眼内植入体递送设备及其使用方法与流程

眼内植入体递送设备及其使用方法
[0001]
本申请是国际申请日为2015年2月26日、国家申请号为 201580010492.5、名称为“眼内植入体递送设备及其使用方法
”ꢀ
的发明专利申请的分案申请。
[0002]
相关申请的交叉引用
[0003]
本申请要求2014年2月26日提交的美国临时专利申请号 61/944,840的优先权，该申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
[0004]
领域
[0005]
本发明涉及用于将固态或半固态眼内含药物的植入体引入眼睛 的前房中以因此治疗诸如高眼压症或青光眼的眼睛疾病的方法和设 备。
[0006]
背景
[0007]
形式为生物可降解的眼内植入体(诸如挤压式植入体)的延长释 放药物递送系统可提供用于将治疗有效水平的药物递送到患有眼睛 疾病的患者眼睛。眼睛中存在供药物递送系统植入的各个部位，包括 玻璃体、前房和后房，以及视网膜内、视网膜下、脉络膜内、脉络膜 上、巩膜内、巩膜外、结膜下、筋膜下、角膜内和角膜外空间。为药 物植入体选取的特定部位可根据眼睛疾病和眼睛受疾病感染的区域 和/或待递送的药物而定。一些患者(诸如患有青光眼和/或高眼压症的 那些患者)中特别受关注的眼区为眼睛中充满流体的空间，其被称为 前房。前房位于虹膜和最内角膜表面或角膜内皮之间，其包含诸如小 梁网等调节房水的引流的结构。来自后房中的睫状突的房水的平衡流(其中其通过前房产生)对于眼睛中眼内压力(iop)的正常维持是必不 可少的。
[0008]
削弱房水从眼睛前房的引流的物理或生化因素可造成眼内压力 升高，或高眼压症，其可增加发展成青光眼的风险。因此，青光眼治 疗中的临床目标可为降低眼内压力。用于降低iop的常规治疗通常涉 及降低iop的药物的表面涂敷，其可作用于眼睛的前房中的组织以促 进房水的引流。生物可降解的持续释放的药物递送系统可连续地将治 疗有效的量的抗高血压药物递送到眼睛的前房中，所述药物递送系统 对于一些病人来说是有用的并且是受欢迎的替代物，那些病人依赖于 每天的眼内抗高血压滴注法或其它抗青光眼药物治疗来控制眼内压 力并处理与青光眼相关联的症状。
[0009]
已经描述了形式为挤压式植入体用于持续递送降低iop的药物 的眼内药物递送系统以及用于将生物可降解的药物递送系统施用到 眼睛的玻璃体中的方法和设备。参见例如美国专利7,799,336，其描 述了含有前列腺酰胺组分和生物可降解聚合物用于治疗诸如青光眼 的眼睛疾病的生物可相容的眼内植入体；和美国专利6,899,717，其 描述了用于将生物可消化的植入体递送到眼睛内的各个位置(尤其是 眼睛的玻璃体)中的方法和设备，该两项美国专利的全部内容以引用 的方式并入本文中。
[0010]
然而，这些和其它眼内植入体递送设备的设计对于可安全并可靠 地用来将植入体引入眼睛中的无菌、预装载、即用型装置的大规模制 造来说不是最优的。在一些情况下，设备的装配从生产单独的壳体组 件到装载植入体，到装置的最终装配，可能需要多个单独的制造和处 理步骤。总之，这些步骤可加长生产时间并增加生产成本。质量保证 也在制造植入体递送设备的成本和便利性方面起到很大的作用。由于 眼睛植入体的小尺寸和易碎
