一、技术领域
本发明涉及用于一种食欲素受体(orexin受体)抑制剂lemborexant的软胶囊组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
二、
背景技术：
失眠是个常见疾病，据估计有10％～30％成人受失眠困扰。这是一个巨大的未满足的医疗需求，然而由于安全、有效安眠药的开发并不容易，这个领域少有新药上市。
2019年12月，fda批准卫材失眠治疗新药orexin受体拮抗剂dayvigo片剂(通用名：lemborexant)上市，备受业界关注。
lemborexant(莱博雷生)是食欲素受体ox1和ox2双重抑制剂，由卫材内部发现和开发，该化合物通过竞争性结合2钟亚型的食欲素受体(食欲素受体1和受体2)抑制食欲素。在失眠障碍个体中，调节睡眠和觉醒的食欲素系统可能不能正常发挥功能。在正常的睡眠周期内，食欲素系统的活动被抑制；这揭示可能通过lemborexant干扰食欲素能神经传递，有目的的促进睡眠的启动和维持。
lemborexant(莱博雷生)的特征在于睡眠发作和/或睡眠维持困难。睡眠障碍领域的最新研究表明，失眠的原因可能不是大脑无法“打开”与睡眠有关的电路，而是由于无法“关闭”促醒电路。而对于失眠历史受欢迎药物治疗(例如佐匹克隆，唑吡坦，传统的苯二氮卓类)重点通过gaba的调制和褪黑激素受体，lemborexant和其他食欲素拮抗剂提高睡眠驱动器(例如suvorexant)起作用以抵消不适当觉醒。这种新颖的作用机制具有优于传统催眠药的潜在优势，包括更有利的不良反应和可能更高的疗效，并且可能标志着针对失眠症患者的新一轮治疗选择的开始。
传统药物如苯二氮卓类、褪黑素受体拮抗剂等虽能起到治疗睡眠的作用，却大多改变了睡眠结构，会伴随残留效应、反弹性失眠、睡眠絮乱等副作用。本世纪随着对orexin受体研究的不断深入，发现orexin在睡眠生理机能扮演着一个至关重要的角色，能作为一个新颖的治疗失眠靶点。orexin受体拮抗剂只选择性地阻断orexin受体，没有苯二氮卓类药物等副作用，却比传统安眠药有更强的药理活性。它的发现不仅为治疗失眠的研究提供了新的途径，还可以为其他orexin受体介导的病理如药物成瘾、肥胖、抑郁症和饮食絮乱等提供一个选择性的治疗对策。
lemborexant(莱博雷生)基本性质如下：
莱博雷生物化性质汇总
现有技术文献：
cn103153963b/wo2012039371，公开了该化合物的结构及制备方法，且显示，lemborexant是一种难溶性分子，当以无定形状态存在时，其体内仅达到足够的生物利用度。
cn107810006/wo2016063995，公开了一种口服组合物。
软胶囊剂型也称软胶丸剂，它是将油类或对明胶物无溶解作用的非水溶性的液体或混悬液等封闭于胶囊壳中而成的一种制剂，其形状有圆形、椭圆形、鱼形、管形等。软胶囊是继片剂、针剂之后发展起来的一种新剂型，其外壳是用明胶压制而成，囊壳内包液状药液。其特点是比针剂起效慢，但又比片剂，胶囊，颗粒剂起效快。生物利用度高，比口服液携带方便，又可在囊壳上稍加改变，便可做成肠溶软胶囊等缓释剂型，还可做成栓剂。与其它剂型相比软胶囊剂具有生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形美观、食用方便等优点。因此，软胶囊剂越来越受到市场和患者的青睐。
本领域技术人员熟知，固体制剂需要经历崩解、溶出、吸收的过程，这对于难溶性药物的效力发挥是十分不利的，而口服片剂无法准确分割剂量。不幸的是，lemborexant即属于水难溶性药物。lemborexant目前上市的是片剂，但是由于lemborexant几乎不溶于水，制成片剂后溶出度较低，影响lemborexant的生物利用度，而且个体差异大，疗效不稳定。此外，lemborexant见光容易降解，严重影响产品质量。上市说明书指出，本品吸收受餐后饮食影响极大，高脂肪高热量饮食后口服lemborexant后，3～5小时左右血药浓度达峰值，这难以满足失眠患者对尽快缓解症状的迫切需求。
