本发明涉及一种用于治疗骨质疏松的骨化三醇注射液及其制备方法，属医药领域。
背景技术：
骨化三醇(calcitriol)，它的化学名称：(5z，7e)-9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三烯-1α，3β，25-三醇，它为白色至类白色结晶性粉末，对光、热和空气敏感，易溶于99.5％的乙醇溶液和乙酸乙酯，微溶于乙醚和氯仿，极微溶于水。它的熔点为111～116℃。它存在于健康人体内，是维生素d3在体内代谢的最重要的活性产物，故称为活性维生素d，骨化三醇的作用主要是通过与作用部位的受体结合，促进肠道钙吸收，促进肾小管对钙的重吸收，直接抑制甲状旁腺激素(pth)合成和分泌、从而调节骨代谢，促进骨形成。另因骨化三醇是内源性物质，具有阻断癌细胞的生长等功能的同时，还具有广泛的免疫调节等作用。在临床上主要用于治疗绝经后和老年性骨质疏松，慢性肾功能衰竭，且有明显的肾功能不全的病人，特别是需要长期血液透析者，内源性钙三醇成份大幅度地降低，甚至几乎停止合成，因而导致肾性骨营养不良。以及术后甲状旁腺功能低下及假性甲状旁腺功能低下、自发性甲状旁腺功能低下，及其他维生素d缺乏症、骨维生素依赖性佝偻病及低血磷性维生素抵抗型佝偻病、皮肤病、银屑病、抗肿瘤等多种疾病。骨化三醇的口服吸收快，3～6小时达高峰，t1/2约3～6小时，经7小时后尿钙浓度增加，单次口服剂量可持续药理活性3～5日。
目前，我国主要有骨化三醇软胶囊剂、软膏剂、溶液剂。骨化三醇作为一种特殊物质，对于普通有机溶剂溶解度较低，因对光、热和空气敏感，长时间存放稳定性比较差，所以急需提供一种稳定性好、生物利用度高、成本低廉的骨化三醇制剂。在国内开发骨化三醇注射液将为治疗骨质疏松药物增添一个新品种，满足临床治疗的需求，应用前景广阔。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种用于治疗骨质疏松的骨化三醇注射液及其制备方法，该骨化三醇注射液原辅料单一稳定、疗效确切、质量好。本发明方法中的制备方法适合于扩大化生产。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：一种治疗骨质疏松的骨化三醇注射液，包含以下含量的组分：骨化三醇0.5ug/ml，无水乙醇10～100mg/ml,ph调节剂，余量为注射用水。
该ph调节剂用于调节注射液的ph值，该ph调节剂为氢氧化钠溶液/盐酸溶液，ph调节剂的用量以调节注射液的ph值至6.8～7.6为准。
优选的，所述骨化三醇注射液包含以下含量的组分：骨化三醇0.5ug/ml,无水乙醇10mg/ml，ph调节剂，余量为注射用水：该ph调节剂用于调节注射液的ph值，该ph调节剂为氢氧化钠溶液/盐酸溶液，ph调节剂的用量以调节注射液的ph值至6.9～7.4为准。
本发明还提供了一种骨化三醇注射液的制备方法，包括以下步骤：按照用量准备原料组分，将骨化三醇加入到无水乙醇中溶解并搅拌均匀，再将混合液加入到冷却至30℃以下的注射用水中，搅拌均匀，用ph调节剂调节ph至7.2±0.5，用冷却至30℃以下的注射用水定容，然后以300～350rpm的搅拌速度搅拌20～40min，随后经过灭菌过滤器过滤，然后灌装于安瓿中，封口，灭菌，得骨化三醇注射液。
其中，所述灭菌的条件为：在90～110℃温度条件下灭菌20～30min。进一步的，该制备方法还包括安瓿处理过程，该过程为：先将安瓿用注射用水经超声波清洗机器清洗，再在310～330℃温度条件下进行干燥灭菌。优选的，所述灭菌过滤器的过滤精度为0.22um。
具体实施方式
实施例1
一种骨化三醇注射液，包含以下含量的组分：骨化三醇0.5ug/ml，无水乙醇10mg/ml，ph调节剂，余量为注射用水；该ph调节剂用于调节ph值，该ph调节剂为氢氧化钠溶液/盐酸溶液，ph调节剂的用量以调节注射液的ph值至6.8～7.6为准。
实施例2
一种骨化三醇注射液，包含以下含量的组分：骨化三醇0.5ug/ml，无水乙醇50mg/ml，ph调节剂，余量为注射用水；该ph调节剂用于调节ph值，该ph调节剂为氢氧化钠溶液/盐酸溶液，ph调节剂的用量以调节注射液的ph值至6.8～7.6为准。