性，用于在装配期间和之后将植入体牢牢 固持在装置中的构件是一个关键问题。就此而言，一些设备可能需要 在最终装配期间或恰在最终装配之前进行中间检查和另外的步骤，以 确保在制造期间无植入体损耗，然而，实际上，此对于此类装置的大 规模生产来说一般是效率低下的。将为优选的是，具有这样的装置， 其允许在装配之后和在封装和消毒之前以及恰在使用之前快速显现 装置内的眼睛植入体，以在运送和使用之前确认装置已准备就绪。植 入体检视窗，例如，如果可用，则将可能不仅增加眼睛植入体递送设 备的批量质量方面的信心，而且可能很大程度地降低制造成本并提高 制造速度。
[0011]
此处所描述的设备满足这些和其它需求并且针对固态杆状或细 丝状眼内植入体到眼睛的前房中的施用而进行具体设计。
[0012]
概述
[0013]
本文描述了用于将诸如细丝或杆状含药物的植入体的固态药物 制剂安全地并可靠地引入眼睛的前房(或前房内空间)的方法和设备。
[0014]
一个实施方案提供一种用于将眼内植入体注射到患者眼睛的前 房中的设备，所述设备包括a)长形壳体，其具有纵轴并且具有近侧端 部和远侧端部；b)顶出按钮，其延伸穿过壳体中的开口并且可在法向 于(即，垂直于)壳体的纵轴的方向上从第一位置移动到第二位置；c) 针，其具有近侧端部和远侧倾斜端部，所述针从壳体的远侧端部纵向 延伸并且具有延伸穿过针的长度的腔使得眼内植入体可被接收在针 的腔内并平移穿过所述腔，其中针可绕其长轴(虚拟段含有每个端部 的中心并且延伸针的长度，并且针的体积围绕长轴对称地布置)沿顺 时针和逆时针方向旋转；和d)植入体保持器，其具有近侧端部和远侧 端部以及能够接收眼内植入体并在启动所述设备之前保持所述植入 体的腔，所述植入体保持器能够在启动所述设备之后在所述壳体内沿 着壳体的纵轴从第一位置移动到第二位置，保持器的腔与针的腔对准 使得在启动装置之后植入体能够可滑动地从植入体保持器的腔平移 到针的腔中，并且植入体保持器在其远侧端部处用狭缝、十字狭缝或 穿孔膜覆盖。所述狭缝、十字狭缝或穿孔膜防止植入体在装配、封装、 消毒和运送设备期间和在启动设备之前过早地退出或掉出植入体保 持器的远侧端部并且因此阻挡植入体在启动装置之前从植入体保持 器平移移动到针腔。然而，所述狭缝、十字狭缝或穿孔膜在启动装置 之后打开以允许植入体在启动装置之后从植入体保持器通到针。所述 狭缝和/或十字狭缝或穿孔包括在膜中以允许包围并覆盖植入体保持 器的远侧端部处的腔开口的膜的区段的分离。当膜抵着设备的前向元 件(例如，针榖)移动时，覆盖植入体保持器腔的远侧端部的膜的中心 区段可打开或折回并远离植入体保持器的远侧端部，如启动设备之后 所发生的情况。植入体保持器定位成邻近于针的近侧端部并且植入体 保持器的腔与针的腔对准以允许保持器中的眼内植入体可从保持器 可滑动地平移到针的腔中。装置可被启动，并且由装置保持的植入体 可通过手动按压顶出按钮而顶出。
[0015]
提供推杆用于将植入体驱出植入体保持器并且驱动其穿过针的 腔，并且最终驱出针的远侧端部。针的远侧端部是有斜面的，所以其 可容易地以最小创伤刺穿眼睛的角膜。推杆纵向设置在壳体中并且可 接收在植入保持器的腔内并且能够沿着壳体的纵轴从植入体保持器 的腔内的第一位置平移移动到针腔内的第二位置并穿过针腔。在设备 的预启动状态中，推杆的远侧端部定位在植入体保持器的腔中。
[0016]
弹簧驱动总成由弹簧和释放杆组成或包括弹簧和释放杆，所述弹 簧驱动总成包
括在壳体内部并且在壳体内部被定位在设备的近侧半 部中，以沿着壳体的纵轴朝向设备的远侧端部向前推动推杆。因此， 弹簧产生与壳体的纵轴对准的力。在一些实施方案中，弹簧驱动总成 将植入体驱出植入体递送装置所用的力不取决于施加到顶出按钮的 压力。
