复方辛芪鼻喷剂及其制备方法与流程

本发明属于鼻炎喷剂
技术领域：
，具体涉及一种复方辛芪鼻喷剂及其制备方法。
背景技术：
：变应性鼻炎，又称过敏性鼻炎(allergicrhinitis，ar)，是有特异性ige介导的i型变态反应，为临床最常见的呼吸道慢性难治性炎性疾病之一，其全球患病率约为10％～40％。据《变应性鼻炎及其对哮喘的影响》数据报道，全球变应性鼻炎患者已经超过5亿，其中亚太地区人数最多，超1.5亿。我国大陆地区的人口中变应性鼻炎的患病率为4％～38％，平均患病率为11.1％，尤以北京和内蒙古居多。随着社会发展和人民群众生活水平的提高，患病率呈明显上升趋势，为整个社会及个人带来了巨大的医疗卫生费用负担。ar不仅是局部疾病，还是全身过敏反应在鼻部的表现，如不及时治疗，往往会引发多种合并症和并发症，不但直接损伤呼吸功能，还可累及全身器官功能，严重影响患者生活质量。我国变应性鼻炎治疗药物市场由处方药和非处方药(overthecounter，otc)组成，包括化学药物和中成药两大类。化学药物有口服或鼻用抗组胺药、鼻用皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂三大类。临床调查及研究显示，现有的变应性鼻炎通常选用抗组胺药物进行治疗，抗组胺类药物只能暂时控制症状，不能使变应性鼻炎得到彻底治疗，而且长期应用会产生一些全身不良反应和副作用，如嗜睡、口干、头痛、乏力等。我国2015年天津版ar指南将“防治结合，四位一体”规范化的综合防治应用到临床实践中，但仍有部分ar患者临床疗效不甚满意，这可能与患者对自身疾病缺乏辨别力，以及西药的不良反应、副作用、用药周期、临床疗效和患者依从性等密切相关。技术实现要素：本发明提供了一种复方辛芪鼻喷剂及其制备方法。为了解决上述技术问题，本发明提供了一种鼻喷剂，包括以下原料：辛夷100-150份；生黄芪100-150份；薄荷120-200份；五味子30-90份；白术90-150份；石菖蒲90-180份；防风40-90份；紫草15-60份；沉香1-5份。第二方面，本发明还提供了一种鼻喷剂的制备方法，包括：将辛夷、生黄芪、薄荷、五味子、白术、石菖蒲、防风、紫草、沉香粉碎混合，形成中药粉体；将中药粉体通过水提醇沉法制成蒸馏液；将蒸馏液与甘油混合，并加蒸馏水至1000ml溶液；调整ph值至5.8-6.2，并搅匀；分装；灭菌，得到鼻喷剂。本发明的有益效果是，本发明的鼻喷剂及其制备方法在研究过敏性鼻炎的作用机制后，通过鼻喷剂内的药物成分诱发或刺激神经-内分泌系统释放的因子，作用于免疫系统并同时对免疫途径发生作用，可以直接作用于患处，在鼻腔局部用药，具有使用方便、简单，吸收速度快，吸收充分，且对身体副作用小，患者依从性高等优点。本发明的其他特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。为使本发明的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附附图，作详细说明如下。附图说明为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1是本发明的鼻喷剂的制备工艺流程图；图2是各类药物调控变应性鼻炎的作用点示意图；图3a是动物实验中不同组间血清il-4水平的对比图；图3b是动物实验中不同组间血清ifn-γ水平的对比图；图3c是动物实验中不同组间血清ige水平的对比图。具体实施方式为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。第一部分：阐述具体技术方案过敏性鼻炎的作用机制主要表现在免疫系统之间thi/th2之间的平衡失衡，而影响免疫系统发生作用的上游因素是神经-内分泌系统，这就是所谓的神经-内分泌-免疫网络系统。而现有的变应性鼻炎通常选用抗组胺药物进行治疗，抗组胺类药物只能暂时控制症状，不能使变应性鼻炎得到彻底治疗，而且长期应用会产生一些全身不良反应和副作用。基于此，本发明提供了一种鼻喷剂(即复方辛芪鼻喷剂或中药鼻喷剂)，包括以下原料：辛夷100-150份；生黄芪100-150份；薄荷120-200份；五味子30-90份；白术90-150份；石菖蒲90-180份；防风40-90份；紫草15-60份；沉香1-5份。