口服给药时影响药物生物利用度的因素包括水溶性，药物吸收，剂量强度和首过效应。为了获得最大的水溶性，可以制备药物的各种盐或其他衍生物。还可以配制各种胶囊剂型以使药物的生物利用度最大化。
因此，开发出能够快速发挥治疗作用的新型lemborexant口服制剂，提高该药的体外溶出速率对于提高生物利用度和临床疗效成为本领域技术人员面临的一个技术问题。
软(明胶)胶囊剂型似乎是一种解决上述问题技术方案。然而，迄今为止，现有技术文献没有人对lemborexant软胶囊剂型的研制提供科学的依据。
三、
技术实现要素：
本发明目的是提供了一种软胶囊剂，包括治疗有效量的lemborexant作为活性成分。
如上所述，lemborexant属于难溶性药物，当其以非完全溶解状态负载于软胶囊中时，很难保持有效的治疗浓度并受个体患者条件的极大影响。但是，当为了获得澄明溶液而采用常规溶剂时，会使软胶囊体系发生难以预计的麻烦，例如软胶囊内容物泄漏、药物迁移、溶剂迁移、胶皮变性致使崩解不合格而造成药物无法释放不起效等。因此，首先要提供适于配制lemborexant软胶囊的液体或半固体-液体组合物，该组合物应是稳定的且不降低活性成分的生物利用度，甚至显著的提高活性成分的生物利用度。
我们对lemborexant的理化性质进行了深入的研究，特别是通过对软胶囊中基质和助溶剂等辅料的筛选和组方，有效地解决上述问题，在此基础上的进一步研究，即完成了本发明。与现有的片剂相比，本发明软胶囊口服后血药浓度迅速达峰值，且相对生物利用度显著提高，这种效果是本领域技术人员无法预测的。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明的主要目的是提供一种lemborexant的软胶囊组合物，由软胶囊胶皮和包裹于胶皮的液体或半液体内容物药物组合物组成，其中所述的液体或半液体内容物药物组合物主要含以下重量比计的下列物质：
lemborexant1％～10％
明胶30％～65％
甘油20％～50％
所述的软胶囊胶皮主要含以下重量比计的下列物质：
本发明所述lemborexant软胶囊，不使用植物油或脂肪酸酯类及聚乙二醇类物质作为溶剂，而是以明胶和甘油作为lemborexant的溶剂。油脂类成分为不饱和脂肪酸，容易发生氧化，其酸值和过氧化值容易超标，影响产品质量，而且对人体有害，同时油脂类由于成分复杂，对产品检测也有一定影响，不利于产品质量监控。而明胶和甘油为水溶性基质，与水具有更好的亲和性，囊壳破裂后，更易分散吸收，并且由于明胶和甘油使用历史悠久，相对于油脂类溶剂具有更好的稳定性，且不干扰lemborexant的检测，有利于产品质量的监测和控制，对整体产品的质量也具有更可靠的保证性。
明胶品种类型较多，本发明所述的明胶为水解明胶与明胶80～120bloom的混合物。其中使用的水解明胶是胶原蛋白经酶(酸或碱)水解的产物，它比胶原蛋白更有利于人体吸收，更能有效发挥其功效。水解明胶作为胶原蛋白的酶分解产物，实际上水解明胶通过口服效果更好。水解明胶在国外以日本和德国、法国等西欧国家研究透彻。水解后肽键断裂，变为多肽，分子量降至2000～10000，能溶于常温下的水。浓度为20％的水溶液，在25℃时的粘度为50pa/s左右，溶液在冷却后，不再凝冻。本发明所述的明胶其中也使用了明胶凝胶强度在80～120bloom的物质，使用了二者在合理配比范围内，制得的内容物可以直接吸收。
明胶为水溶性基质，对软胶囊壳有吸湿作用，容易使内容物外的囊壳硬化。本发明所述lemborexant软胶囊内容物中还包括甘油，甘油为抗吸水成分，可减弱明胶对软胶囊壳的吸水作用，从而避免明胶对胶囊壳的硬化作用。本发明所述的甘油为无水甘油或85％甘油。
