一种改善睡眠的组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种改善睡眠的组合物及其制备方法，该组合物由多种药食同源的成分组成，安全有效，疗效显著。


背景技术：

2.睡眠量不正常以及睡眠中出现异常行为的表现﹐可由多种因素引起，常与躯体疾病有关，包括睡眠失调和异态睡眠。睡眠与人的健康息息相关。调查显示，很多人都患有睡眠方面的障碍或者和睡眠相关的疾病，成年人出现睡眠障碍的比例高达30%。专家指出睡眠是维持人体生命的极其重要的生理功能，对人体必不可少。
3.睡眠障碍在临床的表现为：1.睡眠量的不正常主要表现为睡眠量不足的失眠，整夜睡眠时间少于5小时，表现为入睡困难、浅睡、易醒或早醒等。失眠可由外界环境因素（室内光线过强、周围过多噪音、值夜班、坐车船、刚到陌生的地方）、躯体因素（疼痛、瘙痒、剧烈咳嗽、睡前饮浓茶或咖啡、夜尿频繁或腹泻等）或心理因素（焦虑、恐惧、过度思念或兴奋）引起。一些疾病也常伴有失眠，如神经衰弱、焦虑、抑郁症等。
4.2.睡眠中的发作性异常指在睡眠中出现一些异常行为，如梦游症、梦呓（说梦话）、夜惊（在睡眠中突然骚动、惊叫、心跳加快、呼吸急促、全身出汗、定向错乱或出现幻觉）、梦魇（做噩梦）、磨牙、不自主笑、肌肉或肢体不自主跳动等。这些发作性异常行为不是出现在整夜睡眠中，而多是发生在一定的睡眠时期。例如，梦游和夜惊，多发生在正相睡眠的后期；而梦呓则多见于正相睡眠的中期，甚至是前期；磨牙、不自主笑、肌肉或肢体跳动等多见于正相睡眠的前期；梦魇多在异相睡眠期出现。
5.中医对本病的病因病机认识，古代医家从临床出发，探求其发生的机理，提出了若干辩证思路，比如从五脏论治、从精神神志论治、从昼夜节律论治、从心肾相交论治以及从肝脾论治等。相比于化学药品治疗失眠等症状，中医药的治疗方法，效果明显且不良反应较少。


技术实现要素：

6.本发明涉及一种组合物及其制备方法，具体地，涉及一种用于改善睡眠的组合物及其制备方法。
7.本发明所要求保护的改善睡眠的组合物，包括如下重量份的组分：酸枣15-30份、茯苓5-15份、黄精9-15份、桑椹9-15份、龙眼肉9-15份、莲子6-15份、酸枣仁2-15份、甘草1.5-9份、人参1-9份、γ-氨基丁酸0.1-0.5份。
8.本发明优选为包括如下重量份的组分：酸枣20份、茯苓10份、黄精9份、桑椹9份、龙眼肉9份、莲子6份、炒酸枣仁2份、甘草2份、人参1份、γ-氨基丁酸0.1份。
9.本发明优选为包括如下重量份的组分：酸枣30份、茯苓5份、黄精15份、桑椹9份、龙眼肉15份、莲子6份、炒酸枣仁15份、甘草1.5份、人参9份、γ-氨基丁酸0.5份。
10.本发明优选为包括如下重量份的组分：酸枣15份、茯苓15份、黄精9份、桑椹15份、龙眼肉9份、莲子15份、酸枣仁2份、甘草9份、人参1份、γ-氨基丁酸0.1份。
11.本发明优选为包括如下重量份的组分：酸枣15份、茯苓15份、黄精9份、桑椹15份、龙眼肉9份、莲子15份、酸枣仁2份、甘草9份、人参1份、γ-氨基丁酸0.1份。
12.本发明组合物可以制备成各种制剂剂型，包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、颗粒剂或汤剂。
13.本发明组合物的活性成分由以下步骤制成：a、按照重量比例称取各组分，净选；b、γ-氨基丁酸备用，剩余组分，加6-10倍量水，加热煎煮3次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时滤过，合并滤液，减压浓缩至60℃热测时相对密度为1.15-1.25的浓缩液；c、步骤b所得的浓缩液和γ-氨基丁酸为本组合物的活性成分。
14.本发明组合物的干燥粉的制备方法是由以下步骤制成：a、浓缩：按照配方称取酸枣、茯苓、黄精、桑椹、龙眼肉、莲子、炒酸枣仁、甘草、人参，加入10倍水，回流提取2小时，过滤，浓缩；滤渣加入8-10倍水，回流提取1.5小时，过滤，滤液加入浓缩罐，与第一次提取液合并浓缩；滤渣再加入6-10倍水，回流提取1小时，过滤，滤液加入浓缩罐，与第一次、第二次提取液合并浓缩，减压浓缩至相对密度为1.15-1.25，得浓缩液；b、干燥：将浓缩液干燥，粉碎过筛，备用；c、混合：将γ-氨基丁酸粉碎，过筛，与步骤b所得的提取粉碎物按照等量递增方式混合，混合均匀，得组合物干燥粉。
