香连丸产物的新用途的制作方法

1.本发明涉及中药制剂技术领域，尤其涉及一种香连丸产物的新用途。


背景技术：

2.香连丸出自《政和本草》卷七引《李绛兵部手集方》，由黄连和木香组成。经过演变，目前中国药典收载的“香连丸”由4份萸黄连和1份木香组成。具有清热化湿、行气止痛的功能，用于大肠湿热所致的痢疾，症见大便脓血、里急后重、发热腹痛，肠炎、细菌性痢疾见上述症候者。
3.香连丸由于含有大量的黄连，其口感很差(苦)，而且体积很大，不利于口服。因此，企业将其开发为“浓缩香连丸”，主要工艺包括：木香粉碎成细粉；将萸黄连粉碎成粗粉或最粗粉，以45％乙醇溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，至渗漉液无色，收集渗漉液，回收乙醇缩至适量，与上述细粉混匀，加适量淀粉或微晶纤维素制丸，制成1000丸，干燥，打光，即得(《中国药典》2015版)。浓缩香连丸的体积比香连丸减少60％。此工艺将木香直接粉碎入药，导致浓缩香连丸的体积还是偏大，而且丸剂口感还是较差。
4.后来，企业在“浓缩香连丸”的基础上，开发了“香连胶囊”，主要工艺包括：木香用水蒸气蒸馏法提取挥发油，收集挥发油，备用；提取挥发油后的水溶液滤过，滤液浓缩至适量，干燥，粉碎成细粉；黄连用70％乙醇于75-80℃回流提取三次，第一次2小时，第二、三次每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，干燥，粉碎成细粉，加入上述细粉及适量的辅料，混匀，制颗粒，干燥，喷加木香挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。香连胶囊的体积为香连丸的25％。香连胶囊不仅体积明显减小，而且只作为胶囊剂，口感也有显著的改善。但是，香连胶囊工艺复杂，先提挥发油，再提水溶性浸膏；而且浸膏粘稠，在装胶囊过程中，被迫要添加淀粉；添加淀粉也影响胶囊剂的体积。
5.香连丸是一个经典的名方，其治疗作用一直限于“用于大肠湿热所致的痢疾，症见大便脓血、里急后重、发热腹痛，肠炎、细菌性痢疾见上述症候者”，新的治疗作用并未开发。


技术实现要素：

6.本发明针对现有香连丸治疗作用一直限于“用于大肠湿热所致的痢疾，症见大便脓血、里急后重、发热腹痛，肠炎、细菌性痢疾见上述症候者”，新的治疗作用并未开发，本发明公开了香连丸产物在预防或治疗幽门螺旋杆菌、消化道肿瘤、萎缩性胃炎、心脑血管疾病等方面的新用途。
7.本发明提供一种香连丸产物在预防或治疗幽门螺旋杆菌药物中的新用途；所述香连丸产物包括香连丸、浓缩香连丸、香连胶囊、新香连胶囊中的至少一种。
8.进一步的，所述新香连胶囊按照如下方法制得：称取4份萸黄连、1份木香混合；样品粉碎；用5倍量30％～80％乙醇回流提取1～3次；合并提取液，回收溶剂，得到提取物浸膏，干燥，粉碎，装胶囊。
9.进一步的，所述新香连胶囊黄连总生物碱的含量为38％～38.4％。
10.进一步的，所述黄连总生物碱包含小檗碱22.3％～22.5％，巴马汀6.1％～6.2％，黄连碱6.4％～6.5％，表小檗碱3.1％～3.2％。
11.本发明还提供一种香连丸产物在预防或治疗消化道肿瘤药物中的新用途；所述香连丸产物包括香连丸、浓缩香连丸、香连胶囊、新香连胶囊中的至少一种。
12.进一步的，所述新香连胶囊可按照如下方法制得：称取4份萸黄连、1份木香混合；样品粉碎；用5倍量30％～80％乙醇回流提取1～3次；合并提取液，回收溶剂，得到提取物浸膏，干燥，粉碎，装胶囊。
13.进一步的，所述消化道肿瘤包括胃癌或结肠癌。
14.本发明还提供一种香连丸产物在预防或治疗萎缩性胃炎的新用途；所述香连丸产物包括香连丸、浓缩香连丸、香连胶囊、新香连胶囊中的至少一种。
15.进一步的，所述新香连胶囊可按照如下方法制得：称取4份萸黄连、1份木香混合；样品粉碎；用5倍量30％～80％乙醇回流提取1～3次；合并提取液，回收溶剂，得到提取物浸膏，干燥，粉碎，装胶囊。
