一种抗菌复合涂层及其制备方法和制品与流程

1.本发明属于光固化和涂层技术领域，具体涉及一种抗菌复合涂层及其制备方法和制品。


背景技术：

2.细菌在生物材料表面的黏附和后续生物膜的形成会引起一系列诸如医疗器械植入失败，组织感染和炎症等生物感染问题。生物材料相关的感染如何解决是介入类器械发展亟需解决的问题。提升医疗器械的抗菌效果是尝试途径之一。
3.目前，医疗器械抗菌性能提升的手段主要包括：1)医疗器械基材或者其表面涂层中包埋、吸附抗菌物质，通过抗菌物质释放来杀灭致病菌，从而起到抗菌作用，比如专利文献1提及在多向瓣膜经外周中心静脉导管的硅橡胶材料的组织结构之间渗透并分布抗菌药物，使器械长期留管过程中防止感染和静脉炎的发生；2)在医疗器械表面通过修饰或涂覆等方法形成有机或者无机的微纳米结构，减少细菌在医疗器械上的粘附，同时通过微纳米结构与环境或者致病菌接触来产生杀菌效果，比如专利文献2利用微弧氧化处理和水热处理在钛及钛合金医疗器械表面形成含有纳米银/二氧化钛复合抗菌剂抗菌层；3)利用具有杀菌结构的分子形成基材或者涂层，在防止细菌粘附与医疗器械表面同时与致病菌接触情况下杀灭细菌，比如专利文献3通过有机硅双季铵盐静电力作用使微生物细胞膜破裂而导致微生物死亡，可以避免抗菌药物导致的耐药性产生，专利文献4利用层层自组装的方法利用主体环糊精分子季铵化制备了抗菌功能表面，但是该方法需对基材进行氨基化，层层自组装工序相对繁琐。
4.相比较直接使用抗生素，非抗生素类抗菌剂能降低病菌耐药性发展，但杀死细菌之后无法快速将死亡细菌移除，因此最佳的策略是使得医疗器械能够防止细菌粘附，降低使用过程中器械本身成为细菌锚定增殖场所，同时接触细菌之后能够杀灭细菌，并使细菌死亡之后的残留物尽量远离器械。目前的方法在微纳结构或抗菌涂层的牢固度、减少细菌粘附等方面还有待提高。
5.专利文献1：cn200910162216.7
6.专利文献2：cn201210194294.7
7.专利文献3：cn201210271421.9
8.专利文献4：cn201610183774.1


技术实现要素：

9.发明要解决的问题
10.为了解决现有技术的上述问题，本发明提供了一种抗菌复合涂层，其涂层牢固稳定性和抑菌率高，并且具有良好润滑性。
11.本发明还提供了一种抗菌复合涂层的制备方法。
12.本发明进一步提供了一种制品。
13.用于解决问题的方案
14.本发明提供了如下技术方案：
15.【1】一种抗菌复合涂层，其中，所述抗菌复合涂层包括至少一层亲水涂层和至少一层抗菌涂层，所述至少一层亲水涂层是通过光固化含有主体和/或客体结构单元的涂液组合物所得到，所述至少一层抗菌涂层包含经抗菌功能化修饰的客体分子和/或主体分子，所述至少一层亲水涂层与所述至少一层抗菌涂层产生主-客体相互作用。
16.【2】根据【1】所述的抗菌复合涂层，其中，所述含有主体和/或客体结构单元的涂液组合物包括可光固化聚合物，所述可光固化聚合物以聚合单元形式包含：
17.a)可聚合的主体单体和/或客体单体；
18.b)光敏单体；
19.c)亲水单体。
20.【3】根据【1】或【2】所述的抗菌复合涂层，其中，所述经抗菌功能化修饰的客体分子和/或主体分子包括含有季铵盐基团、季鏻基团、吡咯烷盐基团、吡啶盐基团、咪唑盐基团、胍盐基团和/或磺胺基团的客体分子和/或主体分子，或者是包括抗菌肽、聚多糖、聚糖肽、聚阳离子、蛋白质的客体分子和/或主体分子。
21.【4】根据【1】-【3】任一方案所述的抗菌复合涂层，其中，所述主体分子包括环糊精、葫芦脲、冠醚、杯芳烃、柱芳烃及其衍生物中的一种或多种，所述客体分子包括金刚烷、偶氮苯、二茂铁、石胆酸、胆固醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚己内酯、二氨基烷、苯、四氢呋喃、甲基苄胺、萘、甲基紫精、胆碱及其衍生物中的一种或多种。
22.【5】根据【2】-【4】任一方案所述的抗菌复合涂层，其中，所述可聚合的主体单体和/或客体单体包括含不饱和键的金刚烷衍生物，所述经抗菌功能化修饰的客体分子和/或主体分子包括胍盐改性环糊精和或季铵盐改性环糊精。
23.【6】根据【2】-【5】任一方案所述的抗菌复合涂层，其中，所述光敏单体具有式(ⅰ)结构：
24.a-nr
2-(ch
2-ch
2-c(＝o)-r
1-(r)
n-b)
x
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(ⅰ)
25.其中，a为任选地取代的二苯甲酮基或蒽醌基，通过芳环与-nr
2-中的n原子相连，b为具有不饱和键的可聚合基团，
26.r为ch2；
27.r1选自o或nh；
28.r2选自h或ch
2-ch
2-c(＝o)-r
1-(r)
n-b；
29.n选自1～10的整数；
30.x选自1～4的整数，优选x为1或2。
31.【7】一种如【1】-【6】任一方案所述的抗菌复合涂层的制备方法，其中，
32.将包括所述至少一层亲水涂层的基材浸泡在浸泡液中，所述浸泡液包含经抗菌功能化修饰的客体分子和/或主体分子和溶剂，浸泡时间为0.5-120min，获得带有抗菌复合涂层的基材。
33.【8】一种如【7】所述的抗菌复合涂层的制备方法，其中，所述经抗菌功能化修饰的客体分子和/或主体分子的浓度为0.05-10mg/ml。
34.【9】一种制品，其中，所述制品表面至少一部分包括如【1】-【6】任一方案所述的抗
菌复合涂层。
35.【10】根据【9】所述的制品，其中，所述制品包括医疗器械，尤其是介入类医疗器械如导管。
36.发明的效果
