一种枸橼酸托法替布软膏组合物及其制备方法与流程

1.一种枸橼酸托法替布软膏组合物及其制备方法。
2.本发明涉及包含枸橼酸托法替布作为活性成分的外用制剂。具体而言，本发明涉及含有枸橼酸托法替布的外用制剂具有极好的稳定性及极低皮肤刺激性。


背景技术：

3.枸橼酸托法替布，英文名tofacitinibcitrate，是辉瑞公司开发的一种jak 抑制剂，可有效抑制jak1和jak3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。fda于2012年批准用于治疗成人活动期以及对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者。本品可单独使用，或与其他氨甲喋呤或抗风湿药物合用。2012年11月06日，美国食品和药物监督管理局(fda) 批准上市，商品名：xeljanz。
4.所述的枸橼酸托法替布原料，英文名tofacitinibcitrate，化学名：(3r,4r)-4
-ꢀ
甲基-3-(甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈，2-羟基-1,2,3
-ꢀ
丙烷三羧酸盐(1:1)，分子式c
16
h
20
n6o
·
c6h8o7，分子量504.5，化学结构式如下：
附图说明：
[0005]
图1分子式c
16
h
20
n6o
·
c6h8o7，分子量504.5，化学结构式如下：秃发(calvities)，也称脱发，是一种常见的毛发疾病，多在20～30岁左右发病，多见于男性，可以分为先天性秃发与后天性秃发两种。先天性秃发可能为常染色体显性遗传，有家族史，有近亲结婚史。后天性秃发包括可重因素引起的秃发，如斑秃、脂溢性秃发等，其中以脂溢性秃发最为多见。其病因至今尚未完全明了，西医认为遗传是一个比较固定的因素，另外，与雄激素也密切相关，包括对雄激素敏感性的增加或雄激素过多；中医上认为本病由湿热侵袭肌肤，使营卫失调，脉络淤阻，精血生化不利，从而影响毛发生长，发根不固造成头发稀疏脱落。目前认为皮脂溢出在本病的发病机制上不起重要作用。本病发病率较高，多见于青壮年人群，由于影响美容，往往给病人带来很多烦恼和痛苦。
[0006]
目前市场上治疗秃发的相关产品很多，其原理包括以下几个方面：1：控制脂溢性脱发，增加头皮毛囊排油功能；2：促进血液循环，扩张疏通毛孔，活血祛脂、营养发根，增强发根细胞分裂和代谢，促进毛发生长的作用；
3：杀菌抑菌，对真菌引起的头屑具有抑制作用；4：祛风去湿、清热解毒；5：增加头发组织营养，维护正常的新陈代谢，刺激和促进毛发生长的作用；6：微量元素的作用。
[0007]
秃发的因素有很多种，需要从头发生长的多方面来考虑，脱发的原因往往不是单一造成的，很多现有的产品只是对应脱发的某一部分原因进行修复毛囊的功能，顾此失彼，没有考虑到脱发的综合因数，故而难以达到理想的效果。这导致现有产品存在的主要问题是：对头皮毛囊功能的恢复不理想，能长出头发，但头发生长缓慢，且长出的头发较为纤细，发黄，难以长期保持，一旦停止使用，长出的毛发易脱落。已知枸橼酸托法替布外用可用于治疗脱发性疾病，如如各种斑秃等。而且，已知皮肤的异常干燥或瘙痒是由于皮肤屏障功能的损坏而致。因此，需要含有枸橼酸托法替布的外用制剂。
[0008]
由于枸橼酸托法替布在水和脂溶性溶剂中溶解不佳，因此含有其的制剂需要能溶解枸橼酸托法替布的增溶剂。通常使用表面活性剂作为增溶剂。然而，由于其皮肤刺激性，表面活性剂不适用于治疗皮肤病(如特应性皮炎)的制剂。除表面活性剂以外的可用的增溶剂非常有限。或可能使活性成分如枸橼酸托法替布在化学这些增溶剂可能如表面活性剂一样具有皮肤刺激性，上不稳定，因此不适宜采用具有所述不理想特性的增溶剂。此外，为了降低枸橼酸托法替布软膏引起的皮肤刺激性，优选的是能够形成不与软膏基质混溶的稳定液滴分散体的增溶剂。而且，在治疗皮肤病(如特应性皮炎)的情况下，由于枸橼酸托法替布为免疫抑制剂因此优选将其表面递送。如果全身施用枸橼酸托法替布，则可引起不期望的副作用(例如肾功能障碍)以及导致感染正常情况下免疫系统可预防的疾病的风险。此外，优选的是药物产品具有足够的化学和物理稳定性。