16.本发明还提供一种香连丸产物在预防或治疗心脑血管疾病药物中的新用途；所述香连丸产物包括香连丸、浓缩香连丸、香连胶囊、新香连胶囊中的至少一种。
17.进一步的，所述新香连胶囊可按照如下方法制得：称取4份萸黄连、1份木香混合；样品粉碎；用5倍量30％～80％乙醇回流提取1～3次；合并提取液，回收溶剂，得到提取物浸膏，干燥，粉碎，装胶囊。
18.进一步的，所述心脑血管疾病包括动脉粥样硬化。
19.本发明的有益效果是：
20.本发明公开了香连丸产物在预防或治疗幽门螺旋杆菌、消化道肿瘤、萎缩性胃炎、心脑血管疾病等方面的新用途；解决了香连丸治疗作用一直限于“用于大肠湿热所致的痢疾，症见大便脓血、里急后重、发热腹痛，肠炎、细菌性痢疾见上述症候者”，新的治疗作用一直未得到开发的问题；本发明香连丸产物具有抗幽门螺旋杆菌hp的作用，其安全性比黄连和黄连提取物更高；本发明香连丸产物还可用于消化道癌症的治疗；此外，本发明香连丸产物还具有预防包括动脉粥样硬化在内的心脑血管疾病的作用。
附图说明
21.图1为本发明实施例七的动脉粥样硬化各组实验动物血管内壁图；
22.图2为本发明实施例七的动脉粥样硬化各组实验动物内壁厚度柱状图。
具体实施方式
23.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
24.另外，除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备均可通过市场购买获得或现有方法制备得到。
25.实施例1：
26.称取80g黄连片，20g吴茱萸，用5倍量30％的乙醇回流提取3次，合并提取液，过滤
回收溶剂，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，装胶囊，得到新香连胶囊。hplc(高效液相色谱法，high performance liquid chromatography)含量分析，新香连胶囊含小檗碱22.5％，巴马汀6.2％，黄连碱6.5％，表小檗碱3.2％。本产品其体积比浓缩香连丸和原香连胶囊体积更小，更容易造粒，口服更方；且具有抗幽门螺旋杆菌(hp)的作用，预防胃癌和结肠癌等消化道肿瘤的作用，降血糖和预防糖尿病并发症的作用，降血脂、预防动脉粥样硬化、预防脂肪肝、减肥等作用。
27.实施例2：
28.称取80g黄连片，20g吴茱萸，用5倍量80％的乙醇回流提取1次，合并提取液，过滤回收溶剂，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，装胶囊，得到新香连胶囊。hplc含量分析，新香连胶囊含小檗碱22.3％，巴马汀6.1％，黄连碱6.5％，表小檗碱3.1％。本产品其体积比浓缩香连丸和原香连胶囊体积更小，更容易造粒，口服更方；且具有抗幽门螺旋杆菌(hp)的作用，预防胃癌和结肠癌等消化道肿瘤的作用，降血糖和预防糖尿病并发症的作用，降血脂、预防动脉粥样硬化、预防脂肪肝、减肥等作用。
29.实施例3：
30.称取80g黄连片，20g吴茱萸，用5倍量50％的乙醇回流提取2次，合并提取液，过滤回收溶剂，浓缩成稠膏，干燥，粉碎，装胶囊，得到新香连胶囊。hplc含量分析，新香连胶囊含小檗碱22.4％，巴马汀6.2％，黄连碱6.4％，表小檗碱3.1％。本产品其体积比浓缩香连丸和原香连胶囊体积更小，更容易造粒，口服更方；且具有抗幽门螺旋杆菌(hp)的作用，预防胃癌和结肠癌等消化道肿瘤的作用，降血糖和预防糖尿病并发症的作用，降血脂、预防动脉粥样硬化、预防脂肪肝、减肥等作用。
31.实施例4：体外杀灭幽门螺杆菌(hp)效果
32.对照药物1(小檗碱)：称取小檗碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制小檗碱含量为38％。
33.对照药物2：称取黄连碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制黄连碱含量为38％。