37.本发明提供了一种抗菌复合涂层，其具有良好润滑性，不利于细菌粘附于涂层表面，从而阻碍细菌在器械表面聚集形成菌膜或集落。本发明主要通过触杀方式减低器械表面被微生物侵占的问题，可以有效降低病菌耐药性发展，同时本发明能防止细菌在器械表面粘附、增殖，传统情况细菌死亡之后容易留存在器械表面，本发明亲水涂层表面不易吸附蛋白，杀死细菌之后，死菌不易粘附留存在器械表面，可以随着周围组织运动远离器械。
38.本发明的抗菌复合涂层还具有良好的牢固性，即使在器械使用过程中受到一定机械力作用仍然能保持较高的稳定性，降低了涂层在使用过程中脱落造成的污染，避免了二次伤害的风险。同时本发明的抗菌涂层中含有抗菌功能化修饰的分子，接触细菌之后能够有效地杀灭细菌。本发明利用主-客体相互作用，抗菌功能化对应的客体分子和/或主体分子能够结合到亲水涂层表面并且浸泡液中抗菌功能化对应的客体分子和/或主体分子的比例可根据器械使用对象或者使用场景进行特定配制，通过简单浸泡快速制备抗菌复合涂层，从而可实现医疗器械优良抗菌功能的快速实现。
附图说明
39.图1为本发明制备例2制得的二苯甲酮-2-氨丙基乙基甲基丙烯酸酯(iia)的核磁氢谱谱图。
40.图2为tpu导管裸管和具有复合涂层的tpu导管进行摩擦力和牢固性测试结果图。
41.图3为本发明具有复合涂层的tpu导管摩擦力30次循环测试结果图。
具体实施方式
42.为了更好地说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在另外一些实例中，对于本领域技术人员熟知的方法、手段、器材和步骤未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
43.除非另有定义，本发明所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域中的普通技术人员所通常理解的相同含义。
44.本说明书中，使用“数值a～数值b”表示的数值范围是指包含端点数值a、b的范围。
45.本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。
46.应当理解，在本技术说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。
47.本说明书中，所提及的“一个或一些具体/优选实施方式/方案”、“另一个或另一些具体/优选实施方式/方案”、“一个或另一个实施方式/方案”、“一个或另一个技术方案”等是指所描述的与该实施方式有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方式中，并且可存在于其它实施方式中或者可不存在于其它实施方式中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方式中。
48.本发明的说明书和权利要求书的术语“包括”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含一系列步骤或单元的过程、方法或系统、产品或设备没有限定于已列出的步骤或单元，而是可选地还包括没有列出的步骤或单元，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
49.在本发明中当将分子的部分描述为“任选地取代的”或“取代”时，这表示所述部分可以被选自以下的一个或多个取代基取代：c1-c12烷基或烷氧基、芳基、-oh、-cn、卤素、胺、酰胺、醇、醚、硫醚、砜及其衍生物、亚砜及其衍生物、碳酸酯、异氰酸酯、硝酸盐和丙烯酸酯。
50.在本发明中所使用的且除非另有说明，术语“c1-cn烷基”是指具有1-n个碳原子的直链、支链或环状(环烷基)的饱和烃单价基团，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、1-甲基乙基(异丙基)、环己基和类似基团。术语“c1-cn烷氧基”包括经由醚氧链接的直链或支链或环状结构的指定长度的c1-cn烷基，其自由价键来自于醚氧。直链烷氧基的实例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基；支链烷氧基的实例如异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧；环状烷氧基的实例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
51.在本发明中所使用的且除非另有说明，术语“(甲基)丙烯酸”是指“丙烯酸和甲基丙烯酸中的至少一方”，“(甲基)丙烯酸酯”是指“丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯中的至少一方”，“(甲基)丙烯酰”是指“丙烯酰和甲基丙烯酰中的至少一方”。
52.在本发明中术语“衍生物”是指与另一种相类似，但是在某些官能部分方面与其不同的分子。衍生物可由已知的反应途径形成。适宜的官能部分包括相关分子的酯、醚、酰胺、胺、羧酸、羟基、卤素、硫醇和/或盐衍生物。比如，金刚烷的衍生物包括1-金刚烷甲醇、1,3-金刚烷二甲醇等。
53.在本发明中术语“单体”的含义是可以用化学式表征的带有能聚合成低聚物或聚合物以增加分子量的可聚合基团(包括(甲基)丙烯酸酯基团)的任何化学物质。单体的分子量通常可以简单地根据给出的化学式计算出。
54.在本发明中术语“聚合物”是指含有两个或多个重复单元的分子，具体地，聚合物可以由两个或多个相同或不同的单体形成，当用于本发明时，该术语还包括低聚物或预聚物。在本发明中涉及聚合物的“分子量”是指数均分子量(m
n