[0017]
在一些实施方案中，外部定位的针旋转旋钮被定位在壳体的近侧 端部处。所述旋钮通过金属连接杆在设备的远侧端部处可操作地连接 到针。所述旋钮可相对于壳体的纵轴沿顺时针或逆时针方向扭转，以 根据需要沿对应的顺时针和逆时针方向旋转针。
[0018]
所述壳体可包括盖顶、盖底和鼻椎。所述鼻椎定位在壳体的远侧 端部处。针斜面取向总成(也称为针旋转总成)被定位在壳体的近侧端 部处。针斜面取向总成包括针旋转旋钮并且用于在使用和启动装置之 前沿顺时针或逆时针方向相对于装置的长轴手动旋转针，并且因此旋 转针斜面。所述壳体可进一步包含植入体检视窗，所述植入体检视窗 可定位在鼻椎中并在壳体的远侧端部处，用于观察所制造并杀菌的设 备内的植入体。所述植入体检视窗可允许在启动设备之前视觉观察壳 体内部的植入体。两个植入体检视窗可存在于鼻椎上，其中一个窗定 位在鼻椎的一侧上并且第二窗定位在鼻椎的相对侧上。在一些实施方 案中，光学元件(例如，透镜)包括在安全盖或植入体检视窗中或两者 中以放大设备内部(并且具体地说，植入体保持器内部)的植入体的视 图。此可帮助检测和视觉观察植入体。
[0019]
此外，根据一些实施方案，所述设备可进一步包括植入体递送反 馈窗，所述植入体递送反馈窗定位在壳体上并且提供对指示设备的启 动的可见信号的观察。更具体地说，植入体递送反馈窗可包括在盖底 或盖顶中以提供设备已经被启动(即，存储在壳体内部的弹簧驱动总 成中的能量已经被释放，例如，如当顶出按钮被按下时所发生那样) 的视觉信号给用户。视觉信号的实例可包括符号或字母的改变、图案 或颜色改变、或它们的任何组合。根据一个实施方案，壳体盖底包含 定位在盖底的相对侧上的两个单独的递送反馈窗。
[0020]
植入体递送设备可包括固态含药物的眼内植入体，诸如挤压式生 物可降解的含药物的眼内植入体，其为药物递送系统的一种类型。在 本发明中，在启动设备之前，植入体完全包含在植入体保持器内(即， 设置在植入体保持器内)。所述植入体不进入针的腔直到装置被启动。 类似地，推杆不进入或不平移到针的腔中直到装置被启动。植入体可 为杆状生物可降解的植入体，其释放药物持续延长的时段，举例来说， 诸如30天或更长。植入体可包括对治疗眼睛的医学疾病有效的药物 活性剂(药物)。在一些实施方案中，眼内植入体包括降低眼内压力(iop) 的药物，举例来说，诸如比马前列素或其它前列腺酰胺(woodward等 人(2008)“prostamides(prostaglandin-ethanolamides)and theirpharmacology”british journal of pharmacology 153(3):410-19)。实例包 括但不限于美国专利7,799,336中所述的前列腺酰胺，所述专利的全 部内容以引用的方式并入本文中。含药物的眼内植入体可被设置尺寸 并被构造成接收在28g或更高g的针中并可通过其递送。眼内植入 体的一个实例是由挤压工艺生产的杆状生物可降解的植入体，其直径 和长度适于递送通过针并且适于放置在眼睛的前房中。因此，在一个 实施方案中，植入体递送设备包括前房内植入体。眼内或前房内植入 体可包含生物可降解聚合物基质和与所述生物可降解聚合物基质相 关联的药物活性剂。所述药物活性剂对于治疗眼睛的医学疾病可为有 效的，并且植入体的直径或宽度可为150μm至300μm，长度可为 0.50mm至2.5mm，以及总重量可为20μg至120μg。
