣锅移出且在40℃下干燥24小时。接着自模具中移出胶囊壳且修边。在胶囊主体末端钻一单孔(2000微米)。可通过机械工具或经由激光切除来钻孔。组装将活性剂层通过预钻孔插入一半胶囊壳中。将溶胀剂层插入胶囊壳的同一半中，首先平面侧，与活性剂层齐平。将这些组分插入胶囊壳的另一半中以使胶囊闭合。当以此方式制备且组合时，基于溶出测试1，这些组分在ph6.8介质中、在50rpm搅拌下可提供以下释放(表29)表29时间(hr)药物溶出％142.52556580％的托法替尼在溶出测试1中在约6小时内溶解。实施例11.20mg双层渗透胶囊预混合使98.94克聚氧乙烯(polyoxwsrn80leo)及1.06克硬脂酸镁通过30目筛且添加至250ml琥珀色瓶子。使用在49个周期/分钟下操作的turbula混合器(型号t2f)使混合物混合2分钟。活性剂层-600mg重将283.71mg预混合物添加至1打兰小玻璃管且手动振荡以在小玻璃管内预包衣。使32.57mg托法替尼柠檬酸盐通过20或30目筛且添加至1打兰小玻璃管。接着将283.71mg预混合物添加至1打兰小玻璃管。接着使用在49个周期/分钟下操作的turbula混合器(型号t2f)使小玻璃管内容物混合5分钟。接着将混合物转移至natoli单台液压制片机且使用5.500”b型0.3051”改进球状上冲杆及4.755”b型0.3051”平面斜边下冲杆压缩至15.6mm的目标厚度。溶胀剂层用于实施例11配制的溶胀剂层制备如下(亦参见表30)。使批量促凝剂级聚氧乙烯、蓝色色淀染料、氯化钠及微晶纤维素通过20或30目筛且以该顺序添加至10升料仓混合机。将混合机的内容物在12rpm下混合10分钟。接着使混合物通过在1000rpm下操作的具有圆叶轮及0.055”圆筛的comil197s。将批量硬脂酸镁添加至料仓混合机中去结块的混合物之中间。将混合机的内容物在12rpm下混合5分钟。接着将混合物转移至kiliant-100旋转制片机且使用5.500”b型0.3051”改进球状上冲杆及4.755”b型0.3051”平面斜边下冲杆压缩至300mg的目标重量及6.65mm的目标厚度。表30组分：等级：量(毫克)/单位：％批量(克)促凝剂级聚氧乙烯anf154.5051.5％2060.00氯化钠busp/ep104.4034.8％1392.00微晶纤维素cnf/ep39.0013.0％520.00fd&c蓝色2号色淀染料d食品0.600.2％8.00硬脂酸镁enf/ep1.500.5％20.00300.00100.0％4000.00胶囊壳通过使25克聚山梨醇酯80与2475克丙酮组合且混合10分钟或直至溶解产生1％(w/w)溶液为止来制备2.5kg预包衣溶液。根据以下步骤制备15kg功能性包衣溶液(亦参见表31)：首先，将375克水及61.5克peg3350添加至合适器皿且混合。将14,325克丙酮添加至混合物且混合。将225克乙酸纤维素添加至混合物且混合。将13.5克tec添加至混合物且混合直至获得均一溶液为止。此操作产生2％固体(w/w)溶液。表31胶囊壳的组成包衣中的％帽中的mg主体中的mg批量(克)1.乙酸纤维素(型号398-10)1.50％73.169.382252.聚乙二醇33500.41％20.018.6961.53.柠檬酸三乙酯(tec)0.09％4.44.1613.54.丙酮95.5％(4655.6)(4416.9)(14,325)5.纯水2.5％(121.9)(115.6)(375)总重量100％97.592.515,000将1kghdpe胶囊模具(帽子或主体)在vectorldcs-5中用在18rpm下操作的1.5升半穿孔锅及排气温度为40℃的40cfm气流包衣。在模具用1％w/w预包衣溶液简单包衣后，以20克/分钟的速率与10psi的雾化空气压力及3英寸的枪与床的距离喷雾功能性2％固体(w/w)包衣溶液，直至湿重增加达到12.5％的水平为止。