)，通过本领域公知的技术包括凝胶渗透色谱法(gpc)或者光散射(可选与尺寸排斥色谱sec组合)来测定。提到小分子而不是聚合物的“分子量”是实际分子量，而不是数均分子量。
55.在本发明中术语“结构单元”是指聚合之后单体的残余物，即聚合的单体或聚合形式的单体，也称为“聚合单元”。
56.在本发明中术语“功能化”和相关术语包括向聚合物添加基团来提供其通常没有的功能的过程，比如通过马来酰亚胺基团对聚合物功能化，可以在将其引入材料中时保证聚合物良好的交联功能性。
57.在本发明中术语“盐”是指任何和所有的盐，包括药学上可接受的盐。
58.在本发明中“主-客体相互作用”是指两个分子之间的特异性非共价结合，就是主体分子与客体分子通过之间的非共价相互作用(比如氢键、静电相互作用等)而识别的过程。比如环糊精与金刚烷、偶氮苯等之间的络合。
59.在本发明中“抗菌”是指杀死微生物(即杀菌)、抑制微生物生长(抑菌)、和/或防止被微生物污染的分子和组合物，微生物包括细菌、酵母、真菌、支原体、病毒或被病毒感染的
细胞、癌细胞和/或原生动物。
60.在本发明中“亲水”是指对水具有亲合力的聚合物、材料或官能团。这类材料通常包括一种或多种亲水性官能团，如羟基、两性离子基、羧基、氨基、酰胺基团、磷酸盐基、氢键形成基团、和/或醚基。
61.在本发明中术语“制品表面至少一部分”是指涂层可施加到表面的任何部分或全部。
62.在本发明中术语“基材”表示一种涂料组合物施加于其上的固体材料。
63.在本发明中术语“表面”以其通常意义使用，且表示物体的外边界。
64.在本发明中术语“光固化”可用过如下示例性的方式来实现：经由用波长范围从100nm至600nm的光照射或uv照射而发生光引发过程。可以使用的照射源是阳光或人工灯或激光。例如，高压、中压或低压汞灯以及氙和钨灯是有利的。同样，基于准分子、固态和二极管的激光是有利的。基于二极管的光源通常有利于引发化学反应。
65.<抗菌复合涂层及其制备方法>
66.本发明提供了一种抗菌复合涂层，其包括至少一层亲水涂层和至少一层抗菌涂层。在至少一层亲水涂层的表面至少一部分包括一层抗菌涂层，亲水涂层和抗菌涂层之间能产生主-客体相互作用。
67.亲水涂层
68.本发明的亲水涂层主要是作为基础涂层，使得基材具有良好的润滑性能。基材表面可具有一层或多层本发明所述的亲水涂层。
69.本发明至少一层亲水涂层是通过光固化含有主体和/或客体结构单元的涂液组合物所得到，其中所述含有主体和/或客体结构单元的涂液组合物包括可光固化聚合物，该可光固化聚合物以聚合单元形式包含：
70.a)可聚合的主体单体和/或客体单体；
71.b)光敏单体；
72.c)亲水单体。
73.本发明中含有主体和/或客体结构单元的涂液组合物包括含有一种或多种主体结构单元的涂液组合物或者含有一种或多种客体结构单元的涂液组合物，或者，同时含有一种或多种主体结构单元和客体结构单元的涂液组合物。
74.本发明的可光固化聚合物可以与客体分子和/或主体分子产生主-客体相互作用。本发明的可光固化聚合物主要是由上述a)、b)、c)三种单体聚合反应得到。在本发明的一些具体实施方式中，聚合物的聚合单体仅包括上述a)、b)、c)三种单体且a)、b)、c)三种单体相互之间不重合，即a)、b)和c)占聚合物单体总量的摩尔百分比之和为100％。在本发明的另一些具体实施方式中，聚合物的聚合单体可以是两种，其中一种单体同时具有包括a)、b)、c)中任两种功能(比如兼具光敏功能的可聚合物的主体单体)，配合剩余的另一种单体(比如亲水单体)，进行聚合得到本发明的聚合物。
75.a)可聚合的主体单体和/或客体单体
76.可聚合的主体单体和/或客体单体参与聚合可以使得制备得到的聚合物拥有功能性主客体结合位点，进而可以获得具有所述结合位点的制品，所述结合位点通过非共价作用可以将浸泡液中的经抗菌功能化修饰的分子结合到制品如医疗器械表面，从而可以使的
医疗器械表面快速拥有抗菌功能。在本发明中“可聚合的主体单体和/或客体单体”包括一种或多种可聚合的主体单体，或者是一种或多种可聚合的客体单体，或者一种或多种可聚合的主体单体和一种或多种可聚合的客体单体，在该情况下，主体单体和客体单体之间不能形成主-客体相互作用。
77.在本发明中可聚合的主体单体和/或客体单体是指含有不饱和键的主体分子或客体分子。进一步地，主体分子包括大环主体，这类分子具有重复结构键接成环，拥有空腔结构，可以对某些尺寸合适的客体分子进行选择性结合，主体分子具体例如环糊精、葫芦脲、冠醚、杯芳烃、柱芳烃、卟啉、金属冠醚、环三藜芦烯、隐烷(也称为穴醚)及其上述物质的衍生物。进一步优选地，主体分子包括环糊精、葫芦脲、杯芳烃和/或柱芳烃。更进一步优选为环糊精和其衍生物。
78.客体分子是指可以通过非共价作用与主体分子结合的分子。非共价作用的例子包括，但不限于，静电相互作用、氢键、离子键、范德华力和疏水相互作用。因主体分子键接重复单元结构和数量的不同，使得不同的主体分子的空腔空间大小不同，这使得主客体配对存在一定特异性，客体分子包括与对应主体分子空腔形状相匹配的分子和离子等，在一些情况下，客体分子是非环状的，客体分子具体包括金刚烷、偶氮苯、二茂铁、石胆酸、胆固醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚己内酯、二氨基烷、苯、四氢呋喃、甲基苄胺、萘、甲基紫精、胆碱及其上述物质的衍生物。进一步地，客体分子优选为金刚烷、偶氮苯、胆固醇、聚乙二醇及其衍生物。