本发明所述lemborexant软胶囊，以明胶作为lemborexant的溶剂，同时和抗吸水成分甘油组成lemborexant液体或半固体-液体型软胶囊的内容物。lemborexant以溶液形式存在于软胶囊中，服用方便，囊壳崩解后，lemborexant可以直接吸收，不需要体内的再乳化方式吸收，溶出速度更快，更直接快速有效。同时本发明所述lemborexant软胶囊可以有效解决片剂服用后发生的溶解不均衡、个体差异大导致的疗效差异大的缺点，可以直接吸收利用，大幅度的提高了生物利用度，疗效稳定。
囊壳为软胶囊制剂特有的组成部分，它有效隔绝药物与外部接触，保护囊壳内的药物，使其更稳定。但软胶囊产品存在一个主要问题，即随着保存时间的延长，囊壳老化，导致崩解时间延长，甚至不崩解，因软胶囊的药物释放是靠囊壳崩解后才发生的，故囊壳的对药效产生较大的影响，改善囊壳崩解时间对药品质量具有直接的影响。本发明软胶囊囊壳，其由明胶、甘油、遮光剂和水组成。
进一步地，所述的软胶囊胶皮中的明胶的凝胶强度为明胶160～180bloom、明胶200～220bloom、明胶240～260bloom中的一种。
由于lemborexant对光敏感，见光易分解，影响产品质量。因此本发明所述软胶囊囊壳中还包括遮光剂，以避免lemborexant药品的光降解。其中，所遮光剂可以为本领域技术人员熟知的任何一种遮光剂。本发明所述遮光剂为二氧化钛、红氧化铁、黑氧化铁、黄氧化铁中的一种或几种。
本发明的另一目的是提供上述lemborexant软胶囊组合物的制备方法，具体的技术方案如下：
1)内容物的制备：将内容物处方中的明胶、甘油加热至60±5℃至完全融化，再冷却至45±5℃，加入lemborexant搅拌均匀得凝胶状物质备用；
2)溶胶，胶囊皮的制备：将水、甘油加热至80±5℃，将明胶加入融化，再将遮光剂用甘油溶解，分散均匀加入胶液内，搅拌分散均匀，抽真空脱气，过滤，得胶液，60±5℃保温静置24h即可，备用；
3)胶囊填充，软胶囊的制备：安装模具，调试软胶囊机后，将保温的明胶液用空气压缩机压入软胶囊机的胶盒内，胶盒温度控制在55±5℃，模具转速为2.6cm/min，喷体温度40～42℃；将内容物的药液加入软胶囊机的储料厢内，开动机器，调整装量，观察软胶囊的外观应圆整、无畸形、凸头，且锁合程度严密、整齐、无突边泄露现象，开机压制；
4)干燥，将压制好的软胶囊导入已开启的定型转笼中，经冷风定型(定型温度控制在室温)，至软胶囊皮初步硬固，初步干燥，无水乙醇冲洗，干燥，得半成品，检验合格得成品，经内包装、中包装、外包装、入库即得。
本发明干燥分为两个部分。一级干燥为滚动干燥，一级干燥过程也是软胶囊的定型和整形的过程，温度控制在25℃，湿度45％左右，干燥时间为100分钟。一级干燥结束后转入二级平铺干燥，此过程在21℃～24℃，湿度为25％条件下进行。干燥至软胶囊含水量为11％～14％，硬度为42ha～48ha时收样转移至阴凉库待包装。
从上述的技术方案可以看出，本发明所述lemborexant软胶囊，以明胶作为lemborexant的溶剂，同时添加抗吸水成分甘油组成lemborexant溶液型软胶囊的内容物，使lemborexant可以直接吸收，不需要体内的再乳化，溶出速度更加快速，直接有效。此外，本发明所述lemborexant软胶囊可以有效解决片剂剂型服用后发生的溶解不均衡、个体差异大的缺点(因为本品片剂受高脂肪高热量餐后的吸收影响大导致溶出不均衡而血药达峰时间长)，可以直接吸收利用，生物利用度高，疗效稳定。
四、具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。如无特别说明，如下实施例中所用方法均为常规方法。
实施例1lemborexant软胶囊的制备
处方(2.5mg/粒)：
制备工艺：
1)内容物的制备：将内容物处方中的明胶、甘油加热至60±5℃至完全融化，再冷却至45±5℃，加入lemborexant搅拌均匀得凝胶状物质备用；
2)溶胶，胶囊皮的制备：将水、甘油加热至80±5℃，将明胶加入融化，再将遮光剂用甘油溶解，分散均匀加入胶液内，搅拌分散均匀，抽真空脱气，过滤，得胶液，60±5℃保温静置24h即可，备用；