34.对照药物3：称取巴马汀单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制巴马汀含量为38％。
35.对照药物4：称取表小檗碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制表小檗碱含量为38％。
36.对照药物5：称取药根碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制药根碱含量为38％。
37.对照药物6(黄连总生物碱)：称取黄连总生物碱，加入淀粉制备成胶囊剂，控制黄连总生物碱为38％(小檗碱22.4％，巴马汀6.0％，黄连碱6.4％，表小檗碱3.2％)。
38.对照药物7(香连丸)：4份萸黄连，1份木香。粉碎，混合均匀，水泛丸(《中国药典》2015版)。hplc分析总生物碱的含量为7.52％(小檗碱4.4％，巴马汀1.2％，黄连碱1.28％，表小檗碱0.64％)。
39.对照药物8(浓缩香连丸)：4份萸黄连，1份木香。按照《中国药典》2015版中加工“浓缩香连丸”的工艺生产浓缩香连丸。hplc分析总生物碱的含量为14.04％(小檗碱8.8％，巴马汀2.4％，黄连碱1.56％，表小檗碱1.28％)。
40.对照药物9(香连胶囊)：4份萸黄连，1份木香。按照部颁标准(ws3-146(z-136)-2004(z))加工“香连胶囊”：木香用水蒸气蒸馏法提取挥发油，收集挥发油，备用；提取挥发油后的水溶液滤过，滤液浓缩至适量，干燥，粉碎成细粉；黄连用70％乙醇于75-80℃回流提取三次，第一次2小时，第二、三次每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，干燥，粉碎成细粉，加入上述细粉及适量的辅料，混匀，制颗粒，干燥，喷加木香挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。hplc分析总生物碱的含量为28.03％(小檗碱17.6％，巴马汀4.8％，黄连碱3.12％，表小檗碱2.51％)。
41.对照药物10：木香，粉碎，备用。
42.新香连胶囊：按照实施例3制备。hplc分析总生物碱的含量为38.1％(小檗碱22.4％，巴马汀6.2％，黄连碱6.4％，表小檗碱3.1％)。
43.实验方法：对hp的抗菌实验，参照“天然药物(中药)新药研究指导原则”进行；实验菌株为nctc 11637；按照倍半稀释法测定(中国中医基础医学杂志,2017,23(03):405-407+422)有关药物的mic(最低抑菌浓度，minimum inhibitory concentration)，具体数据见表1。
44.表1药物对hp(nctc 11637)的mic
45.药物mic(mg/l)药物组(新香连胶囊)10.2对照药物165对照药物2130对照药物3260对照药物4260对照药物5260对照药物632.5对照药物781.2对照药物840.6对照药物920.5对照药物101040
46.由于黄连含有小檗碱、黄连碱、巴马汀、表小檗碱、药根碱等生物碱，本研究一并检测其抑制hp的活性。从表1中可以看到，各药物组对hp均有较好的抑制作用。在黄连生物碱单体中，小檗碱抑制hp的活性最强；扣除各药物浓度不同因素发现，黄连总生物碱抑制hp的作用优于小檗碱；香连丸系列抑制hp的活性高于黄连总生物碱；本工艺生产得到的新香连胶囊抑制hp的活性优于“浓缩香连丸”和“香连胶囊”。木香本身对hp的抑制作用非常弱(对比药物10)，与黄连复配以后，有提高黄连抑菌活性的效果，表明他们具有协同抗hp作用。
47.实施例5：预防结肠癌和胃癌以及抗结肠癌和胃癌效果比较
48.对照药物1：称取小檗碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制小檗碱含量为38％。