79.在本发明的一些实施方式中，主体分子/客体分子通过不饱和化修饰引入不饱和键。进一步地，不饱和键选自碳碳双键或炔键，优选为双键。所述修饰方法包括通过含有双键分子和主体分子或客体分子上的活性基团进行键合，从而使碳碳双键和主体分子或客体分子形成可聚合的主体单体和/或客体单体，上述键合的过程包括但不仅限于酯化反应、酯交换反应、酰胺化反应、点击反应、质子化反应、离子化反应、开环反应、加成反应、消除反应或羟醛反应等。该修饰方法为本领域的公知。例如，可以利用金刚烷甲醇与(甲基)丙烯酸进行酯化反应获得相应的带有双键的金刚烷酯。再比如，在叔丁基杯[4]芳烃下沿接上4-硝基苄基，再用苯二酰亚氨基乙基溴醚化相邻的2个酚羟基，利用硝基氨化、酰胺化制得下沿含1个丙烯酰胺基的杯[4]芳烃单体。
[0080]
在本发明的一些具体实施方式中，可聚合的主体单体和/或客体单体选自可聚合的客体单体，进一步地，可聚合的客体单体包括带有不饱和键的金刚烷及其衍生物。结合成本方面的考虑，更进一步地，可聚合的客体单体为具有双键的金刚烷酯，如1-丙烯酸金刚烷甲醇酯，其可自制或商购获得。自制通过酰氯和1-金刚烷甲醇反应得到。
[0081]
进一步地，在本发明中的一些实施方式中，可聚合的主体单体和/或客体单体即a)占聚合物单体总量的摩尔百分比最好不超过30％(聚合物单体总量即a)+b)+c)三种单体摩尔总量)。考虑到主客体分子位阻以及对涂层亲水性的影响，进一步地，可聚合的主体单体和/或客体单体的摩尔比例为2％-20％，更进一步地，兼顾到主客体结合概率和浸泡液作用时间的因素，优选地，可聚合的主体单体和/或客体单体的摩尔比例为5％-15％。
[0082]
b)光敏单体
[0083]
光敏单体主要给聚合物交联提供一个温和、高效、绿色的途径，光敏单体具有光敏基团和可聚合基团，聚合后得到的聚合物中光敏基团的存在使得基于其的涂料组合物在涂
覆到基材如医疗器械表面之后，通过简单的紫外光照能够形成牢固、稳定的涂层，为之后获得牢固的抗菌复合涂层提供良好的基础。
[0084]
在本发明中，光敏单体包括不饱和键、氨基和光敏基团，所述光敏基团包括任选地取代的二苯甲酮基或蒽醌基。不饱和键的存在可以使得光敏基团以重复单元的形式，借助自由基聚合而结合到聚合物的主链中，从而可以有效克服常规小分子光引发剂存在的毒性和高迁移率的问题，促使光引发剂得以锚固在聚合物网络中，同时抑制小分子光引发剂残留所导致的不期望的挥发。进一步地，不饱和键包括双键。
[0085]
在本发明中，从提高引发活性角度考虑，优选使用如下结构的光敏单体：
[0086]
a-nr
2-(ch
2-ch
2-c(＝o)-r
1-(r)
n-b)
x
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(ⅰ)
[0087]
其中，a为任选地取代的二苯甲酮基或蒽醌基，通过芳环与-nr
2-中的n原子相连，b为具有不饱和键的可聚合基团，
[0088]
r为ch2；
[0089]
r1选自o或nh；
[0090]
r2选自h或ch
2-ch
2-c(＝o)-r
1-(r)
n-b；
[0091]
n选自1～10的整数；
[0092]
x选自1～4的整数，优选x为1或2。
[0093]
进一步地，b为(甲基)丙烯酸酯基、(甲基)丙烯酰胺基或马来酰亚胺基。
[0094]
更进一步地，r1为o，当r2选自h时x为1或2，当r2选自ch
2-ch
2-c(＝o)-r
1-(r)
n-ch
2-b时x为2。
[0095]
进一步地，符合上述通式的光敏单体包括但不限于以下示例：
[0096]
[0097][0098]
本发明的光敏单体是将含有氨基或羟基的可聚合化合物与丙烯酰氯反应，得到含有丙烯酸酯或丙烯酰胺类可聚合物化合物，然后将该化合物与含有氨基的二苯甲酮或蒽醌类物质进行迈克尔加成反应得到。
[0099]
具体而言可以采用如下制备过程：
[0100]
1)将所述含有氨基或羟基的可聚合化合物和缚酸剂溶解于有机溶剂1中，向其中缓慢滴加丙烯酰氯，0℃反应一段时间后升至室温继续反应，反应结束后进行后处理得到含有丙烯酸酯或丙烯酰胺类可聚合物化合物；
[0101]
2)将所述含有丙烯酸酯或丙烯酰胺类可聚合物化合物溶解于有机溶剂2中，加入含有氨基的二苯甲酮或蒽醌类物质，升温反应，之后进行后处理得到本发明的光敏单体。
[0102]
进一步地，本发明所述含有氨基或羟基的可聚合化合物选自(甲基)丙烯酸羟烷基酯、2-氨基烷基(甲基)丙烯酸酯、n-羟烷基(甲基)丙烯酰胺、含端氨基的(甲基)丙烯酰胺、n-(2-羟烷基)马来酰亚胺或n-(2-氨基烷基)马来酰亚胺。进一步优选地，所述含有氨基或羟基的可聚合化合物选自(甲基)丙烯酸羟烷基酯或n-(2-羟烷基)马来酰亚胺。
[0103]
进一步地，所述含有氨基的二苯甲酮或蒽醌类物质选自4-氨基二苯甲酮、1-氨基蒽醌或1,4-二氨基蒽醌。
[0104]
本发明的一个具体实施方式中，本发明的光敏单体的反应式如下：
[0105][0106]
r3、r4和n同前定义；r5为o或nh。
[0107]
进一步地，在本发明中，光敏单体b)占聚合物单体总量的摩尔百分比优选不超过20％，以防止涂层过度交联导致的涂层润滑性能降低、涂层弹性以及韧性不足问题的出现，为了更为高效地获得涂层制品，光敏单体b)占聚合物单体总量的摩尔比例优选为2～10％，更进一步地，光敏单体b)占聚合物单体总量的摩尔比例为2～6％。
[0108]
c)亲水单体
[0109]
亲水单体指的是能通过聚合形成可溶于水或者遇水溶胀的聚合物的单体，通常亲水单体是指在100g 25℃的水中能溶解1g以上的单体。亲水单体主要是为了给聚合物提供亲水性，进而保证涂层的亲水性能。对于介入医疗器械来说，具有亲水涂层的器械才能够和人体“水基”的环境更加适应，从而满足医疗器械使用过程中对润滑的最基本需求。
[0110]