3)胶囊填充，软胶囊的制备：安装模具，调试软胶囊机后，将保温的明胶液用空气压缩机压入软胶囊机的胶盒内，胶盒温度控制在55±5℃，模具转速为2.6cm/min，喷体温度40～42℃；将内容物的药液加入软胶囊机的储料厢内，开动机器，调整装量，观察软胶囊的外观应圆整、无畸形、凸头，且锁合程度严密、整齐、无突边泄露现象，开机压制；
4)干燥，将压制好的软胶囊导入已开启的定型转笼中，经冷风定型(定型温度控制在室温)，至软胶囊皮初步硬固，初步干燥，无水乙醇冲洗，干燥，得半成品，检验合格得成品，经内包装、中包装、外包装、入库即得。
实施例2lemborexant软胶囊的制备
处方(5.0mg/粒)：
制备工艺：
1)内容物的制备：将内容物处方中的明胶、甘油加热至60±5℃至完全融化，再冷却至45±5℃，加入lemborexant搅拌均匀得凝胶状物质备用；
2)溶胶，胶囊皮的制备：将水、甘油加热至80±5℃，将明胶加入融化，再将遮光剂用甘油溶解，分散均匀加入胶液内，搅拌分散均匀，抽真空脱气，过滤，得胶液，60±5℃保温静置24h即可，备用；
3)胶囊填充，软胶囊的制备：安装模具，调试软胶囊机后，将保温的明胶液用空气压缩机压入软胶囊机的胶盒内，胶盒温度控制在55±5℃，模具转速为2.6cm/min，喷体温度40～42℃；将内容物的药液加入软胶囊机的储料厢内，开动机器，调整装量，观察软胶囊的外观应圆整、无畸形、凸头，且锁合程度严密、整齐、无突边泄露现象，开机压制；
4)干燥，将压制好的软胶囊导入已开启的定型转笼中，经冷风定型(定型温度控制在室温)，至软胶囊皮初步硬固，初步干燥，无水乙醇冲洗，干燥，得半成品，检验合格得成品，经内包装、中包装、外包装、入库即得。
实施例3lemborexant软胶囊的制备
处方(10mg/粒)：
制备工艺：
1)内容物的制备：将内容物处方中的明胶、甘油加热至60±5℃至完全融化，再冷却至45±5℃，加入lemborexant搅拌均匀得凝胶状物质备用；
2)溶胶，胶囊皮的制备：将水、甘油加热至80±5℃，将明胶加入融化，再将遮光剂用甘油溶解，分散均匀加入胶液内，搅拌分散均匀，抽真空脱气，过滤，得胶液，60±5℃保温静置24h即可，备用；
3)胶囊填充，软胶囊的制备：安装模具，调试软胶囊机后，将保温的明胶液用空气压缩机压入软胶囊机的胶盒内，胶盒温度控制在55±5℃，模具转速为2.6cm/min，喷体温度40～42℃；将内容物的药液加入软胶囊机的储料厢内，开动机器，调整装量，观察软胶囊的外观应圆整、无畸形、凸头，且锁合程度严密、整齐、无突边泄露现象，开机压制；
4)干燥，将压制好的软胶囊导入已开启的定型转笼中，经冷风定型(定型温度控制在室温)，至软胶囊皮初步硬固，初步干燥，无水乙醇冲洗，干燥，得半成品，检验合格得成品，经内包装、中包装、外包装、入库即得。
实施例4lemborexant软胶囊的制备
处方(50mg/粒)：
制备工艺：
1)内容物的制备：将内容物处方中的明胶、甘油加热至60±5℃至完全融化，再冷却至45±5℃，加入lemborexant搅拌均匀得凝胶状物质备用；
2)溶胶，胶囊皮的制备：将水、甘油加热至80±5℃，将明胶加入融化，再将遮光剂用甘油溶解，分散均匀加入胶液内，搅拌分散均匀，抽真空脱气，过滤，得胶液，60±5℃保温静置24h即可，备用；
3)胶囊填充，软胶囊的制备：安装模具，调试软胶囊机后，将保温的明胶液用空气压缩机压入软胶囊机的胶盒内，胶盒温度控制在55±5℃，模具转速为2.6cm/min，喷体温度40～42℃；将内容物的药液加入软胶囊机的储料厢内，开动机器，调整装量，观察软胶囊的外观应圆整、无畸形、凸头，且锁合程度严密、整齐、无突边泄露现象，开机压制；
4)干燥，将压制好的软胶囊导入已开启的定型转笼中，经冷风定型(定型温度控制在室温)，至软胶囊皮初步硬固，初步干燥，无水乙醇冲洗，干燥，得半成品，检验合格得成品，经内包装、中包装、外包装、入库即得。
实施例5lemborexant软胶囊的制备
处方(2.5mg/粒)：
制备工艺：