49.对照药物2：称取黄连碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制黄连碱含量为38％。
50.对照药物3：称取巴马汀单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制巴马汀含量为
38％。
51.对照药物4：称取表小檗碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制表小檗碱含量为38％。
52.对照药物5：称取药根碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制药根碱含量为38％。
53.对照药物6：称取黄连总生物碱，加入淀粉制备成胶囊剂，控制黄连总生物碱为38％(小檗碱22.4％，巴马汀6.0％，黄连碱6.4％，表小檗碱3.2％)。
54.对照药物7：4份萸黄连，1份木香。粉碎，混合均匀，水泛丸(《中国药典》2015版)。hplc分析总生物碱的含量为7.52％(小檗碱4.4％，巴马汀1.2％，黄连碱1.28％，表小檗碱0.64％)。
55.对照药物8：4份萸黄连，1份木香。按照《中国药典》2015版中加工“浓缩香连丸”的工艺生产浓缩香连丸。hplc分析总生物碱的含量为14.04％(小檗碱8.8％，巴马汀2.4％，黄连碱1.56％，表小檗碱1.28％)。
56.对照药物9：4份萸黄连，1份木香。按照部颁标准(ws3-146(z-136)-2004(z))加工“香连胶囊”：木香用水蒸气蒸馏法提取挥发油，收集挥发油，备用；提取挥发油后的水溶液滤过，滤液浓缩至适量，干燥，粉碎成细粉；黄连用70％乙醇于75-80℃回流提取三次，第一次2小时，第二、三次每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，干燥，粉碎成细粉，加入上述细粉及适量的辅料，混匀，制颗粒，干燥，喷加木香挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。hplc分析总生物碱的含量为28.08％(小檗碱17.6％，巴马汀4.8％，黄连碱3.12％，表小檗碱2.56％)。
57.对照药物10：木香，粉碎，备用。
58.新香连胶囊：按照实施例3制备。hplc分析总生物碱的含量为38.1％(小檗碱22.4％，巴马汀6.2％，黄连碱6.4％，表小檗碱3.1％)。
59.将150只4周龄balb/c-nu裸鼠单笼饲养，屏障隔离系统平衡3～5天，无菌饲料和水充足。将裸鼠随机分为15组，每组10只，除阴性对照组外，各组裸鼠均接种胃癌肿瘤细胞(bgc-823)(0.1ml/只)和结肠癌细胞(hct-116)(0.1ml/只)，给予实验药物饲养，剂量控制为：小檗碱组剂量为100mg/kg，其余药物组总生物碱(小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱之和)剂量为100mg/kg，木香的剂量为1329mg/kg；持续30天，30天后，处死老鼠，取下肿瘤块，称重，分析比较每组肿瘤组织平均重量，以及肿瘤的发生率。结果见表2。
60.表2抗肿瘤和预防肿瘤效果实验
[0061][0062]
注：与阳性对照相比:
*
p<0.05，
**
p<0.01；与总生物碱组相比：
δ
p<0.05。
[0063]
试验结果表明，与阳性对照组相比，药物组和对照药物组均有明显的抗胃癌和抗结肠癌的作用(p<0.05)；黄连生物碱单体(小檗碱、黄连碱、巴马汀、表小檗碱、药根碱等)抗胃癌和结肠癌的效果达到显著水平(p<0.05)，而黄连总生物碱和香连丸系列产品抗胃癌和结肠癌的效果均达到极显著水平(p<0.01)；黄连总生物碱抗胃癌和结肠癌的效果明显优于小檗碱。与黄连总碱相比，香连丸系列抗胃癌和结肠癌的效果达到显著水平(
δ
p<0.05)，表明香连丸系列产品抗胃癌和结肠癌的效果优于黄连总生物碱。木香本身对结肠癌和胃癌没有抑制作用(对比药物10)，与黄连复配以后，可以显著提高黄连抗胃癌和结肠癌的效果，表明他们具有很好的协同抗胃癌和结肠癌作用(