在本发明中，亲水单体包括羟基、烷氧基、氨基、伯胺基团、叔胺基团、酰胺基、酯基、羰基、羧基、磺酸基、磷酸基团、盐基团中的一种或者多种，进一步优选地，所述亲水单体包括不饱和羧酸或羧酸盐、不饱和羧酸酯、不饱和酸羟烷基酯、不饱和酸酐、不饱和酰胺、不饱和内酰胺、不饱和磺酸或磺酸盐、不饱和磷酸或磷酸盐、不饱和季铵盐、环氧烷烃中的一
种或者多种。进一步地，优选的亲水单体包括乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酰胺、n,n-二甲基丙烯酰胺、n-异丙基丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸羟乙(丙)酯、(甲基)丙烯酸(钠)、乙烯基磺酸(钠)、乙烯基苯磺酸钠、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(钠)、甲基丙烷磺酸(钠)、甲基丙烯酸磺酸甜菜碱、甲基丙烯酸缩水甘油酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯和或马来酸酐。更进一步地，在本发明的一些具体实施方式中，亲水单体选自乙烯基吡咯烷酮和n,n-二甲基丙烯酰胺。乙烯基吡咯烷酮(nvp)和n,n-二甲基丙烯酰胺易于聚合，并且其聚合物具有优良的亲水性、络合能力及生理相容性低毒，化学稳定性，对皮肤无刺激作用；具有很强的增溶作用，能增加某些基本不溶于水而有药理活性物质的水溶性，适用于医用。
[0111]
进一步地，在本发明的一些实施方式中，亲水单体c)占聚合物单体总量的摩尔百分比为50～95％，如果亲水单体含量过低会导致涂层亲水性不足，含量过高则交联性受到影响。进一步地，在本发明的一些具体实施方式中，亲水单体的摩尔比例为70～93％。
[0112]
聚合
[0113]
本发明的聚合物是将a)、b)、c)三种单体通过自由基聚合方法制备得到，包括但不限定于普通自由基聚合、活性可控自由基聚合，优选地，本发明的聚合物由普通自由基聚合方法制备。本发明的聚合物是在一定介质中制备得到，包括但不限定于溶液聚合、乳液聚合、反相乳液聚合、悬浮聚合、本体聚合，从操作简易角度，优选地，本发明的聚合物采用溶液聚合得到。
[0114]
在本发明的一个实施方式中，将可聚合的主体单体和/或客体单体、光敏单体、亲水单体溶于溶剂中如甲醇，向体系内加入自由基引发剂，除氧，在特定温度下进行反应，反应完成时，将反应液用乙醚沉淀，所得沉淀于烘箱干燥后即可得到本发明的聚合物。
[0115]
在聚合反应中自由基引发剂是指施加激活能时可产生自由基的物质，包括热活化引发剂，例如有机过氧化物、有机过氧化氢和偶氮化合物。这些引发剂的代表性实例包括但不限于过氧化苯甲酰、过苯甲酸叔丁酯、过氧化二碳酸二异丙酯、氢过氧化枯烯、偶氮二异丁腈等，在本发明的一个优选实施方式中自由基引发剂为偶氮二异丁腈(aibn)。
[0116]
通过控制单体和引发剂aibn的加入量，将本发明的聚合物的数均分子量控制在0.5～100万之间，进一步地，聚合物的数均分子量为5～60万；更进一步地，聚合物的数均分子量在10～50万。
[0117]
制备亲水涂层的涂液组合物
[0118]
本发明制备亲水涂层的涂液组合物包括本发明的可固化聚合物。由于本发明的聚合物本身具有亲水性，故可以使用其直接配制成涂液组合物，并将其涂覆到制品表面，经光固化得到亲水涂层。综合考虑固化速度、涂层的牢固度和润滑性，在本发明的一些具体实施方式中，涂液组合物中本发明的聚合物的质量百分数为0.1-20％，优选地，聚合物的质量百分数为1-10％，更优选为3-5％。
[0119]
涂液组合物还包括溶剂。允许在表面上涂敷具有亲水性的涂液组合物的任何溶剂都是满足需要的。溶剂包含水、低分子量醇(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇等)、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、苯酚中的一种或多种，优选地，该溶剂为可溶解本发明聚合物形成均相溶液的一种或混合溶剂，优选地，该溶剂为水与异丙醇的混合物。进一步地，为了促进聚合物同时能够较快形成涂层，溶剂中异丙醇占溶剂总重量合适范围为15～70％，进一步优选为20～60％，更进一步为30～50％。在涂
液组合物中溶剂的质量分数范围为60％～99.9％，优选地，质量分数范围为90～99％，优选地，质量分数范围为95～98％。
[0120]
涂液组合物中还可以根据需要加入添加辅料，辅料包括以下一种或者多种：结构聚合物、聚电解质、润湿剂、流平剂、消泡剂、成膜助剂、粘调节剂、颜料、抗菌剂、着色剂、表面活性剂等、ph值调节剂、缓冲液、防腐剂等，对涂料基液进行优化和调节，以达到预期效果。本发明的具体实施方式中，本发明涂液组合物除了可光固化的含主体或客体结构单元的亲水聚合物、溶剂和粘度调节剂外，未添加额外的任选组分，即可获得良好的亲水性和牢固性。
[0121]
在本发明的一些具体实施方式中，本发明制备亲水涂层的涂液组合物的配制可通过将本发明的聚合物溶解于水和异丙醇混合溶剂中，制备成涂料基液，向涂料基液中添加辅料制备成涂液组合物。其中溶解通过搅拌的方法进行，为了是聚合物良好地溶解于溶剂中，保证聚合物在溶解后链处于舒展状态，优选在100～400rpm搅拌速度下溶解6～60h，进一步优选溶解时间为30-50h。
[0122]
本发明所述至少一层亲水涂层是通过光固化本发明前述的涂液组合物所得到。具体可以通过如下方法形成亲水涂层：
[0123]
将本发明的涂液组合物涂覆到基材的至少一个表面上；并且通过将所述涂液组合物暴露于电磁辐射优选通过紫外辐射从而激发本发明聚合物中的光敏基团来使所述涂液组合物固化。
[0124]
在对基材进行涂层涂覆之前首先要对基材表面进行清洁，确保基材表面清洁，清洁的方法包括擦拭、冲刷、超声、浸泡、喷淋等。比如将基材表面用乙醇擦拭洁净后晾干再进行涂覆。