接着将胶囊模具自包衣锅移出且在40℃下干燥24小时。接着自模具中移出胶囊壳且修边。在胶囊主体末端钻一单孔(2000微米)。可通过机械工具或经由激光切除来钻孔。组装将活性剂层通过预钻孔插入一半胶囊壳中。将溶胀剂层插入胶囊壳的同一半中，首先平面侧，与活性剂层齐平。将这些组分插入胶囊壳的另一半中直至胶囊闭合为止。当以此方式制备且组合时，基于溶出测试1，这些组分在ph6.8介质中、在50rpm搅拌下可提供以下释放(表32)。表32时间(hr)药物溶出％112.54521在溶出方法1中，80％的托法替尼在约14小时内溶解。实施例12.亲水性基质控制释放片剂将10l料仓的金属表面通过添加批量(亦参见下表33)963g乳糖fastflo316且在12+/-1rpm下混合2分钟来预包衣。将批量托法替尼164g添加至10l料仓且包拢于乳糖单水合物中。将托法替尼容器用10l料仓的一些乳糖单水合物冲洗。将批量羟丙甲纤维素1150g添加至10l料仓。将所有组分在料仓中在12+/-1rpm下混合10分钟。将混合物通过配备有0.032”筛及在约1400rpm下运转的圆边叶轮的comil旋转研磨机。将混合物收集在第二10l料仓中。将料仓内容物在12+/-1rpm下混合10分钟。将颗粒内硬脂酸镁5.75g添加至料仓且在12+/-1rpm下混合3分钟。将经润滑的混合物经由配备有滚花辊、侧轮缘及含有袋转子及1mm锉板的线内振荡研磨机的gerteis辊压实机加工。目标条纹固体分率为0.7(0.67-0.73)且将颗粒收集在初始10l料仓中。将颗粒外硬脂酸镁17.25g添加至料仓且内容物在12+/-1rpm下混合3分钟。将最终混合物固定在kiliant-100旋转制片机上。将片剂使用13/32”src工具压缩至500mg+/-5％的平均目标重量及15kp的目标硬度。将片剂通过除尘器及金属检测器。表3322mg托法替尼亲水性基质片剂组成；总片剂重量500mg成分功能组成％克托法替尼柠檬酸盐活性成分7.1％164.00methocelk100lvcr优质级聚合物，提供控制释放的成凝胶剂50％1150.00乳糖单水合物，fastflo316填充剂41.9％963硬脂酸镁，蔬菜级(ig)润滑剂0.25％5.75硬脂酸镁，蔬菜级(eg)润滑剂0.75％17.25总计100％2300.00基于溶出测试1，压制片剂在ph6.8介质中、在50rpm搅拌下可提供以下释放(表34)。表34时间(hr)药物溶出％1162.532554实施例13.10mg立即释放片剂表35：实施例13的制剂的组成根据以下方法制备实施例13的片剂制剂。使用混合-研磨-混合操作组合组分1-4且加工。接着将组分5添加至混合内容物且使用混合操作组合。将此经润滑的混合物接着经干法造粒。接着将组分6添加至干法造粒物且使用混合操作组合。使用旋转制片机将经润滑的造粒物压缩成400mg重片剂。将片剂接着使用膜包衣机加以包衣，该膜包衣机喷雾含有组分7及8的溶液直至12mg包衣已施加于片剂为止。实施例14.5mg立即释放片剂表36：实施例14的制剂的组成根据以下方法制备片剂。使用混合-研磨-混合操作组合组分1-4且加工。接着将组分5添加至混合内容物且使用混合操作组合。将此经润滑的混合物接着经干法造粒。接着将组分6添加至干法造粒物且使用混合操作组合。使用旋转制片机将经润滑的造粒物压缩成500mg重片剂。将片剂接着使用膜包衣机加以包衣，该膜包衣机喷雾含有组分7及8的溶液直至20mg包衣已施加于片剂为止。实施例15.研究a对单次剂量的20mg托法替尼的2种不同口服持续释放制剂相对于单次剂量的10mg托法替尼立即释放(ir)片剂的相对生物利用度进行测定，且测定托法替尼的以下端点：cmax、tmax、aucinf、auclast。