15.上述活性成分或干燥粉的制备过程中，其中浓缩条件为温度60-80℃，真空度0.04-0.08mp。
16.本发明组合物中，所述酸枣仁为炒酸枣仁。
17.本发明组合物方中，酸枣为君药可补肝胆，益肝气，除虚烦，安心神，以全酸枣入药，既广药源，又增效力；茯苓可补益心脾，宁心安神为臣药；黄精、桑椹、龙眼肉、莲子共为佐药，黄精可补益肾精，改善肝肾亏虚所致失眠多梦等症，桑椹甘草可滋补阴血，常用于肝肾不足，阴血亏虚所致失眠，龙眼肉补益心脾，养心安神，莲子养心益肾，交通心肾而宁心安神，三者合用，可补益肝肾、滋阴养血、养心安神。炒酸枣仁养心安神，莲子养心益肾，交通心肾而宁心安神，人参补益心气而安神，两者共为使药，增强全方安神、助睡眠的功效。诸药合用，补肾健脑，调和五脏功能，补中有通，益心血，养心神，五脏充盛，气血流畅，诸症自除，临床用于改善睡眠，取得了良好的效果。
18.本发明配伍合理，简单易行，不良反应小，可供病人长期使用。通过本研究发现本发明药物可以有效的改善睡眠，且具有较好的效果，可以提高睡眠障碍人群的生活质量。
19.试验例1、资料与方法1.1 一般资料
为了鉴定本发明方法制备的组合物的功效，对3种实施例制备的样品，以及对比例1-4制备的样品，进行功效评价实验。
20.选用18g-22g balb/c健康清洁级雄性小鼠，共分为三批进行实验，每批15只。实验一批进行直接睡眠实验和延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间实验；实验二批进行戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验；实验三批进行巴比妥钠睡眠潜伏期实验。实施例1按照每日4.175g/kgbw、8.350g/kgbw、20.875g/kgbw剂量灌胃，实施例2、实施例3及对比例样品均按照20.875g/kgbw剂量灌胃，同时设溶剂对照组（0g/kgbw），用去离子水代替受试物，每日灌胃体积与各受试物组相同。各剂量组均给予维持饲料。受试物每日一次经口给予，连续灌胃30d后测各项指标，进行直接睡眠实验、延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间实验、戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验、巴比妥钠睡眠潜伏期实验，具体如下：4.1数据处理用spss软件进行数据处理。采用方差分析，但需按方差分析的程序先进行方差齐性检验，方差齐，计算f值，f值<f0.05，结论：各组均数间差异无显著性；f值≥f0.05，p≤0.05，用多个实验组和一个对照组间均数的两两比较方法进行统计；对非正态或方差不齐的数据进行适当的变量转换，待满足正态或方差齐要求后，用转换后的数据进行统计；若变量转换后仍未达到正态或方差齐的目的，改用秩和检验进行统计。
21.4.2 组合物对小鼠体重的影响由表1可见，小鼠的初始体重在各剂量组与溶剂对照组（0g/kgbw）间比较，差异均无显著性（p>0.05），即小鼠的初始体重在各组间较为均衡。
22.由表2可见，经口给予小鼠不同剂量的组合物30d后，小鼠体重在各组与溶剂对照
组（0g/kgbw）间比较，差异均无显著性（p>0.05）。即组合物对小鼠体重无不良影响。
23.4.3直接睡眠实验实施例、对比例组动物给予不同剂量受试物对照组动物给予同体积溶剂后，是否出现睡眠现象。睡眠以翻正反射消失为指标。当小鼠置于背卧位时，能立即翻正身位。如超过30-60秒不能翻正者，即认为翻正反射消失，进入睡眠。翻正反射恢复即为动物觉醒。翻正反射消失至恢复这段时间为动物睡眠时间，记录溶剂对照组与实施例、对比例组入睡动物数及睡眠时间。睡眠时间为计量资料，采用方差分析。入睡动物数为计数资料，采用χ2检验。比较对照组与实施例、对比例组入睡动物数及睡眠时间之间的差异，若入睡动物数或睡眠时间增加有显著性，则实验结果阳性。