[0125]
涂覆方法包括浸涂、喷涂、洗涂、气相沉淀、刷涂、辊涂和其它本领域已知的方法。在本发明的一些具体实施方式中，涂料组合物通过浸涂涂覆到基材上。固化可以在任何合适的温度下来实施，但依赖于基材材质的特性，前提条件是：基材的机械性质或其它性质不会受到不可接受程度上的不利影响。在本发明的一个具体实施方式中，涂料通过浸涂的方式涂覆到tpu导管表面。
[0126]
光固化过程对涂层的润滑性和牢固度有一定影响。在本发明的一些实施方式中，固化时紫外光强度为5-25mw/cm2，固化时间在0.5-7min，优选1-5min。通常，润滑涂层在基材上的厚度在0.5-20μm的范围内。涂层的厚度可以通过如下方法控制：改变浸泡时间、改变牵引速率或改变涂料的粘度和涂覆步骤的次数。在本发明的一些实施方式中，将导管浸入盛有本发明涂液液管中，静置0.5-2min，以0.5-1cm/s的速度提拉导管，提出后将带有涂液的导管静置10-240sec，带涂液的导管用紫外灯照射1-5min进行固化处理，固化完成的样品置于空气中晾干即得到具有亲水涂层的导管。在本发明的另一个具体实施方式中，采用本技术人自制的涂覆设备(江苏百赛飞生物科技有限公司mia-m-2050型医用涂层涂覆固化机)通过浸涂方式获得具有润滑涂层的导管，更进一步地，设备用以下参数制备涂层：浸涂方式，涂覆长度30cm，导管在涂液中静置30sec，以0.8cm/s的速度提拉导管，提出后将带有涂液的导管静置60sec，导管进入固化箱体，光固化2min(光强为10mw/cm2)，完成的样品置于空气中晾干。
[0127]
抗菌涂层
[0128]
本发明的抗菌涂层主要是为了给基材增加抗菌功能。本发明至少一层抗菌涂层包含经抗菌功能化修饰的客体分子和/或主体分子。所述抗菌涂层与相邻的本发明前述的至少一层亲水涂层之间能够产生主-客体相互作用。
[0129]
进一步地，本发明提供了抗菌涂层是通过将包括所述至少一层亲水涂层的基材浸泡在浸泡液中一段时间得到。所述浸泡液包括经抗菌功能化修饰的客体分子和/或主体分子和溶剂，进一步地，浸泡时间为0.5-120min。
[0130]
其中，经抗菌功能化修饰的客体分子和/或主体分子是通过对和本发明聚合物中可聚合的主体单体和/或客体单体相对应的客体分子和/或主体分子进行抗菌功能化修饰得到。本发明中经抗菌功能化修饰的客体分子和/或主体分子包括含有季铵盐基团、季鏻基团、吡咯烷盐基团、吡啶盐基团、咪唑盐基团、胍盐基团和/或磺胺基团的客体分子和/或主体分子，或者是包括抗菌肽、聚多糖、聚糖肽、聚阳离子、蛋白质的客体分子和/或主体分子。这些分子通过共价或者非共价的方式结合到客体分子和/或主体分子上。其中，所述蛋白质包括：防卫素、白蛋白、血清蛋白等，这些蛋白质或者能够直接和细菌、真菌反应，或者可以形成涂层之后防止表面再富集蛋白质，从而阻止细菌粘附在器械表面，从而阻碍细菌、生物膜的滋生。在本发明的一些具体实施方式中，经抗菌功能化修饰的客体分子和/或主体分子包括含有季铵盐基团、季鏻基团、吡咯烷盐基团、吡啶盐基团、咪唑盐基团、胍盐基团和/或磺胺基团的客体分子和/或主体分子，此类分子能够通过静电力作用使得病原微生物细胞膜破裂或形态改变，从而杀灭各种带负电荷的病原微生物，包括细菌、真菌、病毒，如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、白色念球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、乙肝病毒等，不会导致耐药菌株的产生。
[0131]
这些具有抗菌功能的基团或分子主要通过酯化反应、酯交换反应、酰胺化反应、点击反应、质子化反应、离子化反应、开环反应、加成反应、消除反应、羟醛反应、引发聚合反应等引入。比如，金刚烷酰氯和phmg(聚六亚甲基胍盐酸盐)发生取代引入胍盐基团；6-溴代β-环糊精和氨基乙醇的季铵化反应引入季铵基团；牛血清蛋白和烯丙基三甲基溴化铵点击反应引入血清蛋白等。在本发明一些实施方式中，所述功能化的客体分子和/或主体分子为功能化的主体分子，进一步地优选为胍盐改性环糊精和/或季铵盐改性环糊精，环糊精通常含有6～12个d-吡喃葡萄糖单元，典型的环糊精含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α-、β-和γ
--
环糊精，在本发明的一个具体实施方式中，经抗菌功能化修饰的主体分子为6位聚六亚甲基胍盐取代-β-环糊精。具体地，该化合物的合成方法包括：将β-环糊精(β-cd)、n-溴代琥珀亚酰胺(nbs)、三苯基膦放置于烧瓶中，加入溶剂如无水n,n-二甲基甲酰胺(dmf)搅拌溶解，通氮气加热反应，然后将反应液倒入冰水混合物中，调节ph至9，充分搅拌之后，滤去液体，洗涤、抽滤、真空干燥获得6位溴全取代-β-环糊精(6-br-β-cd)。然后称取6-br-β-cd于烧瓶中，加入溶剂搅拌溶解，加入聚六亚甲基胍盐酸盐(phmg)21.65g，并加入三乙胺反应，之后经过后处理即可以获得6位聚六亚甲基胍盐取代-β-环糊精(6-phmg-β-cd)。
[0132]
浸泡液的配制包括将经抗菌功能化修饰的客体分子和/或主体分子溶解于合适的溶剂中，溶剂可选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、pbs缓冲溶液中的一种或者多种。进一步地，溶剂选自纯化水(purity water，去离子水或深度脱盐水)或者纯化水和乙醇混合溶剂。经抗菌功能化修饰的客体分子和/或主体分子的浓度范围为0.05-10mg/ml，在确保吸附效果和节约实际的原则客体分子和/或主