测定每一持续释放制剂相对于ir制剂的托法替尼的相对生物利用度(rba％)的额外端点。此项研究为在12名健康男性个体中进行的随机、开放标记、单次剂量、3个阶段、3次治疗、6个顺序的交叉研究(参见表37)。个体接受两种不同的托法替尼持续释放制剂及立即释放片剂制剂，给药之间具有3天清除期。持续释放制剂以20mg单次剂量形式给药且立即释放制剂以两个5mg片剂形式单次剂量给药。表37a：立即释放片剂，10mg；b：实施例10的双层渗透胶囊，20mg；c：实施例11的双层渗透胶囊，20mg；个体在研究药物给药之前空腹隔夜至少8小时。在每一阶段第1天早晨，所有个体接受单次口服剂量的研究药物与240ml水。个体在剂量给药后4小时允许享用标准化午餐。所给药的剂型：托法替尼10mg立即释放对照片剂(参比)：在实施例13中制备。托法替尼20mg双层渗透胶囊：在实施例10中制备。托法替尼20mg双层渗透胶囊：在实施例11中制备。在所有研究阶段期间，在周期时间点收集血液样品以提供用于药代动力学分析的血浆。使用经标准验证的分析方法分析pk样品。使用以顺序、阶段及治疗作为固定效应及在顺序内的个体作为随机效应的混合效应模型分析托法替尼的经剂量校正的自然log转换的aucinf、auclast及cmax。由该模型获得经调节的平均差(测试-参比)及相应90％信赖区间的估计值。将经调节的平均差及差值的90％信赖区间指数化以提供经调节的几何平均值的比(测试/参比)及比率的90％信赖区间的估计值。立即释放对照片剂制剂为参比治疗且持续释放制剂为测试治疗。以关于aucinf的测试及参比的经剂量校正调节的几何平均值的比率形式估计托法替尼的相对生物利用度。通过处理及分析物(当可用时)描述性概述pk参数aucinf、auclast、cmax、tmax及t1/2。关于aucinf及cmax，各个体参数分别通过每一分析物的处理(当可用时)来绘制。通过pk取样时间、处理及分析物(当可用时)描述性列举及概述浓度。通过处理及分析物(当可用时)来绘制各个体的浓度-时间数据的平均值及中值性质。对于按取样时间绘制的概括统计量及平均值与中值，使用标称pk取样时间，对于按时间绘制的各个体，使用实际pk取样时间。使用软件包winnonlin(pharsightcorp)经由迭加法获得预测稳态值。对于每一个体的药代动力学性质使用迭加以得出每一个别的稳态药代动力学性质。pk参数的定义及测定方法在表38中给出。研究结果展示于表39中。表38表39以上值均以几何平均值(％变异系数(cv))形式记录，tmax的中值(范围)、t1/2的算术平均值(cv％)除外。以上比率以几何平均值比率形式存在(90％信赖区间)。以上参数以几何平均值(cv％)形式存在。以上比率以几何平均值比率形式存在(90％信赖区间)。*-在改进释放的那些持续时间实现100％rba的必需剂量调节此研究结果显示需要6小时或6小时以上释放及溶出80％托法替尼的持续释放剂型不符合托法替尼持续释放剂型所需的药代动力学属性。具体而言，需要6小时或6小时以上释放及溶出80％托法替尼且具有需要量的托法替尼以提供与立即释放剂型相等的auc值的持续释放剂型提供的超过17ng/ml的时间(jak1/3受体ic50值)大于立即释放剂型的超过17ng/ml的时间。另外，需要14小时释放及溶出80％托法替尼的持续释放剂型具有较高的经剂量校正的cmin,ss、较低的经剂量校正的auc及低的与立即释放剂型的相对生物利用度，其需要增加托法替尼的药物装载以具有与立即释放剂型相等的auc。这些结果支持托法替尼持续释放剂型需要不到6小时释放及溶出80％托法替尼的要求。实施例16.研究b对22mg托法替尼的3种不同口服持续释放制剂相对于单次剂量的10mg托法替尼立即释放(ir)片剂的相对生物利用度进行测定，且测定托法替尼的以下端点：cmax、tmax、aucinf、auclast。