[0009]
已有含有枸橼酸托法替布的外用制剂存在技术问题，即包含具有高皮肤刺激性的成分或者活性成分枸橼酸托法替布在长期储存期间分解。因此，仍需要具有低皮肤刺激性和极佳稳定性的含有枸橼酸托法替布的外用制剂。然而，碳酸丙烯酯具有皮肤刺激性，因此其对软膏不适用。再如cn102176913b中揭示的外用制剂存在活性成分枸橼酸托法替布在长期储存期间分解。


技术实现要素：

[0010]
因此，本发明的目的是提供一种具有极低皮肤刺激性和极佳稳定性的含有枸橼酸托法替布的外用制剂。
[0011]
我们现在发现，含有聚西托醇作为枸橼酸托法替布之增溶剂的外用制剂具有极低皮肤刺激性和极佳的稳定性。因此，本发明提供了含有枸橼酸托法替布作为活性成分和聚西托醇作为其增溶剂的外用制剂。本发明的外用制剂不仅具有低皮肤刺激性和极佳的稳定性，而且还形成溶解枸橼酸托法替布之聚西托醇的稳定液滴，因为基质不与聚西托醇混溶。这样的外用制剂可将枸橼酸托法替布表面递送给对象。
[0012]
发明详述在第一个实施方案中，本发明提供了一种含有枸橼酸托法替布、聚西托醇和基质的外用制剂。优选地，枸橼酸托法替布与聚西托醇的量的百分比可为按重量计的 0.01％至30％，更优选按重量计的0.1％至20％，更优选按重量计0.3％至10.0％，更优选按重量计
0.3％至5.0％，最优选按重量计的0.3％至3％。
[0013]
本文所用术语“枸橼酸托法替布”是指如上所述的23元大环内酯系统内酯，其也被称为fk-506或藤霉素(fujimycin)。枸橼酸托法替布可以是游离的或可药用盐的形式，或者是溶剂化物(例如水合物或其类似物)。由于枸橼酸托法替布的盐形式、溶剂化物或类似物(尤其是枸橼酸托法替布一水合物)具有与游离形式的枸橼酸托法替布类似的药理活性，因此本技术和权利要求中所用的术语“枸橼酸托法替布”是指其任意或所有形式。术语“枸橼酸托法替布”还包括采用结晶相、非结晶相或半结晶相的枸橼酸托法替布。优选地，本发明的外用制剂包含占制剂总量按重量计0.01％至1.0％、更优选按重量计0.02％至0.5％、最优选按重量计0.03％至0.1％的枸橼酸托法替布。
[0014]
游离形式的枸橼酸托法替布可在25℃以约18.5g/100g的比例溶解在聚西托醇中。优选地，本发明的外用制剂包含占制剂总量按重量计0.01％至30％、更优选按重量计0.1％至20％、还更优选按重量计0.3％至6.0％、最优选按重量计1.0％至5.0％的聚西托醇。
[0015]
本文所用术语“外用制剂”是指施用到对象的皮肤或粘膜(例如皮肤、眼、鼻腔、耳、肛门、阴道、尿道、肛门内、气管、肺、舌下、口腔等)的制剂，通常包括软膏、液体、洗剂、搽剂、凝胶、气雾剂、硬膏剂、泥罨剂或乳膏。在本发明的一个优选实施方案中，术语“外用制剂”是指在如在中国药典2015年版制剂通则(其通过引用并入本文)中所定义的软膏或眼用软膏。
[0016]
更优选地，本发明的软膏可为油性软膏。本文所用术语“油性软膏”是指任何这样的软膏，即其中活性成分分散和/或溶解在含油基质中，或者活性成分的溶液分散在油性基质中，主要包含乳液基质、水溶性基质或洗剂基质的软膏除外。在更优选的实施方案中，本发明的软膏是油包油型乳液形式的软膏，其中溶解枸橼酸托法替布的聚西托醇液滴分散在基质中。
[0017]
本文所用术语“乳液”是指一种液体混合物，其中细小液滴分散或悬浮在不与该液滴混溶的另一液体中。本文所用的乳液还包含微乳，其中分散有更小的液滴。尽管所述液滴和液体通常为水或油，但它们还可为油和油，只要它们基本上不互溶即可。通常，乳液液滴的体积平均粒径范围优选为通过例如激光衍射测得的约0.01μm至500μm，更优选0.1μm至50μm。
[0018]
本发明的外用制剂除作为活性成分的枸橼酸托法替布和作为枸橼酸托法替布之增溶剂的聚西托醇外，还包含基质。所述基质可为适于外用制剂的任何一种基质或基质混合物。所述基质本身通常不发挥药效。所述基质的实例包括例如油性基质或疏水性基质、乳液基质、亲水性基质或水溶性基质、凝胶基质或常规组分，例如脂肪酸或其衍生物、多元羧酸与醇的酯、高级醇、粉末状无机物质、凝胶形成剂、水、醇、多元醇、烷醇胺、抛射剂等。在一些制剂中实际采用的基质可根据制剂而不同，同时所述基质可由本领域技术人员根据公知因素容易地选择，所述因素包括所期望的制剂、活性成分的效价、所期望的活性成分的释放率等。