1)内容物的制备：将内容物处方中的明胶、甘油加热至60±5℃至完全融化，再冷却至45±5℃，加入lemborexant搅拌均匀得凝胶状物质备用；
2)溶胶，胶囊皮的制备：将水、甘油加热至80±5℃，将明胶加入融化，再将遮光剂用甘油溶解，分散均匀加入胶液内，搅拌分散均匀，抽真空脱气，过滤，得胶液，60±5℃保温静置24h即可，备用；
3)胶囊填充，软胶囊的制备：安装模具，调试软胶囊机后，将保温的明胶液用空气压缩机压入软胶囊机的胶盒内，胶盒温度控制在55±5℃，模具转速为2.6cm/min，喷体温度40～42℃；将内容物的药液加入软胶囊机的储料厢内，开动机器，调整装量，观察软胶囊的外观应圆整、无畸形、凸头，且锁合程度严密、整齐、无突边泄露现象，开机压制；
4)干燥，将压制好的软胶囊导入已开启的定型转笼中，经冷风定型(定型温度控制在室温)，至软胶囊皮初步硬固，初步干燥，无水乙醇冲洗，干燥，得半成品，检验合格得成品，经内包装、中包装、外包装、入库即得。
实施例6lemborexant软胶囊的制备
处方(10mg/粒)：
制备工艺：
1)内容物的制备：将内容物处方中的明胶、甘油加热至60±5℃至完全融化，再冷却至45±5℃，加入lemborexant搅拌均匀得凝胶状物质备用；
2)溶胶，胶囊皮的制备：将水、甘油加热至80±5℃，将明胶加入融化，再将遮光剂用甘油溶解，分散均匀加入胶液内，搅拌分散均匀，抽真空脱气，过滤，得胶液，60±5℃保温静置24h即可，备用；
3)胶囊填充，软胶囊的制备：安装模具，调试软胶囊机后，将保温的明胶液用空气压缩机压入软胶囊机的胶盒内，胶盒温度控制在55±5℃，模具转速为2.6cm/min，喷体温度40～42℃；将内容物的药液加入软胶囊机的储料厢内，开动机器，调整装量，观察软胶囊的外观应圆整、无畸形、凸头，且锁合程度严密、整齐、无突边泄露现象，开机压制；
4)干燥，将压制好的软胶囊导入已开启的定型转笼中，经冷风定型(定型温度控制在室温)，至软胶囊皮初步硬固，初步干燥，无水乙醇冲洗，干燥，得半成品，检验合格得成品，经内包装、中包装、外包装、入库即得。
实施例7稳定性研究
一、影响因素试验考察
通过对高温、高湿、光照三种剧烈条件下初步对lemborexant软胶囊考察10d，监测其中lemborexant的含量、有关物质以及崩解度的变化，以确定这三种条件对lemborexant软胶囊的影响。取实施例1lemborexant软胶囊按如下三种条件放样。
1高温试验
取实施例1lemborexant软胶囊平铺于密封洁净的不透明容器中，置于40℃条件下保存10d。
2高湿试验
取实施例1lemborexant软胶囊平铺于洁净容器中并将该容器敞口放置在含饱和氯化钠溶液的干燥器中(rh＝75％±1％)，避光并低于25℃条件下保存10d。
3光照试验
取实施例1lemborexant软胶囊平铺于洁净透明容器中，密封放置在光照箱中，于光照强度4500lx±500lx条件下放置10d。于第5d和第10d取三种条件下的样品检测lemborexant软胶囊各项指标参数。测定结果见下表：
lemborexant软胶囊影响因素试验结果
二、加速试验考察
实施例1lemborexant软胶囊，用pctfe材料铝塑泡罩包装，按新药申报要求，将样品置于温度40℃相对湿度75％的恒温恒湿箱中，分别于1、2、3、6月取样，试验结果见下表：
lemborexant软胶囊加速试验结果
本发明影响因素及加速试验表明，本发明样品稳定。
实施例8生物利用度比较
采用高效液相色谱一荧光检测法，测定单次口服按cn107810006a方法实施例3(2.5mg/片)制备的样品、本发明实例1样品的相对生物利用度，采用3p97处理数据对二者的相对生物利用度进行评价。结果表明，本发明制剂显著改善体内吸收利用，显著提高生物利用度，显著优于现有公开的lemborexant片剂组合物制剂，结果见下表：
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。