测定每一持续释放制剂相对于ir制剂的托法替尼的相对生物利用度(rba％)的额外端点。此项研究为在30名健康男性个体中进行的随机、开放标记、单次剂量、4个阶段、6次治疗、6个顺序部分的交叉研究(参见表40)。在第一阶段，个体以进食状态接受两种不同托法替尼持续释放制剂中的一者。在第二及第三阶段，个体接受三种持续释放制剂中的两者。在第四阶段，个体接受立即释放片剂制剂。在给药之间使用3天清除期。三种持续释放制剂以22mg单次剂量形式给药且立即释放制剂以两个5mg片剂形式以单次剂量给药。表40a：4小时可挤压核系统片剂，22mg，进食状态；b：实施例4基质片剂，22mg，进食状态；c：4小时可挤压核系统片剂，22mg，空腹状态；d：实施例4基质片剂，22mg，空腹状态；e：实施例12基质片剂，22mg，空腹状态；f：立即释放片剂，2×5mg，空腹状态；在阶段1，在至少8小时隔夜空腹后，在给药研究药物前30分钟向个体给药标准高脂肪fda早餐。早餐在30分钟或不到30分钟内消耗。个体在早餐开始后30分钟(+/-5分钟)接受治疗a或治疗b给药。给药后至少4小时不允许享用额外食物。在给药前1小时及研究药物给药后1小时拒给水。在阶段1、2及3给药后为最少72小时清除。下一研究阶段(阶段2、3及4)在前述阶段(分别为阶段1、2及3)的第4天在72小时pk取样操作完成后立即开始。在阶段2、3及4，研究药物在至少8小时隔夜空腹后给药。仅在给药后4小时允许享用食物。在给药前1小时及研究药物给药后1小时拒给水。所给药的剂型：托法替尼5mg立即释放片剂(参比)：在上文实施例14中制备。托法替尼22mg可挤压核系统片剂：在上文实施例1中制备。托法替尼22mg基质片剂：在上文实施例4及12中制备。在所有研究阶段期间，在周期时间点收集血液样品以提供用于药代动力学分析的血浆。研究结果提供于表41中。使用经标准验证的分析方法分析pk样品。使用以顺序、阶段及治疗作为固定效应及在顺序内的个体作为随机效应的混合效应模型分析托法替尼的经剂量校正的自然log转换的aucinf、auclast及cmax。由该模型获得经调节的平均差(测试-参比)及相应90％信赖区间的估计值。经调节的平均差及差值的90％信赖区间经指数化以提供经调节的几何平均值的比(测试/参比)及比率的90％信赖区间的估计值。立即释放对照片剂制剂为参比治疗且持续释放制剂为测试治疗。以关于aucinf的测试及参比的经剂量校正调节的几何平均值的比率形式估计托法替尼的相对生物利用度。通过处理及分析物(当可用时)描述性概述pk参数aucinf、auclast、cmax、tmax及t1/2。关于aucinf及cmax，各个体参数分别通过每一分析物的处理(当可用时)来绘制。浓度系通过pk取样时间、处理及分析物(当可用时)描述性列举及概述。各个体的浓度-时间数据的平均值及中值性质系通过处理及分析物(当可用时)来绘制。对于按取样时间绘制的概括统计量及平均值与中值，使用标称pk取样时间，对于按时间绘制的各个体，使用实际pk取样时间。使用软件包winnonlin(pharsightcorp)经由迭加法获得预测稳态值。对于每一个体的药代动力学性质使用迭加以得出每一个别的稳态药代动力学性质。表41以上值均以几何平均值(cv％)形式记录，tmax的中值(范围)、t1/2的算术平均值(cv％)除外。以上比率以几何平均值比率形式存在(90％信赖区间)。以上值均以几何平均值(cv％)形式记录，tmax的中值(范围)、t1/2的算术平均值(cv％)除外。以上比率以几何平均值比率形式存在(90％信赖区间)。以上参数以几何平均值(cv％)形式存在。以上比率以几何平均值比率形式存在(90％信赖区间)。在4-5个小时释放及溶出80％托法替尼的含有22mg托法替尼的持续释放剂型提供与剂量成比例的药代动力学性能且在空腹状态给药时符合所需药代动力学主张。