[0021]
具有含药物的植入体的眼内植入体递送设备可被制造成即用型 无菌形式。
[0022]
根据本公开的植入体递送设备包括有斜面的针，所述针从设备的 远侧端部纵向延伸。针的倾斜端部形成可容易地穿透眼睛的尖点。针 规的范围可为从22g至30g。在一些实施方案中，斜针(即，具有倾 斜尖端的针)为25g、27g、28g或29g针。此外，针可为薄壁(tw) 或超薄壁(utw)针。较小针(例如，28g或更高g的针)可用于将植入 体注射到眼睛的前房中。根据一些实施方案，斜面从针的尖端到斜面 的倾侧的长度为2mm长。然而，对于当前描述的设备来说，各种斜 面长度均是可行的。用当前装置递送的眼内植入体应被设置尺寸并且 被构造成使得其能够可滑动地平移通过针的腔(或钻孔)。类似地，植 入体保持器的腔被设置尺寸成接收并保持眼内植入体。实例包括杆状 植入体，其直径或宽度允许植入体接收在针的腔(或钻孔)中并且递送 通过所述腔(或钻孔)。
[0023]
具有较小外直径的针的使用和以旋转旋钮而非必须更改设备上 的握柄来对针的斜面进行取向的能力增加了对将植入体递送到眼睛 的前房中的自密封方法的控制。
[0024]
因此，一个实施方案为一种用于使用当前公开的设备将眼内植入 体引入眼睛的前房中的方法。所述方法可包括：提供根据本公开的眼 内植入体递送设备，所述设备具有具近侧端部和远侧倾斜端部的针并 且包括前房内植入体；用针的远侧端部穿透眼睛的角膜并将针插入眼 睛的前房中；将植入体从设备顶入眼睛的前房中；以及接着将针从患 者眼睛移除。优选地，因将针插入眼睛中而产生的刺痕在针移除之后 自密封。插入期间针的特定取向(例如，斜面远离角膜表面)可帮助自 密封。例如，穿透步骤可包括将针插入角膜中，其中针的斜面取向成 远离眼睛或角膜的表面180
°
。根据一个实施方案，如本文所陈述的方 法和设备用于将眼内植入体(或更特定地说，前房内植入体)引入患者 眼睛的前房中。患者可为需要治疗眼睛的医学疾病的人类患者。
[0025]
针的尖端可进一步被构造成具有特定倾斜设计，其进一步帮助自 密封方法。在所述方法的一些形式中，患者可患有青光眼或高眼压症。 一个或多个标记任选地存在于针的外部作为对测量针进入眼睛中的 前进的辅助。在所述方法的一个形式中，通过在恰为前房到角膜缘的 点(或角膜-巩膜接合处，其中角膜连接巩膜并且球结膜附接到眼球) 处将针插入穿过角膜而将针插入眼睛的前房中。根据一些实施方案， 针被插入到前房中约4mm至约7.5mm深度处，如从针的尖端到其 中针最初穿透眼睛的角膜表面所测量。针在顶出植入体之前可指向下 前房角。在一个实施方案中，所述针被推进到眼睛中约4mm长度处， 如从所述针的尖端到其中所述针最初穿透眼睛的眼睛外表面所测量， 并且所述针的尖端指向下前房角。然后按下顶出按钮以展开植入体。 所述方法对于治疗眼睛的医学疾病可为有效的。例如，所述方法对于 治疗青光眼、高眼压症(或高眼内压力)、干眼或年龄相关性黄斑变性 可为有效的。
[0026]
根据本公开的设备可包括植入体保持器，所述植入体保持器用于 在眼植入体设备的装配期间和启动眼植入体设备之前保持并固持植 入体。不同于一些其它装置，植入体不存储在针的腔中而是替代地保 持在植入体保持器的腔中，所述植入体保持器为定位为邻近于壳体内 部的针的近侧端部的单独制造的元件。在装配期间，推杆的远侧端部 被插入植入体保持器的腔中并且在该步骤期间由于存在贴附到保持 器的相对端部的铂膜而防止植入体损耗。所述膜在装置启动期间打开 (如下文更详细说明)，但是在装置的装配或存储期间不打开。植入体 保持器简化了装置的最终装配并且呈现诸如针不必要的切口、卷边