[0019]
在更具体的实施方案中，所述基质包括但不限于例如水、动物和植物油(例如橄榄油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等)、低级醇(例如乙醇、丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇、酚等)、高级脂肪酸及其酯、蜡、高级醇、多元醇、亲水性凡士林、纯化的羊毛脂、吸收性软膏、含水羊毛脂、亲水性软膏、淀粉、支链淀粉、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、葡聚糖、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等)、合成聚合物(例如羧乙烯
基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等)、丙二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇 200至600等)以及以上的组合。
[0020]
具体而言，软膏的基质包括高级脂肪酸及其酯(例如己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、异辛酸鲸蜡酯、羊毛脂和羊毛脂衍生物)、蜡(例如鲸蜡、蜂蜡、地蜡)、高级醇(例如鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇)、烃类(例如亲水性凡士林、白凡士林、纯化羊毛脂、液体石蜡)、动物和植物油及其组合。尤其优选的是蜂蜡和凡士林的组合。除以上所述基质外，本发明的软膏可以任选地包含石蜡如液体石蜡、羊毛脂、动物和植物油、天然蜡、氢化大豆磷脂(卵磷脂)、高级醇。优选地，本发明的软膏基质在聚西托醇中不混溶。
[0021]
硬膏剂的基质包括例如聚合物，如丙烯酸酯共聚物、硅酮树脂、聚异丁烯树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。所述硬膏剂还包含例如胶粘剂(如松香、松香酯或石油树脂)、增塑剂(如聚丁烯、橄榄油、液体石蜡或液体异戊二烯)或填充剂(如氧化钛、氧化锌或二氧化硅)。
[0022]
泥罨剂的基质包括例如甘油、水、聚丙烯酸酯、聚丙烯酸钠、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、羧乙烯聚合物、阿拉伯胶、藻酸、甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶。所述泥罨剂还可包含例如润湿剂(如丙二醇或山梨醇)；填充剂(如高岭土、氧化钛或滑石)；或者吸收剂(如克罗米通或己二酸二异丙酯)。乳膏的基质包括例如烃，如白凡士林、蜡、液体石蜡或角鲨烷；高级醇如鲸蜡醇、硬脂醇或山嵛醇；脂肪酸酯如中链甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯或己二酸二异丙酯；聚合物如羧乙烯聚合物、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或透明质酸钠；或者多元醇如甘油、丙二醇、1，3-丁二醇。所述乳膏还可包含例如表面活性剂(如聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯或聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯乙二醇烷基醚)，ph调节剂(如二异丙醇胺或氢氧化钠)，稳定剂(如磷酸氢钠、氯化纳或亚硫酸钠)，防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)，或者吸收剂(如克罗米通或薄荷醇)。
[0023]