通过渗透压在4小时释放及溶出80％托法替尼的含有22mg托法替尼的持续释放剂型在以进食及空腹状态给药时提供相似的药代动力学性能。通过基质扩散及侵蚀在5小时释放及溶出80％托法替尼的含有22mg托法替尼的持续释放剂型在以进食及空腹状态给药时不提供相似的cmax性能。实施例17.研究c对11mg托法替尼的单次剂量口服持续释放制剂相对于单次剂量的22mg托法替尼持续释放片剂的相对生物利用度进行测定，且测定托法替尼的以下端点：cmax、tmax、aucinf、auclast。测定11mg持续释放制剂相对于22mg持续释放制剂的托法替尼的经剂量校正的相对生物利用度(rba％)的额外端点。此项研究为在20名健康男性个体中进行的随机、开放标记、单次剂量、2个阶段、2次治疗、2个顺序的交叉研究(参见表42)。个体接受两种不同的托法替尼持续释放制剂，给药之间具有3天清除期。持续释放制剂以11或22mg单次剂量形式给药。表42a：可挤压核系统片剂，11mg；在上文实施例1中制备。b：可挤压核系统片剂，22mg；在上文实施例1中制备。个体在研究药物给药之前空腹隔夜至少8小时。在每一阶段第1天早晨，所有个体接受单次口服剂量的研究药物与240ml水。个体在剂量给药后4小时允许享用标准化午餐。所给药的剂型：托法替尼22mg持续释放剂型：在上文实施例1中制备。托法替尼11mg持续释放剂型：在上文实施例1中制备。在所有研究阶段期间，在周期时间点收集血液样品以提供用于药代动力学分析的血浆。研究结果提供于表43中。使用经标准验证的分析方法分析pk样品。使用以顺序、阶段及治疗作为固定效应及在顺序内的个体作为随机效应的混合效应模型分析托法替尼的经剂量校正的自然log转换的aucinf、auclast及cmax。由该模型获得经调节的平均差(测试-参比)及相应90％信赖区间的估计值。经调节的平均差及差值的90％信赖区间经指数化以提供经调节的几何平均值的比(测试/参比)及比率的90％信赖区间的估计值。22mg持续释放制剂为参比治疗且11mg持续释放制剂为测试治疗。以关于aucinf的测试及参比的经剂量校正调节的几何平均值的比率形式估计托法替尼的相对生物利用度。通过处理及分析物(当可用时)描述性概述pk参数aucinf、auclast、cmax、tmax及t1/2。关于aucinf及cmax，各个体参数分别通过每一分析物的处理(当可用时)来绘制。浓度系通过pk取样时间、处理及分析物(当可用时)描述性列举及概述。各个体的浓度-时间数据的平均值及中值性质系通过处理及分析物(当可用时)来绘制。对于按取样时间绘制的概括统计量及平均值与中值，使用标称pk取样时间，对于按时间绘制的各个体，使用实际pk取样时间。使用软件包winnonlin(pharsightcorp)经由迭加法获得预测稳态值。对于每一个体的药代动力学性质使用迭加以得出每一个别的稳态药代动力学性质。表43单次剂量pk参数11mg(测试)22mg(参比)cmax(ng/ml)42.2(32％)84.4(22％)cmax,dn(ng/ml/mg)3.84(32％)3.84(22％)aucinf(ng*hr/ml)315.6(21％)645.8(23％)aucinf,dn(ng*hr/ml/mg)28.7(21％)29.4(23％)tmax(hr)3.0(2.0-4.0)3.0(2.0-4.0)t1/2(hr)6.25(36％)7.3(46％)cmax,dn比率(％)100％(91-110％)100％aucinf,dn比率(％)98％(95-101％)100％以上值均以几何平均值(cv％)形式记录，tmax的中值(范围)、t1/2的算术平均值(cv％)除外。以上比率以几何平均值比率形式存在(90％信赖区间)。