可选的，所述鼻喷剂包括：辛夷120份；生黄芪120份；薄荷180份；五味子60份；白术120份；石菖蒲120份；防风60份；紫草30份；沉香2份。可选的，所述鼻喷剂包括：辛夷110份；生黄芪140份；薄荷150份；五味子75份；白术100份；石菖蒲160份；防风50份；紫草45份；沉香4份。变应性鼻炎是抗原特异性ige水平增高的一种鼻黏膜慢性炎症反应。其发病过程涉及到变应原与肥大细胞表面的ige抗体结合、肥大细胞脱颗粒、释放炎性介质、促进嗜酸性粒细胞大量浸润鼻黏膜组织。现代医学认为变应性鼻炎的发生与th1/th2失衡关系密切，引起变应性鼻炎的最主要因素是辅助性t细胞的前体细胞(th0细胞)在分化过程中th2细胞因子相对th1细胞因子占优势的结果。如图2所示，分子免疫学的研究进展，揭示了细胞因子调节网络在变应性鼻炎发生发展过程中的作用。首先，在变应原致敏阶段，辅助性细胞的前体细胞(th0细胞)在抗原呈递细胞分泌的il-10的作用下向th2细胞分化，th2细胞分泌的特征性因子il-4等刺激b细胞合成ige，ige与肥大细胞表面的受体fcεri结合，使该细胞处于致敏状态。当变应原再次进入鼻黏膜后，变应原与细胞表面的临近两个ige桥联，使其释放多种炎性递质、细胞因子和神经肽类。这些物质作用于鼻黏膜的血管，引起血管扩张、渗出增加、鼻黏膜水肿作用于胆碱能神经，使腺体分泌旺盛作用于感觉神经使黏膜敏感性增高，喷嚏发作，产生相应临床症状。而th1细胞分泌的ifn-γ能抑制b细胞合成ige和抑制th0细胞分化为th2细胞，从而抑制上述过程。由图2可以看出，普通的生理盐水、鼻腔冲洗作用点为鼻腔黏膜，刺激平滑肌收缩，小血管通透性增加，致使鼻腔黏膜分泌增加，治疗效果较弱；现有的化学药物如糖皮质激素、抗组胺药或白三烯受体拮抗剂的作用点在于抑制炎症反应或者拮抗炎症细胞所释放的炎症因子，如组胺、激肽源酶、lts、paf、pdg2等，因此只能暂时控制症状，不能使变应性鼻炎得到彻底治疗；而本申请的复方辛芪鼻喷剂属于中药复方制剂，作用点通常是多靶点多途径的，其不仅包括t细胞、b细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞等免疫炎症细胞，使th1细胞分泌的ifn-γ，抑制b细胞合成ige和抑制th0细胞分化为th2细胞，还可通过trpv1和ccr3相关因子调控由神经-内分泌系统所释放的神经肽等因子去作用免疫系统的炎症反应以及同时对免疫途径产生作用。其中，复方辛芪鼻喷剂的具体机理如下：变应性鼻炎在中医属“鼻鼽”，以阵发性和多发性鼻流清涕、喷嚏为主要表现，其病机多为肺、脾、肾虚损，正气不足，腠理疏松，卫表不固，使机体对外界环境的适应性降低所致。复方辛芪鼻喷剂采用辛夷、薄荷、黄芪、石菖蒲、五味子、紫草等药物，以辛夷、防风、薄荷、石菖蒲疏风散邪，宣通鼻窍，以治其标；以黄芪补益卫气，白术健脾益气，兼治其本；以五味子收敛肺气，防其疏散太过，为佐制之药；紫草清热解毒，针对鼻鼽内有郁热的病机，同时佐制他药过于辛燥之弊；沉香行气纳气，调节气机升降。本复方辛芪鼻喷剂具有疏风散邪，兼补卫气，攻中有补，散中有收，标本兼治，配伍精当，切中鼻鼽的病机。此外，辛夷挥发油、黄芪、紫草中的紫草素等均对变应性鼻炎辅助性t细胞(helpertcell，th)免疫功能具有调节作用，能够维持th1/th2的动态平衡，调节il-4和ifn-γ的水平，并且最终影响其释放的炎症介质的表达，发挥对变应性鼻炎的治疗作用。大鼠动物实验中，大鼠血清il-4和ige含量显著降低，il-10和ifn-γ含量显著升高，表明复方辛芪鼻喷剂对ar引发的炎症因子水平异常有明显改善作用。进一步，本发明提供了一种鼻喷剂的制备方法，主要采用浸取法完成制备，具体包括以下步骤：将辛夷、生黄芪、薄荷、五味子、白术、石菖蒲、防风、紫草、沉香粉碎混合，形成中药粉体；将中药粉体通过水提醇沉法制成蒸馏液；将蒸馏液与甘油混合，并加蒸馏水至1000ml溶液；调整ph值至5.8-6.2，并搅匀；分装；灭菌，得到鼻喷剂。第二部分：列举部分实施例实施例1将辛夷120份，生黄芪120份，薄荷180份，五味子60份，白术120份，石菖蒲120份，防风60份，紫草30份，沉香2份粉碎混合，形成中药粉体；将中药粉体通过水提醇沉法制成蒸馏液；将蒸馏液与200ml甘油混合，并加蒸馏水至1000ml溶液；用1mol/lnaoh溶液调整ph值至5.8-6.2，并搅匀；分装；灭菌，分装成5ml小瓶，得到鼻喷剂。