24.由表3可见，溶剂对照组及实施例、对比例组给予受试物60min内，均未发现有直接睡眠现象。即组合物无直接睡眠作用。
25.4.4延长戊巴比妥钠睡眠时间实验做正式试验前首先用戊巴比妥钠进行预实验，确定小鼠100%入睡的最小剂量。末次给予溶剂及不同剂量受试物后，出现峰作用前15min，给各组动物腹腔注射36mg/kgbw戊巴比妥钠，注射量为10ml/kgbw。以小鼠翻正反射消失为睡眠指标，观察受试物能否延长戊巴比妥钠诱导的睡眠时间。实验在夜间进行。
26.睡眠时间为计量资料。比较实施例组、对比例组与对照组睡眠时间延长之间的差异，睡眠时间延长有显著性，则实验结果阳性。
27.由表4可见，经口给予小鼠不同剂量的组合物30d后，实施例1-3组与对比例1-4组相比睡眠时间延长。与溶剂对照组（0g/kgbw）比较，实施例1中20.875g/kgbw剂量组、实施例2组睡眠时间延长，有显著性差异 (p<0.01)。对比例1-4组睡眠延长时间与溶剂对照组相比差异无统计学意义(p＞0.05)。
28.4.5戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验做正式试验前先进行预实验，确定戊巴比妥钠域下催眠剂量，即80~90%小鼠翻正反射不消失的戊巴比妥钠最大域下剂量。末次给予溶剂及不同剂量受试物后，出现峰作用前15min，给各组动物腹腔注射26mg/kgbw戊巴比妥钠，注射量为0.1ml/10gbw。以小鼠翻正反射消失达1min以上者为入睡标准，记录30min内入睡动物数。观察受试物能否提高戊巴比妥钠阈下剂量入睡动物发生率。实验在夜间进行。
29.入睡动物数为计数资料，采用χ2检验。比较实施例组、对比例组与对照组入睡动物数之间的差异，入睡动物发生率增加有显著性，则实验结果阳性。
30.由表5可见，经口给予小鼠不同剂量的组合物30d后，与溶剂对照组（0g/kgbw）比
较，实施例1-3组和对比例1-4组小鼠入睡发生率均有增加，实施例1-3组小鼠入睡发生率高于对比例1-4组。其中实施例1中20.875g/kgbw剂量组入睡动物发生率最高，与溶剂对照组比较有显著性差异(p<0.05)。对比例1-4组小鼠入睡发生率与溶剂对照组相比差异无统计学意义(p＞0.05)。
31.4.6巴比妥钠睡眠潜伏期实验做正式试验前首先用巴比妥钠进行预实验，确定小鼠100%入睡的最小剂量。末次给予溶剂及不同剂量受试物15 min后，给各组动物腹腔注射240mg/kgbw巴比妥钠，注射量为0.1ml/10gbw。以小鼠翻正反射消失为睡眠指标，观察受试物对巴比妥钠睡眠潜伏期的影响。
32.睡眠潜伏期为计量资料。比较实施例组、对比例组与对照组睡眠潜伏期之间的差异，睡眠潜伏期缩短有显著性，则实验结果阳性。
33.由表6可见，经口给予小鼠组合物30d后，与溶剂对照组（0g/kgbw）比较，实施例组睡眠潜伏期有缩短趋势，但差异无统计学意义（p>0.05）。对比例各组睡眠潜伏期无显著性缩短（p>0.05），即该组合物无缩短小鼠巴比妥钠诱导的睡眠潜伏期作用。
34.由以上试验结果可知，经口给予小鼠不同剂量的组合物30d后，各组给予受试物60min内，均未发现有直接睡眠现象。与溶剂对照组（0g/kgbw）比较，实施例1中20.875g/kgbw剂量组和实施例2组能延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间（p<0.01）；实施例1中20.875g/kgbw剂量组能提高戊巴比妥钠阈下剂量催眠小鼠入睡动物发生率（p<0.05），且对小鼠体重增长无不良影响。对比例各组对延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间、提高戊巴比妥钠阈下剂量催眠入睡率、缩短巴比妥钠睡眠潜伏期无显著性影响（p>0.05）。
35.根据《保健食品检验与评价技术规范》（2003版）对保健食品改善睡眠功能检验方法的判定标准可知，实施例1组合物改善睡眠功能动物实验结果阳性，具有改善睡眠功能。三个实施例及四个对比例的具体重量份配比见表7。