预测稳态pk11mgqd(测试)22mgqd(参比)cmax,ss(ng/ml)43.6(35％)87.6(25％)cmin,ss(ng/ml)1.7(53％)3.5(75％)cmin,dn,ss(ng/ml/mg)0.15(53％)0.16(75％)cmin,dn,ss比率(％)95％(72-125％)100％cmax,ss/cmin,ss2625超过17ng/ml的时间(hrs)6.611.1休药期(低于17ng/ml的时间)(hrs)17.412.9以上参数以几何平均值(cv％)形式存在。以上比率以几何平均值比率形式存在(90％信赖区间)。根据主张(基于溶出测试1)释放及溶解托法替尼的含有11mg及22mg托法替尼的持续释放剂型提供与剂量成比例的药代动力学性能且符合所需药代动力学主张。实施例18.研究d对11mg托法替尼持续释放片剂相对于单次剂量的两个5mg托法替尼立即释放(ir)片剂的相对生物利用度进行测定，且测定托法替尼的以下端点：cmax、tmax、aucinf、auclast。测定每一持续释放制剂相对于ir制剂的托法替尼的相对生物利用度(rba％)的额外端点。此项研究为在26名健康男性个体中进行的随机、开放标记、单次剂量、2个阶段、2次治疗、2个顺序的交叉研究(参见表44)。个体接受11mg托法替尼柠檬酸盐持续释放制剂或两个5mg托法替尼柠檬酸盐立即释放制剂，在给药之间具有3天清除期。表44a：可挤压核系统片剂，11mg；制备如下：表45编号材料功能组成(％)300kg批次1托法替尼柠檬酸盐活性剂8.88526.6562山梨糖醇渗透原76.115228.3443羟乙基纤维素稠化剂8.00024.0004共聚维酮粘合剂6.00018.0005硬脂酸镁润滑剂1.0003.000核片剂重量---100％300.000kg将二分之一批量的山梨糖醇114.172千克添加至800l料仓。接着将批量共聚维酮18.000千克添加至800l料仓。接着将批量托法替尼26.656千克添加至800l料仓。接着将批量羟基纤维素24.000千克添加至800l料仓。将剩余二分之一批量的山梨糖醇114.172克添加至800l料仓。将所有材料经由真空输送系统添加且通过配备有0.032”筛及在约1400rpm下运转的圆边叶轮的comil旋转研磨机。将所有组分在料仓中在12+/-1rpm下混合20分钟。将混合物通过配备有0.032”筛及在约1400rpm下运转的圆边叶轮的comil旋转研磨机。将混合物收集在第二800l料仓中。将料仓内容物在12+/-1rpm下混合20分钟。将硬脂酸镁3.000千克通过850微米网筛且添加至料仓，且将内容物在12+/-1rpm下混合5分钟。将片剂在manestymarkiv旋转制片机上使用0.2080”×0.4160”的改进卵形工具压缩至200mg+/-5％的平均目标重量、4.17mm+/-0.05mm的平均目标厚度及11kp的目标硬度。将片剂通过除尘器及金属检测器。表46经包衣的200mgw片剂的组成包衣中的％毫克/片包衣w/w(％)批量(千克)1.托法替尼柠檬酸盐片剂核---200------------2.乙酸纤维素(型号398-10)1.8％8.44.213.53.羟丙基纤维素(klucelef)1.2％5.62.89.04.甲醇19.6％(91.5)---147.05.丙酮77.4％(361.2)---580.5总重量100％214.07.0750.0根据以下步骤制备750千克包衣溶液。首先，将全部147.0千克甲醇及580.5克丙酮添加至250加仑器皿。将13.5千克乙酸纤维素添加至混合物。将9.0千克羟丙基纤维素添加至混合物。将容器内容物混合1小时。此操作产生3％固体(w/w)溶液。将250千克的200mg重卵形片剂在8rpm下操作的vectorhc-130及排气温度为28℃的1500cfm气流中包衣。