δ
p<0.05)。
[0064]
实施例6预防萎缩性胃炎效果比较
[0065]
对照药物1：称取小檗碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制小檗碱含量为38％。
[0066]
对照药物2：称取黄连碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制黄连碱含量为38％。
[0067]
对照药物3：称取巴马汀单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制巴马汀含量为38％。
[0068]
对照药物4：称取表小檗碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制表小檗碱含量为38％。
[0069]
对照药物5：称取药根碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制药根碱含量为38％。
[0070]
对照药物6：称取黄连总生物碱，加入淀粉制备成胶囊剂，控制黄连总生物碱为38％(小檗碱22.4％，巴马汀6.0％，黄连碱6.4％，表小檗碱3.2％)。
[0071]
对照药物7：4份萸黄连，1份木香。粉碎，混合均匀，水泛丸(《中国药典》2015版)。hplc分析总生物碱的含量为7.52％(小檗碱4.4％，巴马汀1.2％，黄连碱1.28％，表小檗碱0.64％)。
[0072]
对照药物8：4份萸黄连，1份木香。按照《中国药典》2015版中加工“浓缩香连丸”的工艺生产浓缩香连丸。hplc分析总生物碱的含量为14.04％(小檗碱8.8％，巴马汀2.4％，黄连碱1.56％，表小檗碱1.28％)。
[0073]
对照药物9：4份萸黄连，1份木香。按照部颁标准(ws3-146(z-136)-2004(z))加工“香连胶囊”：木香用水蒸气蒸馏法提取挥发油，收集挥发油，备用；提取挥发油后的水溶液滤过，滤液浓缩至适量，干燥，粉碎成细粉；黄连用70％乙醇于75-80℃回流提取三次，第一次2小时，第二、三次每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，干燥，粉碎成细粉，加入上述细粉及适量的辅料，混匀，制颗粒，干燥，喷加木香挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。hplc分析总生物碱的含量为28.08％(小檗碱17.6％，巴马汀4.8％，黄连碱3.12％，表小檗碱2.56％)。
[0074]
对照药物10：木香，粉碎，备用。
[0075]
药物组(新香连胶囊)：按照实施例3制备。hplc分析总生物碱的含量为38.1％(含小檗碱22.4％，巴马汀6.2％，黄连碱6.4％，表小檗碱3.1％)。
[0076]
预防萎缩性胃炎的研究方法参见文献(王文，夏天，张仲海。益胃冲剂对大鼠慢性萎缩性胃炎及胃癌前病变的逆转作用。世界华人消化杂志，1999；7(6):541)：120只大鼠分为12组，每组10只，正常组(n组)不造模，灌服生理盐水12.5ml/kg；模型恢复组(m组)造模90d后，每日每只大鼠灌服生理盐水2m l，50d；药物组造模90天后，每日每只大鼠灌服药物，剂量控制为：黄连生物碱单体组剂量为100mg/kg，其余药物组总生物碱(小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱之和)剂量为100mg/kg，木香剂量为1329mg/kg，50d。然后，测量胃粘膜跨膜电位差；从胃腔冲洗液中抽取1ml采用mett法测定胃蛋白酶活性，其余胃液应用数字型酸度计测定胃液ph值。结果见表3。
[0077]
表3抗萎缩性胃炎效果实验
[0078]
[0079][0080]
注：与阳性对照相比:
*
p<0.05，
