本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种用于治疗白内障的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
白内障是一种眼组织晶状体退行性病变与自然衰老的过程，一般呈垂直性发展，最终导致晶状体混浊失明。许多因素,如老化、遗传、代谢异常、外伤、辐射、中毒和局部营养障碍等,均可引起晶状体囊膜损伤，使其渗透性增加，丧失屏障作用，或导致晶状体代谢紊乱，使晶状体蛋白发生变性，形成混浊。
有研究发现，作为抗氧化酶的sod和gsh-px在老年性白内障患者的房水和晶状体中活性显著下降。分析其原因，一方面可能是随着年龄增长，房水和晶状体内合成它们的酶类活性逐渐下降，使其合成减少所致；另一更重要的方面可能是房水和晶状体内活性氧自由基的大量聚积，使得sod和gsh-px大量消耗。由于二者在房水和晶状体中含量的明显减少就导致无法及时清除活性氧自由基,如o2、h2o2、·oh等，这些活性氧自由基就聚积在上述部位，氧化造成质膜结构多为不饱和脂肪酸，产生脂质过氧化物(lpo)而损伤晶状体囊膜上皮细胞，影响了膜的通透性和完整性，使晶状体中可溶性蛋白转变为不溶性蛋白，从而使晶状体最终将由透明变为混浊，导致白内障发生。因此，晶状体内抗氧化酶活性下降和氧化剂含量的增加是老年性白内障发病的重要因素之一。
而对于白内障的药物治疗，常用的市售药物主要分为西药和中药两类，西药包括:①醛糖还原酶抑制剂，如卡他林(卡他灵、卡林优、白内停)、法可林、苄达赖氨酸等。②抗氧化损伤药物，如谷胱甘肽、牛磺酸、阿司匹林等。③营养代谢类药物，如维生素类、类胡萝卜素等。目前，临床上仍亟需开发更多对白内障，尤其是老年性白内障有效、能够阻止白内障病情发展的药物组合物。
技术实现要素：
本发明的目的之一在于提供一种能够用于治疗白内障的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的金合欢烯、包合材料以及药学上可接受的其他眼用赋形剂，其中金合欢烯与包合材料以摩尔比1:2形成包合物。
作为活性成分的金合欢烯(farnesene)，主要存在于甜橙油、玫瑰油、依兰依兰油和桔子油等精油中，其结构式如下：
金合欢烯的外观呈无色或淡黄色油状液体，密度为0.795-0.850。难溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿。可用橙花叔醇在各种酸性催化剂作用下经脱水而得。目前尚无文献记载金合欢烯具有治疗白内障的药理活性，发明人以硒性白内障大鼠模型为研究对象，发现金合欢烯作为活性成分能够有效提高白内障大鼠晶状体中的抗氧化酶sod和gsh-px的含量，同时还能够降低丙二醛(mda)的含量。已有研究表明mda是生物膜中不饱和脂肪酸受自由基攻击产生的脂质过氧化物在体内降解的终产物，因此降低mda的含量从一定程度上反映了金合欢烯具有保护晶状体，减轻氧化应激损伤程度的作用。
而由于金合欢烯本身属于挥发油性物质，其溶解性和稳定性均较差，因此采用环糊精作为包合材料，将活性成分制备成包合物，从而提高其水溶性，更便于制备成滴眼剂，也能够减少在制备过程中金合欢烯的损失，提高治疗效果。
具体地，本发明所述药物组合物中包合材料为β-环糊精或其衍生物，所述β-环糊精衍生物选自羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的一种或几种。所述包合材料优选为羟丙基-β-环糊精。
进一步地，所述药学上可接受的其他眼用赋形剂是眼用溶剂、表面活性剂、ph调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、抑菌剂、粘度调节剂中的一种或多种。
更进一步地，所述药物组合物被制备成眼科制剂。
优选地，所述眼科制剂是滴眼剂、洗眼剂、眼膏剂、眼用膜剂、眼用凝胶剂、眼用缓释制剂和眼用植入剂中的一种。
本发明的目的之一还在于提供所述的药物组合物的制备方法，其采用饱和水溶液法制备金合欢烯与包合材料的包合物，再与药学上可接受的其他眼用赋形剂制备成药物组合物。
优选地，所述制备方法包括如下步骤：
(1)按金合欢烯与环糊精摩尔比1:2的投料比，取环糊精制备成饱和溶液，加热溶解并冷却，再加入金合欢烯，55℃-65℃条件下磁力搅拌,包合2-4h，冷却,冷冻干燥即得；
(2)将步骤(1)制备的包合物以及药学上可接受的其他眼用赋形剂，加入适量注射用水中，加热溶解，并用盐酸调节ph值至6.0-7.0，补足注射用水，在洁净条件下用微孔滤膜过滤,在121℃高压灭菌20-30分钟，即得。
本发明的目的之一还在于提供本发明所述的药物组合物在制备用于治疗白内障的医药配制品中的用途。
优选地，所述白内障是老年性白内障、外伤性白内障或糖尿病性白内障。
下面将结合具体实施例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应当理解，这些描述只是用于说明性的目的，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。