实施例3
一种骨化三醇注射液，包含以下含量的组分：骨化三醇0.5ug/ml，无水乙醇100mg/ml，ph调节剂，余量为注射用水；该ph调节剂用于调节ph值，该ph调节剂为氢氧化钠溶液/盐酸溶液，ph调节剂的用量以调节注射液的ph值至6.8～7.6为准。
以上实施例的溶解对比，骨化三醇在对应比例的无水乙醇中均能有效溶解，考虑注射过程中无水乙醇量过多的不良反应，无水乙醇的用量确定为10mg/ml。
实施例4
安瓿脱外包理瓶后，送入洗瓶间，用注射用水经超声波清洗机器清洗，再经走速50hz的输送带进入加热段温度为310℃的隧道灭菌干燥机干燥灭菌。
实施例5
安瓿脱外包理瓶后，送入洗瓶间，用注射用水经超声波清洗机器清洗，再经走速50hz的输送带进入加热段温度为320℃的隧道灭菌干燥机干燥灭菌。
实施例6
安瓿脱外包理瓶后，送入洗瓶间，用注射用水经超声波清洗机器清洗，再经走速50hz的输送带进入加热段温度为330℃的隧道灭菌干燥机干燥灭菌。
以上实施例中的灭菌后的安瓿经检验用320℃的隧道灭菌干燥机干燥灭菌的工艺条件最佳，无微生物检出，确定制备方法中的安瓿瓶处理过程为：先将安瓿用注射用水经超声波清洗机器清洗，再在320℃的温度条件下进行干燥灭菌。
实施例7
按实施例1中的组分、含量准备原料组分，先将安瓿用注射用水经超声波清洗机器清洗，再在320℃温度条件下进行干燥灭菌。将骨化三醇加入到无水乙醇中溶解搅拌均匀，再将骨化三醇和无水乙醇的混合液加入到冷却至30℃以下的注射用水中，搅拌均匀，用ph调节剂调节ph至6.9，再用冷却至30℃以下的注射用水定容，然后利用搅拌装置以350rpm的搅拌速度搅拌30min，随后经过0.22um灭菌过滤器过滤，灌装于安瓿中，封口。
实施例8
按实施例1中的组分、含量准备原料组分，先将安瓿用注射用水经超声波清洗机器清洗，再在320℃温度条件下进行干燥灭菌。将骨化三醇加入到无水乙醇中溶解搅拌均匀，再将骨化三醇和无水乙醇的混合液加入到冷却至30℃以下的注射用水中，搅拌均匀，用ph调节剂调节ph至7.2，再用冷却至30℃以下的注射用水定容，然后利用搅拌装置以350rpm的搅拌速度搅拌30min，随后经过0.22um灭菌过滤器过滤，灌装于安瓿中，封口。
实施例9
按实施例1中的组分、含量准备原料组分，先将安瓿用注射用水经超声波清洗机器清洗，再在320℃温度条件下进行干燥灭菌。将骨化三醇加入到无水乙醇中溶解搅拌均匀，再将骨化三醇和无水乙醇的混合液加入到冷却至30℃以下的注射用水中，搅拌均匀，用ph调节剂调节ph至7.6，再用冷却至30℃以下的注射用水定容，然后利用搅拌装置以350rpm的搅拌速度搅拌30min，随后经过0.22um灭菌过滤器过滤，灌装于安瓿中，封口。
表1实施例7-9制备的骨化三醇注射液含量比较结果
实施例10
取实施例8制备的骨化三醇注射液的安瓿，对其进行灭菌处理，灭菌条件为：在110℃的温度条件下灭菌20min。
实施例11
取实施例8制备的骨化三醇注射液的安瓿，对其进行灭菌处理，灭菌条件为：在110℃的温度条件下灭菌30min。
实施例12
取实施例8制备的骨化三醇注射液的安瓿，对其进行灭菌处理，灭菌条件为：在110℃的温度条件下灭菌40min。
表2实施例10-12灭菌后的骨化三醇注射液含量和灭菌效果比较
对实施例10-12灭菌后的安瓿中的骨化三醇注射液含量和灭菌效果进行比较，在90℃的温度条件下进行灭菌，达不到灭菌效果，在110℃的温度条件下进行灭菌，灭菌温度高，骨化三醇注射液含量百分比明显下降，有关杂质含量上升。
综合比较，该骨化三醇注射液的制备方法为：按照用量准备原料组分，将骨化三醇加入到无水乙醇中溶解并搅拌均匀，再将两者的混合液加入到冷却至30℃以下的注射用水中，搅拌均匀，用ph调节剂调节ph至7.2±0.5，再用注射用水定容，然后以300～350rpm的搅拌速度搅拌30min，再经过灭菌过滤器过滤，然后灌装于安瓿中，封口、灭菌得骨化三醇注射液。
该骨化三醇注射液原辅料单一稳定、疗效确切、质量好。本发明方法中的制备方法适合于扩大化生产。