**
p<0.01；与总生物碱组相比：
δ
p<0.05。
[0081]
试验结果表明，与阳性对照组相比，药物组和对照药物组均有明显的抗萎缩性胃炎的作用，黄连生物碱单体(小檗碱、黄连碱、巴马汀、表小檗碱、药根碱等)抗萎缩性胃炎的效果达到显著水平(p<0.05)，而黄连总生物碱和香连丸系列产品抗萎缩性胃炎达到极显著水平(p<0.01)；黄连总生物碱抗萎缩性胃炎的效果明显优于小檗碱。与黄连总碱相比，香连丸系列抗萎缩性胃炎的效果达到显著水平(
δ
p<0.05)，表明香连丸系列产品抗萎缩性胃炎效果明显。萎缩性胃炎的发展为胃癌的早期病变，黄连生物碱以及香连丸系列产品具有很好的抗萎缩性胃炎的作用，进而也可以表明其具有很好的预防胃癌的效果。木香本身对萎缩性胃炎几乎没有治疗作用(对比药物10)，与黄连复配以后，可以显著提高黄连治疗萎缩性胃炎的效果，表明他们具有很好的协同作用。
[0082]
实施例7：预防动脉粥样硬化实验
[0083]
对照药物1：称取小檗碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制小檗碱含量为38％。
[0084]
对照药物2：称取黄连总生物碱，加入淀粉制备成胶囊剂，控制黄连总生物碱为38％(小檗碱22.4％，巴马汀6.0％，黄连碱6.4％，表小檗碱3.2％)。
[0085]
对照药物3：4份萸黄连，1份木香。粉碎，混合均匀，水泛丸(《中国药典》2015版)。hplc分析总生物碱的含量为7.52％(小檗碱4.4％，巴马汀1.2％，黄连碱1.28％，表小檗碱0.64％)。
[0086]
对照药物4：4份萸黄连，1份木香。按照《中国药典》2015版中加工“浓缩香连丸”的工艺生产浓缩香连丸。hplc分析总生物碱的含量为14.04％(小檗碱8.8％，巴马汀2.4％，黄连碱1.56％，表小檗碱1.28％)。
[0087]
对照药物5：4份萸黄连，1份木香。按照部颁标准(ws3-146(z-136)-2004(z))加工“香连胶囊”：木香用水蒸气蒸馏法提取挥发油，收集挥发油，备用；提取挥发油后的水溶液滤过，滤液浓缩至适量，干燥，粉碎成细粉；黄连用70％乙醇于75-80℃回流提取三次，第一次2小时，第二、三次每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，干燥，粉碎成细粉，加入上述细粉及适量的辅料，混匀，制颗粒，干燥，喷加木香挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。hplc分析总生物碱的含量为28.08％(小檗碱17.6％，巴马汀4.8％，黄连碱3.12％，表小檗碱2.56％)。
[0088]
新香连胶囊：按照实施例3制备。hplc分析总生物碱的含量为38.1％(小檗碱22.4％，巴马汀6.2％，黄连碱6.4％，表小檗碱3.1％)。
[0089]
降血脂实验方法参照“天然药物(中药)新药研究指导原则”进行：将apoe小鼠分为
7组，空白组(10只)给予正常饲料，高脂组(60只)给予高脂饲料；4周后，检测血脂指标，再将高脂组造模成功的金黄地鼠分为6组(每组8～10只)；各组继续给与高脂饲料；小檗碱组剂量为100mg/kg，其余药物组总生物碱(小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱之和)剂量为100mg/kg，木香剂量为1329mg/kg；正常组和模型组分别给予同体积的生理盐水；连续灌喂12周。处死小鼠，取心脏血管，切片染色，测量血管壁厚。参见图1-2。
[0090]
请参见图1-2，其中图1为各组实验动物血管内壁图，图2位各组实验动物内壁厚度柱状图；从图中可以看到，药物可以减少高血脂实验动物血管内壁厚度，因此具有预防动脉粥样硬化的作用；同等生物碱浓度下，总生物碱的预防效果优于小檗碱，香连丸系列的预防效果优于黄连总生物碱，新香连胶囊的效果优于香连丸系列。
[0091]
实施例8：药物安全性实验