施加3％固体(w/w)溶液直至湿重增加达到7％的水平。接着将片剂自包衣锅移出且在45℃下干燥24小时。在卵形片剂带的末端钻一单孔(600微米)。可通过机械工具或经由激光切除来钻孔。基于溶出测试1，7％的包衣在ph6.8介质中、在50rpm搅拌下可提供以下释放(表47)：表47b：托法替尼2×5mg立即释放片剂(参比)，制备如下：表48：5mg立即释放片剂的组成根据以下方法制备片剂。使用混合-研磨-混合操作组合组分1-4且加工。接着将组分5添加至混合内容物且使用混合操作组合。将此经润滑的混合物接着经干法造粒。接着将组分6添加至干法造粒物且使用混合操作组合。使用旋转制片机将经润滑的造粒物压缩成200mg重片剂。将片剂接着使用膜包衣机加以包衣，该膜包衣机喷雾含有组分7及8的溶液直至6mg包衣已施加于片剂为止。个体在研究药物给药之前空腹隔夜至少8小时。在每一阶段第1天早晨，所有个体接受单次口服剂量的研究药物与240ml水。个体在剂量给药后4小时允许享用标准化午餐。所给药的剂型：托法替尼5mg立即释放片剂(参比)：如上所述制备。托法替尼11mg持续释放剂型：如上所述制备。在所有研究阶段期间，在周期时间点收集血液样品以提供用于药代动力学分析的血浆。研究结果提供于表49中。使用经标准验证的分析方法分析pk样品。使用以顺序、阶段及治疗作为固定效应及在顺序内的个体作为随机效应的混合效应模型分析托法替尼的经剂量校正的自然log转换的aucinf、auclast及cmax。由该模型获得经调节的平均差(测试-参比)及相应90％信赖区间的估计值。经调节的平均差及差值的90％信赖区间经指数化以提供经调节的几何平均值的比(测试/参比)及比率的90％信赖区间的估计值。2×5mg立即释放制剂为参比治疗且11mg立即释放制剂为测试治疗。以关于aucinf的测试及参比的几何平均值的比率形式估计托法替尼的相对生物利用度。通过处理及分析物(当可用时)描述性概述pk参数aucinf、auclast、cmax、tmax及t1/2。关于aucinf及cmax，各个体参数分别通过每一分析物的处理(当可用时)来绘制。浓度系通过pk取样时间、处理及分析物(当可用时)描述性列举及概述。各个体的浓度-时间数据的平均值及中值性质系通过处理及分析物(当可用时)来绘制。对于按取样时间绘制的概括统计量及平均值与中值，使用标称pk取样时间，对于按时间绘制的各个体，使用实际pk取样时间。使用软件包winnonlin(pharsightcorp)经由迭加法获得预测稳态值。对于每一个体的药代动力学性质使用迭加以得出每一个别的稳态药代动力学性质。表49单次剂量pk参数11mg改进释放(测试)2×5mg立即释放(参比)cmax(ng/ml)40.8(29％)88.2(29％)cmax,dn(ng/ml/mg)3.70(29％)8.82(29％)aucinf(ng*hr/ml)297.5(23％)286.3(20％)aucinf,dn(ng*hr/ml/mg)27.0(23％)28.6(20％)tmax(hr)3.54(3.00-6.00)0.50(0.50-2.00)t1/2(hr)5.705(41％)3.413(18％)cmax(adj)比率(％)92％(85-100％)100％aucinf比率(％)104％(100％-107％)100％以上值均以几何平均值(cv％)形式记录，tmax的中值(范围)、t1/2的算术平均值(cv％)除外。以上比率以几何平均值比率形式存在(90％信赖区间)。以上参数以几何平均值(cv％)形式存在。以上比率以几何平均值比率形式存在(90％信赖区间)。在4-5个小时释放及溶出80％托法替尼的含有11mg托法替尼的持续释放剂型提供与含有10mg托法替尼的立即释放剂型相似的药代动力学性能且在空腹状态给药时符合期望的药代动力学主张。当前第1页12当前第1页12