实施例2将辛夷100份，生黄芪100份，薄荷120份，五味子30份，白术90份；石菖蒲90份，防风40份，紫草15份，沉香1份粉碎混合，形成中药粉体；将中药粉体通过水提醇沉法制成蒸馏液；将蒸馏液与200ml甘油混合，并加蒸馏水至1000ml溶液；用1mol/lnaoh溶液调整ph值至5.8-6.2，并搅匀；分装；灭菌，分装成5ml小瓶，得到鼻喷剂。实施例3将辛夷150份，生黄芪150份，薄荷200份，五味子90份，白术150份，石菖蒲180份，防风90份，紫草60份，沉香5份粉碎混合，形成中药粉体；将中药粉体通过水提醇沉法制成蒸馏液；将蒸馏液与200ml甘油混合，并加蒸馏水至1000ml溶液；用1mol/lnaoh溶液调整ph值至5.8-6.2，并搅匀；分装；灭菌，分装成5ml小瓶，得到鼻喷剂。实施例4将辛夷110份，生黄芪140份，薄荷150份，五味子75份，白术100份，石菖蒲160份，防风50份，紫草45份，沉香4份粉碎混合，形成中药粉体；将中药粉体通过水提醇沉法制成蒸馏液；将蒸馏液与200ml甘油混合，并加蒸馏水至1000ml溶液；用1mol/lnaoh溶液调整ph值至5.8-6.2，并搅匀；分装；灭菌，分装成5ml小瓶，得到鼻喷剂。第三部分：性能参数对比分析本部分对实施例1制备的鼻喷剂通过大鼠动物实验进行疗效观察，即通过卵清蛋白、氢氧化铝腹腔注射与卵清蛋白滴鼻攻击制备大鼠过敏性鼻炎模型，然后对不同干预措施的大鼠进行血标本采集，检测不同组别大鼠血清il-4、ifn-γ、ige的水平，以检测鼻喷剂对于调控变应性鼻炎大鼠il-4/ifn-γ平衡，实现抗炎抗敏的效果，结果如下表1。表1不同组别大鼠血清ifn-γ、il-4、ige水平组别nifn-γ(pg·ml-1)il-4(pg·ml-1)ige(μg·ml-1)高剂量组60.351±0.0070.262±0.0130.250±0.011中剂量组60.336±0.0110.286±0.0170.268±0.010低剂量组60.302±0.0130.313±0.0090.293±0.018布地奈德组60.279±0.0100.331±0.0150.336±0.015模型组60.220±0.0200.391±0.0220.398±0.015空白对照组100.367±0.0150.221±0.0090.222±0.016f值-f＝108.451f＝123.059f＝128.301p值-p＜0.001p＜0.001p＜0.001如表1所示，s-n-k法多重分析比较结果显示：除高剂量组与空白对照组以外各组大鼠血清ifn-γ含量，在α＝0.05检验水平下处于不同子集，说明除高剂量组与空白对照组以外各组间血清il-4含量存在统计学差异。如图3a所示，结合均值差可认为血清il-4水平为：空白对照组与高剂量组水平相当，且二者＞中剂量组＞低剂量组＞布地奈德组＞模型组；各组大鼠血清il-4含量在α＝0.05检验水平下处于不同子集，说明各组间血清il-4含量存在统计学差异。如图3b所示，结合均值差可认为血清ifn-γ水平为：空白对照组＜高剂量组＜中剂量组＜低剂量组＜布地奈德组＜模型组；各组大鼠血清ige含量在α＝0.05检验水平下处于不同子集，说明各组间血清ige含量存在统计学差异。如图3c所示，结合均值差可认为血清ige水平为：空白对照组＜高剂量组＜中剂量组＜低剂量组＜布地奈德组＜模型组。动物实验结果表明，复方辛芪鼻喷剂可以通过调控过敏性鼻炎模型大鼠il-4/ifn-γ平衡，实现抗炎、抗敏机制，从而减轻过敏性鼻炎症状，达到治疗目的，即本申请的复方辛芪鼻喷剂对于变应性鼻炎的作用点是多靶点多途径的，可以使th1细胞分泌的ifn-γ，抑制b细胞合成ige和抑制th0细胞分化为th2细胞，从而通过神经-内分泌系统所释放的因子去作用免疫系统以及同时对免疫途径发生作用，通过trpv1和ccr3相关因子作用于整个神经-内分泌-免疫系统而起效的。综上所述，本发明的鼻喷剂及其制备方法在研究过敏性鼻炎的作用机制后，通过鼻喷剂内的药物成分诱发或刺激神经-内分泌系统释放的因子，作用于免疫系统并同时对免疫途径发生作用，可以直接作用于患处，在鼻腔局部用药，具有使用方便、简单，吸收速度快，吸收充分，且对身体副作用小，患者依从性高等优点。以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。当前第1页12