体分子的浓度不低于0.05mg/ml，进一步地，浓度范围为0.10-5mg/ml。
[0133]
将本发明前述具有至少一层亲水涂层的基材浸泡于浸泡液中一段时间，亲水涂层和浸泡液发生主客体相互作用，产生结合形成超分子结构，使得经抗菌功能化修饰的客体分子和/或主体分子转移到亲水涂层表面使得其具有抗菌功能。在本发明中，考虑到主客体相互作用的效率和动态饱和情况，浸泡时间为0.5-120min，更进一步为1-60min，平衡结合，浸泡时间不低于5min，优选为5-30min。浸泡之后取出基材，用水冲洗之后去除未结合分子，比如可以用纯化水冲洗3次，自然晾干，便可以获得拥有抗菌复合涂层的制品。
[0134]
<制品>
[0135]
如上所述，本发明还提供了一种制品，其中，所述制品表面至少一部分包括本发明的抗菌复合涂层。进一步地，本发明提供了具有良好的润滑性和抗菌性的制品，该制品表面具有一层亲水涂层，在亲水涂层表面至少一部分涂覆有一层抗菌涂层或者在亲水涂层表面之上具有一层抗菌涂层。在本发明的一些具体实施方式中，将涂覆有本发明的抗菌复合涂层的制品进行摩擦力测试，摩擦力远小于未涂覆涂层的制品，且在循环30次后依然能够保持良好的润滑性、稳定性。同时本发明的制品还具有良好抗菌效果，尤其对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌具有极强的杀菌效果，初始抑菌率可达到99％以上，对含有抗菌复合涂层的制品进行浸泡，即使浸泡时间长达4周抑菌率依然不低于98％，表明本发明的抗菌复合涂层抗菌效果稳定、良好。
[0136]
本发明的制品形状不限，包括薄膜、片材、棒、管、模制部件、纤维、织物和颗粒。在本发明的一个实施方式中，本发明的制品包括医疗器械。
[0137]
本发明中“医疗器械”应该解释为广义。医疗器械可以为可植入医疗器械或体外医疗器械，在本发明中更优选可植入器械。该器械可以短期暂时使用或者长期永久性植入。适合的医疗器械的例子为导管、导丝、内窥镜、喉镜、饲管、引流管、医用导线、避孕套、屏障涂层如用于手套、支架、支架移植物、吻合连接器、体外血导管、薄膜如用于透析、血液过滤器、循环辅助器材、伤口敷料、集尿袋、耳管、眼内晶状体和在微创手术中使用的任何管等。典型的，该医疗器材选自导管、导丝、内窥镜、喉镜、饲管、引流管、医用导线。特别适于用在本发明中的制品包括导管(例如间歇性导管、球囊导管、ptcp导管、支架输送导管)、导丝、导线、注射器、接触镜、医用管和支架及其他其它金属或聚合物基体的植入体。特别地，本发明适用于多种材质导管/导丝，包括聚氨酯、硅橡胶、乳胶、尼龙、聚氯乙烯、pebax、镍钛合金等，在本发明的一个具体实施方式中，本发明适用于tpu导管/导丝。
[0138]
实施例
[0139]
以下列举实施例来说明本发明，本领域技术人员能够理解，该例子仅是示例性的说明，并非穷尽性的说明。
[0140]
制备例1：甲基丙烯酸羟乙基丙烯酸酯的制备
[0141]
在装有机械搅拌的250ml三口烧瓶中，加入26.0g甲基丙烯酸羟乙酯(0.2mol)，100ml干燥的二氯甲烷以及25.3g三乙胺(0.25mol)，用恒压滴液漏斗缓慢滴加21.7g丙烯酰氯(0.24mol)，于0℃反应0.5小时，升温至28℃反应10小时，过滤得粗品，粗品用柱色谱分离纯化，干燥后得到30.2g黄色片状晶体，甲基丙烯酸羟乙基丙烯酸酯如结构式1所示，收率82％。1h nmr(cdcl3)δ:6.44(m,1h，ch2＝ch),6.10(m,2h，ch2＝ch、ch＝ch),5.84(m，1h，ch2＝ch)，5.58(m，1h，ch＝ch)，4.38(m，4h，cooch2ch2oco)，1.94(s，3h，ch3)。
[0142][0143]
制备例2：二苯甲酮-2-氨丙基乙基甲基丙烯酸酯(iia)的制备
[0144]
将18.4g(0.1mol)制备例1制得的甲基丙烯酸羟乙基丙烯酸酯加入到250ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇并搅拌，待其完全溶解后加入19.7g(0.1mol)4-氨基二苯甲酮，升温至60℃反应14小时。将反应液旋干，用乙醇和乙酸乙酯重结晶得到34g浅黄色固体，产率90％。1h nmr(cdcl3)δ:7.32-7.87(m，9h，苯环)，6.42-6.48(m,2h，ch2＝ch),4.78(s,2h，-ch
2-ch
2-o),4.32(s,2h，-ch
2-ch
2-o)，3.62(m，2h，nh-ch
2-ch
2-)，2.58(m，2h，nh-ch
2-ch
2-)，2.01(s，3h，ch3)，具体图谱参见图1。
[0145]
制备例3：可光固化聚合物的制备
[0146]
按照表1所述的配比，称取亲水性单体n-乙烯基吡咯烷酮47.79g，制备例2得到的二苯甲酮-2-氨丙基乙基甲基丙烯酸酯(ⅲa)7.63g，1-丙烯酸金刚烷甲醇酯(cas:121601-93-2，商购于tci)10.34g，引发剂偶氮二异丁腈(aibn)54.7mg溶解于250ml甲醇中，鼓氮气30min，在油浴条件下60℃，加热反应6小时。反应结束之后，在乙醚中沉淀获得产物，洗涤3次之后，50℃烘干得到产物。水相gpc测试产物的分子量及分子量分布结果如下：mn＝123.9kda pdi：2.7。
[0147]
表1可光固化聚合物各单体摩尔配比
[0148][0149]
制备例4：抗菌主体分子制备
[0150]