具体实施方式
实施例1：含1％的金合欢烯滴眼液
1、处方组成：
金合欢烯10g，羟丙基-β-环糊精适量，氯化钠3.6g，羟苯乙酯0.2g，注射用水加至1000ml。
2、制备方法：
(1)按金合欢烯与hp-β-cd摩尔比1:2的投料比，取hp-β-cd制备成饱和溶液，加热溶解并冷却，再加入金合欢烯，60℃磁力搅拌,包合约2h，冷却,冷冻干燥即得；
(2)将步骤(1)制备的包合物以及处方中的其他辅料成分，加入适量注射用水中，加热溶解，并用盐酸调节ph值至6.0-7.0，补足注射用水至1000ml，在洁净条件下用微孔滤膜过滤,在121℃高压灭菌20分钟，即得。
实施例2：含1.5％的金合欢烯滴眼液
1、处方组成：
金合欢烯15g，羟丙基-β-环糊精适量，氯化钠3.6g，羟苯乙酯0.2g，注射用水加至1000ml。
2、制备方法：
(1)按金合欢烯与hp-β-cd摩尔比1:2的投料比，取hp-β-cd制备成饱和溶液，加热溶解并冷却，再加入金合欢烯，60℃磁力搅拌,包合约2h，冷却,冷冻干燥即得；
(2)将步骤(1)制备的包合物以及处方中的其他辅料成分，加入适量注射用水中，加热溶解，并用盐酸调节ph值至6.0-7.0，补足注射用水至1000ml，在洁净条件下用微孔滤膜过滤,在121℃高压灭菌20分钟，即得。
实施例3：含2％的金合欢烯滴眼液
1、处方组成：
金合欢烯20g，羟丙基-β-环糊精适量，氯化钠3.6g，羟苯乙酯0.2g，注射用水加至1000ml。
2、制备方法：
(1)按金合欢烯与hp-β-cd摩尔比1:2的投料比，取hp-β-cd制备成饱和溶液，加热溶解并冷却，再加入金合欢烯，60℃磁力搅拌,包合约2h，冷却,冷冻干燥即得；
(2)将步骤(1)制备的包合物以及处方中的其他辅料成分，加入适量注射用水中，加热溶解，并用盐酸调节ph值至6.0-7.0，补足注射用水至1000ml，在洁净条件下用微孔滤膜过滤,在121℃高压灭菌20分钟，即得。
药效学实验
实验目的：测试本发明包含金合欢烯的滴眼液对白内障大鼠的治疗作用。
实验动物：12日龄的健康wistar大鼠,雌雄不限。
实验方法：
将亚硒酸钠粉剂用生理盐水配成0.1％亚硒酸钠溶液，大鼠颈背部皮下注射亚硒酸钠生理盐水溶液，剂量为10μmol/kg体重，隔日1次，连续5次，制作硒性白内障大鼠模型，通过裂隙灯检查晶体混浊情况以判断造模是否成功。
取造模成功大鼠，随机分为5组，每组20只，模型组给予生理盐水滴眼，阳性对照组给予含谷胱甘肽的滴眼液(规格：5ml:100mg)，实施例组分别给予实施例1-实施例3中制备的本发明含金合欢烯的滴眼液，记为实施例1组(低剂量组)、实施例2组(中剂量组)和实施例3组(高剂量组)。所有组均采用2滴/次，3次/天的给药方式，连续12周。
给药结束后第一天，采用1％阿托品滴眼液散瞳，于裂隙灯下，观察晶状体混浊程度并予以照相记录。然后处死大鼠，摘取眼球，分离其晶状体，用滤纸吸干后，在冰浴条件下，加入10倍量的磷酸盐缓冲液(10mm，ph值6.8)，高速离心(5000r/min)匀浆10min，取上清，采用硫代巴比妥酸法测丙二醛(mda)含量，黄嘌呤氧化酶法测sod含量，二硫代二硝基苯甲酸法测gsh-px含量。
统计学分析:数据采用均数±标准差
实验结果：
1、大鼠晶状体的混浊程度变化：参考英国牛津大学眼科实验室晶状体分级方法，对白内障大鼠晶体混浊情况进行分级：
0级，透明；1级，一级核并且晶状体出现轻微缝痕；2级，二级核；3级，三级核；4级，三级核并且晶状体出现裂痕；5级，四级核并且晶状体出现裂痕；6级，四级核并且晶状体出现放射状混浊；7级，晶状体完全混浊，已经无法看见放射状混浊。采用双盲法对晶状体混浊程度进行分级。实验结果见表1。
表1各组大鼠晶状体混浊程度比较(n＝20)
由表1可以看出，实施例组大鼠多数晶状体在连续给药12周后已经恢复透明，少数晶状体仅出现轻微缝痕，其中高剂量组的大鼠晶状体完全呈现透明状态(20/20)，相较于模型组具有显著性差异，而给予谷胱甘肽滴眼液的阳性对照组，晶状体完全恢复透明状态的比例仅为11/20，该结果说明本发明包含金合欢烯的滴眼液对白内障大鼠的治疗效果显著优于阳性对照组。
2、大鼠晶状体中mda、sod以及gsh-px含量的变化：
各组大鼠晶状体中mda、sod以及gsh-px的含量测定结果见表2。其中，相较于模型组，实施例组大鼠晶状体中的mda含量均有所降低，其中实施例2组和实施例3组中测定的mda含量较模型组明显降低，具有显著性差异；而实施例组大鼠晶状体中的sod以及gsh-px含量相较于模型组明显升高，而且其升高幅度也要明显高于给予谷胱甘肽的阳性对照组。
表2各组大鼠晶状体中mda、sod、gsh-px含量变化比较(n＝20)
注：*表示p＜0.05，差异具有统计学意义。
上述实验结果表明，本发明包含金合欢烯的药物组合物能够有效增加白内障大鼠晶状体中的抗氧化酶含量，减轻晶状体的氧化损伤，从而起到防治白内障发生发展的作用。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。