蜂蜡是天然蜡的成员，包括白蜂蜡。优选地，蜂蜡是柱纯化蜂蜡，其中诸如色素、过氧化物等杂质被去除。优选地，本发明的软膏可包含的蜂蜡按重量计为所述软膏总量的1.0％至10％，更优选按重量计2％至9％，还更优选按重量计4％至8％，最优选按重量计5％至7％。
[0024]
凡士林包括通常的凡士林如白凡士林或黄凡士林，优选柱纯化凡士林，其中诸如色素、过氧化物等杂质被去除。优选地，本发明的软膏可包含的凡士林按重量计占软膏总量的60％至99％，更优选按重量计70％至95％，最优选按重量计80％至90％。
[0025]
本发明的外用制剂可包含常用的添加剂，如乳化剂、润湿剂、稳定剂、助稳剂、分散剂、增塑剂、ph调节剂、吸收剂、胶凝剂、防腐剂、填充剂、保存剂、抗菌剂、色素、调味剂、清新剂、增稠剂、抗氧化剂、美白剂、紫外吸收剂。还可以加入极少量(例如按重量计少于制剂总量的1％)的表面活性剂(例如 tween(注册商标)20、80等)。本领域技术人员可容易地理解制剂中所添加的实际添加剂及其目的。还应理解，某些化合物可发挥两种或更多种特性。
[0026]
优选地，所述润湿剂包括但不限于例如甘油、丙二醇、二丙二醇、透明质酸钠、胆固醇、支链淀粉等。
[0027]
优选地，所述稳定剂或助稳剂包括但不限于例如依地酸(edta)、柠檬酸、柠檬酸钠、l-精氨酸、生育酚、硅酮、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯等。
[0028]
优选地，所述清新剂包括但不限于例如樟脑、薄荷醇、植物提取物调味剂等。
[0029]
优选地，增稠剂包括但不限于例如阿拉伯胶、瓜尔胶、角叉菜胶、羧乙烯聚合物、纤维素、聚丙烯酸酯等。
[0030]
在另一个实施方案中，本发明涉及制备含有枸橼酸托法替布的外用制剂的方法，所述方法包括将枸橼酸托法替布溶解在聚西托醇中的步骤。在更具体的实施方案中，所述制备含有枸橼酸托法替布的外用制剂的方法包括以下步骤：(1)将枸橼酸托法替布溶解在聚西托醇中；以及(2)将枸橼酸托法替布的聚西托醇溶液与基质混合。
[0031]
在步骤(1)之前或期间或者在步骤(2)之前、期间或之后向所述基质、聚西托醇、枸橼酸托法替布的聚西托醇溶液或所述溶液与所述基质的混合物中独立地添加每种添加剂或任何添加剂的混合物。
[0032]
以上步骤(1)优选用任何常规搅拌器在60℃至80℃下进行，所述搅拌器例如磁力搅拌器、匀浆器、真空乳化搅拌器、真空乳化器等。在低于60℃的情况下，可能会有枸橼酸托法替布不会快速溶解于聚西托醇的风险。在高于80℃的情况下，还可能有枸橼酸托法替布分解或聚西托醇蒸发的风险。因此这些条件不是优选的。上述步骤(2)优选通过在60℃至80℃进行分散来实施，例如在约70℃采用任何所述常规搅拌器进行合适的时间，边搅拌边逐渐冷却，并在混合物达到 20至40℃(例如30至40℃，优选约35℃)时结束搅拌。本发明的软膏可例如通过采用任何常规的制备软膏的方法进行制备，例如按照在以下实施例中所述的方法。例如，本发明的软膏可按照以下制备：加热含油基质至熔化，混合并半冷却所述基质；将枸橼酸托法替布溶解在少量的聚西托醇中；将溶解枸橼酸托法替布的聚西托醇分散到所述基质中；混合直至获得匀质的分散体(液化法)。
[0033]
由此获得的本发明外用制剂具有低的皮肤或粘膜刺激性和高稳定性。所述皮肤或粘膜刺激性可通过例如任何已知的动物试验或者皮肤或粘膜试验模型来确定，例如通过以下实施例中所述的皮肤刺激试验来确定。所述稳定性可通过例如任何已知的稳定性试验来确定，例如通过以下实施例中所述的稳定性试验来确定。
【实施例】
实施例1处方：制备方法：称取处方量的蜂蜡和白凡士林加入乳化罐中，于70℃下加热熔融后于65
±
5℃保温备用；
称取处方量的聚西托醇(聚西托醇/三乙酸甘油酯)置于配液容器中，加入处方量的枸橼酸托法替布搅拌至完全溶解；将原料溶液加入到乳化罐中，并用部分轻质液状石蜡冲洗配液容器，连同剩余轻质液状石蜡一并加入乳化罐中，搅拌均匀；开启乳匀机，以3500rpm的转速进行乳匀60～90min，并缓慢降温，持续搅拌到温度降至30
±
2℃；用复合软管进行灌装封尾，灌装温度控制30
±
5℃。
[0035]
此外，使用聚西托醇(对照例1-1)、三乙酸甘油酯(对照例1-2)作为聚西托醇的替代物以提供另一种软膏(参比对照)。
[0036]