[0092]
实验方法为：将70只4周龄km小鼠，屏障隔离系统平衡3～5天，无菌饲料和水充足。将小鼠随机分为7组，每组10只；将本发明实施例3和各药物组分别配制为20％的溶液，除阴性对照组外，各药物实验组分别灌胃0.6ml，8小时灌胃一次，连续灌胃三次(总剂量18g/kg)。然后，让小鼠自由采食，3天以后检测体重，15天以后，统计每组死亡率，结果见表4。
[0093]
对照药物1：称取小檗碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制小檗碱含量为38％。
[0094]
对照药物2：称取黄连碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制黄连碱含量为38％。
[0095]
对照药物3：称取巴马汀单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制巴马汀含量为38％。
[0096]
对照药物4：称取表小檗碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制表小檗碱含量为38％。
[0097]
对照药物5：称取药根碱单体1kg，加入淀粉，制备成胶囊剂，控制药根碱含量为38％。
[0098]
对照药物6：称取黄连总生物碱，加入淀粉制备成胶囊剂，控制黄连总生物碱为38％(小檗碱22.4％，巴马汀6.0％，黄连碱6.4％，表小檗碱3.2％)。
[0099]
对照药物7：4份萸黄连，1份木香。粉碎，混合均匀，水泛丸(《中国药典》2015版)。hplc分析总生物碱的含量为7.52％(小檗碱4.4％，巴马汀1.2％，黄连碱1.28％，表小檗碱0.64％)。
[0100]
对照药物8：4份萸黄连，1份木香。按照《中国药典》2015版中加工“浓缩香连丸”的工艺生产浓缩香连丸。hplc分析总生物碱的含量为14.04％(小檗碱8.8％，巴马汀2.4％，黄连碱1.56％，表小檗碱1.28％)。
[0101]
对照药物9：4份萸黄连，1份木香。按照部颁标准(ws3-146(z-136)-2004(z))加工“香连胶囊”：木香用水蒸气蒸馏法提取挥发油，收集挥发油，备用；提取挥发油后的水溶液滤过，滤液浓缩至适量，干燥，粉碎成细粉；黄连用70％乙醇于75-80℃回流提取三次，第一次2小时，第二、三次每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，干燥，粉碎成细粉，加入上述细粉及适量的辅料，混匀，制颗粒，干燥，喷加木香挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。hplc分析总生物碱的含量为28.08％(小檗碱17.6％，巴马汀4.8％，黄连碱3.12％，表小檗碱2.56％)。
[0102]
对照药物10：木香，粉碎，备用。
[0103]
新香连胶囊：按照实施例3制备。hplc分析总生物碱的含量为38.1％(小檗碱22.4％，巴马汀6.2％，黄连碱6.4％，表小檗碱3.1％)。
[0104]
试验方法：将药物配制为20％的溶液，每只小鼠灌胃1ml溶液，然后观察小鼠的体重变化和统计15天内的死亡情况。结果见下表4。
[0105]
表4安全性评价实验结果
[0106][0107]
注：与正常组相比:
*
p<0.05，
**
p<0.01。
[0108]
从表4中可以看到，黄连生物碱单体安全性很高；黄连总生物碱因为含有杂质，安全性低于单体；香连丸(对照药物7)由于使用黄连粉碎后直接入药，安全性更差，小鼠体重下降明显(
*
p<0.05)，甚至出现一只小鼠死亡的情况；提取以后的浓缩香连丸，安全性大幅度提高，进一步浓缩的香连胶囊和新香连胶囊，安全性更高；这可能与原料药含有较多的杂质，安全性下降有关。
[0109]
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护
范围。