或 堵塞的量度，使得使用更薄、更高g针(诸如28g、29g或30g或更 高g针)成为可行。根据一些实施方案，在本设备中，针未被切口、 卷边或夹持，并且在设备的装配期间或之后，o形环等没有被放置在 针上。此外，在一些实施方案中，没有使用任何材料来堵塞针或对针 加盖来防止植入体在装置的装配或存储期间的损耗。
[0027]
本设备可在鼻椎和针榖上包括植入体检视窗(下文进行了更详细 描述)使得制造商和医师可在装配装置之后和使用装置之前仅通过查 看窗口来核实装置内部的眼内植入体的存在。这也可加速制造过程并 且降低商品成本，这是因为其不仅能够允许在装配期间进行快速并简 单的视觉检视，而且能够允许在制造的质量的保证阶段期间进行自动 化形式的植入体检视。植入体检视窗也使终端用户(例如，医师)能够 进行有价值的最终检查，以确认设备已准备就绪。
[0028]
另外的实施方案提供安全特征，其尤其包括保护针的安全盖和在 封装、运送和使用期间处理设备的那些特征，并且所述安全特征还阻 挡在这些阶段中的任何一个处过早、不按预期地按下顶出按钮。本设 备还可在壳体的侧上包括递送反馈窗，设备已经被启动以及植入体已 经被成功顶出的一个或多个可见信号可通过所述递送反馈窗传达给 用户。
[0029]
本设备还可采用一种使用预设的固定力的系统，使用所述固定力 顶出植入体。在本设备中，植入体顶出的力(和因此在设备启动之后 在液体介质(诸如眼睛的前房)中植入体顶离针的尖端的距离)不与用 户施加到顶出按钮的力成比例并且不取决于所述力。设备内部的弹簧 驱动总成产生抵抗推杆的力，所述力取决于弹簧常数和对弹簧的压缩 程度。按下顶出按钮解锁弹簧但是对植入体顶出的力不作出贡献。此 设计可减小植入体施用程序的可变性并且可提供将植入体递送到眼 睛的更受控制且更可再现的构件。本设备中的弹簧驱动设计尤其很好 地适于将植入体注射到眼睛的前房中(即，植入体的前房内施用)，这 是因为其有助于确保将植入体从设备干净地分离到眼睛的前房的充 满流体的环境中以及眼睛的前房的有限空间内的一致顶出距离。
[0030]
根据本公开的眼内递送设备和其优点可通过参考下列各图和详 细描述而被进一步理解。
附图说明
[0031]
现在将参考下文概述的图描述这些和其它特征。提供这些图和相 关联的描述来阐释一个或多个实施方案并且不限制本发明的范围。
[0032]
图1a示出了装配的设备的示例性实施方案的透视图。设备的远 侧端部和近侧端部指示于图中。
[0033]
图1b示出了其中安全盖被移除的装配的设备的透视分解图。
[0034]
图1c示出了安全盖的前视图(左)和其中安全盖被移除的植入体 递送设备的前视图(右)。
[0035]
图1d示出了安全盖的端视图(左)和其中安全盖被移除的植入体 递送设备的端视图(右)。
[0036]
图2示出了植入体递送设备的透视分解图。
[0037]
图3示出了其中鼻椎被移除的设备的透视分解图。
[0038]
图4以透视图描绘所述设备并且示出了用户可如何通过扭转设 备的近侧端部处
的旋钮52旋转针。
[0039]
图5a示出了其中安全盖被移除的设备的顶视图。
[0040]
图5b示出了其中安全盖被移除的设备的侧视图。
[0041]
图5c示出了其中安全盖被移除的设备的底视图。
[0042]