稳定性测试将实施例和对照例软膏在3℃或36℃储存10天。然后，观察外观变化并确定互变异构体(枸橼酸托法替布的分解产物)和其他相关物质的量。
[0037]
表1稳定性测试结果结果显示，与含有聚西托醇及三乙酸甘油酯的对照例相比，本发明的包含聚西托醇的软膏对枸橼酸托法替布更稳定。
[0038]
皮肤刺激试验原发兔皮肤刺激试验在施用的前一天用电动剪毛机将兔(日本白兔，雄性，体重2.0kg或更重)的背部去毛。利用动物实验膏贴(具有用石蜡膜封闭的衬布(2.5
×
2.5cm))施用0.5g的实施例1制剂或去除活性成分的0.5g相同制剂。为了避免膏贴脱落，放置套环24 小时。每组包含5只动物。
[0039]
在施用24小时后，去除套环和膏贴，并用脱脂棉清洁施用部位。在施用 24、48和72小时后，根据draize方法的皮肤反应评价标准对红斑和结痂或水肿形成进行评分。
[0040]
表2皮肤反应评价标准(draize)将施用后24小时和72小时施用部位红斑/结痂和水肿形成的分数总和除以4以确定各刺激指数。计算所述指数的平均值以确定原发刺激指数(p.i.i.)。根据draize 的刺激性分级施用p.i.i.对刺激程度分级以评价对兔皮肤的刺激性。
[0041]
表3刺激性分级(draize)实施例1和对照例1-2在整个观察阶段中的每种情况下均未观察到红斑/结痂和水肿形成。在两种情况下p.i.i.均为0，所以它们被分级为“无刺激”；对照例 1-1原发刺激性指数为1.6，分级为“轻度刺激”。
[0042]
实施例2无水凝胶(水溶性凝胶)加热下将1.02g枸橼酸托法替布水合物溶解在3g聚西托醇中，并向其中加入聚乙二醇400(85.98g)和聚乙二醇4000(10g)。将混合物进一步加热混合，随后冷却以提供无水凝胶。(在此处和下文中，％是指按重量计的百分数)此外，使用三乙酸甘油酯(对照例2)作为聚西托醇的替代物以提供另一种软膏 (参比对照)。
[0043]
稳定性测试将实施例和对照例软膏在3℃或36℃储存10天。然后，观察外观变化并确定互变异构体(枸橼酸托法替布的分解产物)和其他相关物质的量。
[0044]
表4稳定性测试结果
结果显示，与含有聚西托醇及三乙酸甘油酯的对照例相比，本发明的包含聚西托醇的软膏对枸橼酸托法替布更稳定。
[0045]
实施例3水凝胶加热下将0.15g对羟基苯甲酸甲酯和0.1g对羟基苯甲酸丙酯溶解在纯化水中，在冷却到40℃或更低后将10g甘油、0.5g柠檬酸(或乙酸(实施例3-2)或磷酸(实施例3-3))和卡波普980(0.5g)溶解。加热下将1.02g枸橼酸托法替布水合物溶解在20g聚西托醇中，并加入所述溶液中，用搅拌器分散。在搅拌下逐滴加入氢氧化钠水溶液，将ph调节至ph4至7以形成凝胶。加入纯化水以将总量调整至 100g，以提供水凝胶。并且，可通过采用0.1g至0.2g的卡波普980制备洗剂。
[0046]
此外，使用三乙酸甘油酯(对照例3)作为聚西托醇的替代物以提供另一种软膏(参比对照)。
[0047]
稳定性测试将实施例和对照例软膏在3℃或36℃储存10天。然后，观察外观变化并确定互变异构体(枸橼酸托法替布的分解产物)和其他相关物质的量。
[0048]
表5稳定性测试结果结果显示，与含有聚西托醇及三乙酸甘油酯的对照例相比，本发明的包含聚西托醇的软膏对枸橼酸托法替布更稳定。
[0049]
实施例4软膏乳剂：乳膏(o/w)在70℃下混合10g聚西托醇、3g鲸蜡醇、3g硬脂醇和tween80(0.5g)，并向其中加入1.02g枸橼酸托法替布水合物并加热溶解。向溶液中加入溶解在适量(加入纯化水以将总量调整至100g，62.23g)纯化水中的0.15g对羟基苯甲酸甲酯和 0.1g对羟基苯甲酸丙酯，并用搅拌器混合。将溶液在搅拌下冷却以提供乳膏。
[0050]
此外，使用三乙酸甘油酯(对照例4)作为聚西托醇的替代物以提供另一种软膏(参比对照)。
[0051]
稳定性测试将实施例和对照例软膏在3℃或36℃储存10天。然后，观察外观变化并确定互变异构体(枸橼酸托法替布的分解产物)和其他相关物质的量。
[0052]
表6稳定性测试结果结果显示，与含有聚西托醇及三乙酸甘油酯的对照例相比，本发明的包含聚西托醇的软膏对枸橼酸托法替布更稳定。