称取β-环糊精(β-cd)20.00g(105℃真空干燥12h)，n-溴代琥珀亚酰胺(nbs)43.94g，64.76g三苯基膦于250ml单口烧瓶中，加入200ml无水n,n-二甲基甲酰胺(dmf)磁力搅拌溶解，通氮气30分钟，加热到80℃反应8小时。将反应液倒入2l冰水混合物中，用甲醇钠将混合液ph至调节到9，充分搅拌1小时之后，滤去液体，用甲醇淋洗剩余固体，直至淋洗甲醇无色，抽滤之后80℃真空干燥24小时。获得灰白色的6位溴全取代-β-环糊精(6-br-β-cd)22.25g，产率为80％。
[0151]
称取6-br-β-cd 15.75g于250ml单口烧瓶中，加入150ml的dmf磁力搅拌溶解，称取聚六亚甲基胍盐酸盐(phmg)21.65g，向烧瓶中加入3.243ml三乙胺。30℃反应8小时。旋转蒸发去除部分溶剂，滴入低温(-20℃)乙醚沉淀，过滤乙醚清洗后，真空干燥12小时。获得20.9g抗菌主体分子6位聚六亚甲基胍盐部分取代-β-环糊精(6-phmg-β-cd)，产率为56％，
取代数在5～7之间。
[0152]
实施例1
[0153]
配制涂液组合物：
[0154]
称取20.00g制备例3得到的可光固化聚合物溶解于500ml混合溶剂中，溶剂为异丙醇和纯化水，体积比例为1:1，以200rpm的速度机械搅拌溶解24h，并利用粘度调节剂将涂液粘度调节至80-100mpa
·
s(使用旋转粘度计，测试温度为23℃)，获得涂液组合物1。
[0155]
配制含主体分子的浸泡液：
[0156]
称取制备例4得到的6-phmg-β-cd溶解于纯化水中，磁力搅拌2小时。按照1mg/ml浓度配制含主体分子的浸泡液。
[0157]
涂覆：
[0158]
对原料管tpu导管(商购tpu本色单腔管，14fr，带显影线)的表面进行清洁。将前述涂液组合物1加入江苏百赛飞生物科技有限公司的医用涂层涂覆固化机(型号mia-m-2050)，在tpu导管表面进行涂覆，设备采用以下参数：浸涂方式，涂覆长度30cm，导管在涂液中静置30sec，以0.8cm/s的速度提拉导管。提出后将带有涂液的导管静置60sec，导管进入固化箱体，光固化2min(涂覆光强为10mw/cm2)，固化完成的样品置于空气中晾干，从而获得具有基础涂层的样品管2#导管。
[0159]
固化之后的样品管用不锈钢手术刀片进行侧切，获得样品截面，将样品截面朝上粘贴在扫描电子显微镜测试铜台上，对样品进行真空喷金后进行测试。利用ipp(image-pro plus)对sem照片中涂层厚度进行标注量取(量取5处进行测试取均值)。测定得到，2#：3.09
±
0.54μm。
[0160]
浸泡：
[0161]
将2#型导管浸泡到前述含主体分子的浸泡液中，静置10min，提出后用去离子水浸泡5min，并用去离子水冲洗3次，自然晾干。从而得到具有抗菌复合涂层的3#导管。
[0162]
<性能表征>
[0163]
摩擦力和牢固性测试：
[0164]
使用江苏百赛飞生物科技有限公司的摩擦力测试机(型号fw-01)，通过300g加持力作用下，提速1cm/s，测试长度为10cm，测试导管的摩擦力来判断涂层润滑性，同时通过重复测试30个循环判断涂层牢固性。
[0165]
将tpu导管裸管(即未经涂覆的原料管)计为1#导管。
[0166]
对1#导管和3#导管进行摩擦力和牢固性测试，结果如图2和图3。由图2可知，1#导管的30次循环平均摩擦力为7.808
±
0.261n，涂覆抗菌复合涂层的样品管3#导管的30次循环平均摩擦力仅为0.103
±
0.001n，摩擦力远小于1#导管，摩擦力值下降超过98％，说明具有抗菌复合涂层的导管具备良好的润滑性能，降低了导管在使用过程中与自然腔道或者造瘘组织之间的摩擦力，使得以往器械高摩擦造成粘膜和组织损伤致使的并发感染的几率下降，从本质上降低了器械使用造成的二次伤害。由图3可知，3#导管30次循环摩擦力测试值，较为稳定，波动极小，几乎没有波动，由此表明本发明的抗菌复合涂层牢固性好，在循环30次后依然能够保持良好的润滑性、稳定性。
[0167]
抗菌性能测试：
[0168]
将环氧乙烷灭菌的导管剪开成0.5
×
0.5cm的样品，放入无菌48空孔板中，涂层面
朝上，滴加10μlod600＝0.01的菌液，盖上后置于37℃恒温培养箱培养3h。加入500μl液体培养基浸泡样品，充分振荡并浸泡10min，通过超声(150w)1分钟(每次超声10秒钟停止间隔5秒钟)收集细菌，按1:100和1:500进行逐级稀释后涂板。置于37℃恒温培养箱过夜培养后拍照，对板上的菌落数进行统计。
[0169]
对3#导管进行大肠杆菌(e.coil)和金黄色葡萄球菌(s.aureus)两种细菌的抗菌效果验证，利用涂板法统计菌落数量，与1#导管对比，验证抗菌复合涂层的抗菌效果，结果参见表2。
[0170]
长时间浸泡的抗菌效果测试：将1#导管、3#导管分别浸泡在无菌pbs溶液(ph＝7.4)中，温度为37℃，浸泡时间分别为1周、2周、4周。之后进行抗菌性能测试，结果参见表2。
[0171]
表2 3#导管抑菌率测试结果
[0172][0173]
*抑菌率＝((无涂层样品涂板菌落数-涂层样品菌落数)/无涂层样品涂板菌落数)
×
100％
[0174]
由表2可知，涂覆有本发明的抗菌复合涂层的tpu导管相比裸管具有较好的抗菌效果。在初期，其对大肠杆菌的抑菌率达到了100％，对金黄色葡萄球菌抑菌率达到99.9％，能够极强的杀菌效果。对含有抗菌复合涂层的导管进行浸泡，结果表明，即使浸泡时间长达4周抑菌率依然不低于98％，说明本发明的抗菌复合涂层抗菌效果稳定、良好。
[0175]
惟以上所述者，仅为本发明的较佳实施例而已，举凡熟悉此项技艺的专业人士在了解本发明的技术手段之后，自然能依据实际的需要，在本发明的教导下加以变化。因此凡依本发明申请专利范围所作的同等变化与修饰，曾应仍属本发明专利涵盖的范围内。