具体实施方式
36.实施例1：原料药配方为：酸枣2000g 茯苓1000g 黄精900g 桑葚900g龙眼肉900g莲子600g 炒酸枣仁200g 甘草200g 人参100g γ-氨基丁酸10g；制备方法：(1)提取、浓缩：按照配方称取酸枣(需包煎)、茯苓、黄精、桑椹、龙眼肉、莲子、炒酸枣仁(整粒需粗碎后投料)、甘草、人参，加入10倍水，回流提取2小时，过滤，浓缩；滤渣加入10倍水，回流提取1.5小时，过滤，滤液加入浓缩罐，与第一次提取液合并浓缩；滤渣再加入8倍水，回流提取1小时，过滤，滤液加入浓缩罐，与第一次、第二次提取液合并浓缩，减压浓缩至相对密度为1.15~1.25，得浓缩液；浓缩条件：温度60~80℃，真空度0.04~0.08mp，浓缩液200目过滤。
37.(2)干燥：将浓缩液干燥，使干燥粉过80目筛。
38.(3)混合：将γ-氨基丁酸粉碎，过80目筛，称量，与提取物干燥粉按照等量递增方式混合，混合均匀，得组合物干燥粉，按常规方法制成片剂。
39.实施例2：原料药配方为：酸枣3000g 茯苓500g 黄精1500g 桑葚900g龙眼肉1500g莲子600g 炒酸枣仁1500g 甘草150g 人参900g γ-氨基丁酸50g；制备方法：(1)提取、浓缩：按照配方称取酸枣(需包煎)、茯苓、黄精、桑椹、龙眼肉、莲子、炒酸枣仁(整粒需粗碎后投料)、甘草、人参，加入10倍水，回流提取2小时，过滤，浓缩；滤渣加入9倍水，回流提取1.5小时，过滤，滤液加入浓缩罐，与第一次提取液合并浓缩；滤渣再加入10倍水，回流提取1小时，过滤，滤液加入浓缩罐，与第一次、第二次提取液合并浓缩，减压浓缩至相对密度为1.15~1.25，得浓缩液；浓缩条件：温度60~80℃，真空度0.04~0.08mp，浓缩液200目过滤。
40.(2)干燥：将浓缩液干燥，使干燥粉过80目筛。
41.(3)混合：将γ-氨基丁酸用水进行溶解，与浓缩液混合，得组合物浓缩液。按常规方法制成口服液。
42.实施例3：原料药配方为：酸枣1500g 茯苓1500g 黄精900g 桑葚1500g龙眼肉900g莲子1500g 炒酸枣仁200g 甘草900g 人参100g γ-氨基丁酸10g；制备方法：(1)提取、浓缩：按照配方称取酸枣(需包煎)、茯苓、黄精、桑椹、龙眼肉、莲子、炒酸枣仁(整粒需粗碎后投料)、甘草、人参，加入10倍水，回流提取2小时，过滤，浓缩；滤渣加入9倍水，回流提取1.5小时，过滤，滤液加入浓缩罐，与第一次提取液合并浓缩；滤渣再加入6倍水，回流提取1小时，过滤，滤液加入浓缩罐，与第一次、第二次提取液合并浓缩，减压浓缩至相对密度为1.15~1.25，得浓缩液；浓缩条件：温度60~80℃，真空度0.04~0.08mp，浓缩液200目过滤。
43.(2)干燥：将浓缩液干燥，使干燥粉过80目筛。
44.(3)混合：将γ-氨基丁酸粉碎，过80目筛，称量，与提取物干燥粉按照等量递增方式混合，混合均匀，得组合物干燥粉，按常规方法制成颗粒剂。
45.实施例4：原料药配方为：酸枣1800g 茯苓1000g 黄精1200g 桑葚1000g龙眼肉1200g莲子1200g 炒酸枣仁1000g 甘草500g 人参500g γ-氨基丁酸40g；制备方法：(1)提取、浓缩：按照配方称取酸枣(需包煎)、茯苓、黄精、桑椹、龙眼肉、莲子、炒酸枣仁(整粒需粗碎后投料)、甘草、人参，加入10倍水，回流提取2小时，过滤，浓缩；滤渣加入10倍水，回流提取1.5小时，过滤，滤液加入浓缩罐，与第一次提取液合并浓缩；滤渣再加入8倍水，回流提取1小时，过滤，滤液加入浓缩罐，与第一次、第二次提取液合并浓缩，减压浓缩至相对密度为1.15~1.25，得浓缩液；浓缩条件：温度60~80℃，真空度0.04~0.08mp，浓缩液200目过滤。
46.(2)干燥：将浓缩液干燥，使干燥粉过80目筛。
47.(3)混合：将γ-氨基丁酸粉碎，过80目筛，称量，与提取物干燥粉按照等量递增方式混合，混合均匀，得组合物干燥粉，按常规方法制成胶囊剂。