图6示出了设备的侧视分解图，示出了设备的个别部件中的每个 的侧视图。
[0043]
图7a示出了按下顶出按钮之前鼻椎、针榖总成(包括针榖和斜针) 和植入体保持器的侧视横截面图。还示出了推杆和植入体保持器中的 植入体以及贴附到植入体保持器的远侧端部的膜。
[0044]
图7b示出了按下顶出按钮之后图7a的侧视横截面视图。所述 视图示出了当抵着针嘴(nipple)在针榖内部的推动植入体保持器时， 植入体保持器膜可如何折回到植入体保持器中的空的空间中。图右侧 所示的箭头指示植入体顶出期间推杆的移动方向。
[0045]
图8a和8b示出了在使用设备将植入体递送到患者眼睛中期间 设备可如何被用户握持并启动的实例。
[0046]
图9a示出了设备的内部总成的透视图，其包括针旋转总成78、 推杆引导件和传送器、以及针榖和从所述针榖的远侧端部延伸的斜 针。虚线轮廓指示壳体相对于组件的位置。宽的双头箭头示出了壳体 内部中的各种组件和总成可如何响应于设备近侧端部处的针旋转旋 钮52的旋转而旋转。
[0047]
图9b示出了斜针的扩大的透视图。虚线双头箭头指示了针如何 在已装配的设备中沿顺时针和逆时针两个方向旋转。
[0048]
图10a示出了壳体盖底48的下侧或内部的顶视图。
[0049]
图10b示出了壳体盖底的远侧端部的侧视横截面，其示出了盖 底中的轨道140的远侧端部处的橡胶柱154的位置。
[0050]
图10c示出了壳体盖底的内侧(内部)的透视图。
[0051]
图11a示出了壳体盖顶46的下侧或内部。
[0052]
图11b示出了安装有顶出按钮的壳体盖顶的透视横截面图。
[0053]
图11c示出了壳体盖顶的内部的透视图。
[0054]
图12a示出了针榖总成的透视图，所述针榖总成包括斜针和针 榖。针与针榖包覆模制在一起并且因此被永久地固定到针榖并可与针 榖一致旋转。
[0055]
图12b示出了针榖总成的顶视图。
[0056]
图12c示出了针榖总成的侧视图。
[0057]
图12d示出了针榖总成的端视图，其示出了针榖的内部、定位 在针榖内部的针嘴62和在针嘴内部导向针的腔的内部通道59。针榖 内部抓住植入体保持器或与植入体保持器接合的肋状物100在此端 视图中看见。
[0058]
图12e示出了针榖总成的透视图和针榖内部的透视图。
[0059]
图13示出了安全盖、鼻椎、针和针榖(针榖总成)、膜和植入体 保持器的分解透视图。
[0060]
图14a和14b示出了释放杆的透视图。
[0061]
图15a示出了安全盖的透视图。
[0062]
图15b示出了安全盖的透视图，其中示出了盖的内部。
[0063]
图15c示出了安全盖的侧视图。
[0064]
图15d示出了安全盖的端视图，其示出了盖的内部。
[0065]
图16a示出了鼻椎的透视图。
[0066]
图16b示出了鼻椎的顶视图。
[0067]
图16c示出了鼻椎的侧视图。
[0068]
图16d示出了鼻椎的底视图。
[0069]
图16e示出了鼻椎的端视图，其示出了鼻椎的内部。
[0070]
图17a示出了在启动设备之前(即，在按下顶出按钮之前)设备的 侧视图。弹簧被示为压抵于旋钮轴件的远侧端部。设备的壳体以横截 面示出。
[0071]
图17b示出了其中安全盖被移除以及在顶出植入体之前(即，在 启动设备之前)的设备的远侧端部的顶视图。其示出了针从针榖58的 鼻部80延伸并且鼻椎与盖顶连接。眼内植入体68可透过鼻椎中的植 入体检视窗112而看到。也可看到向上延伸穿过盖顶的顶出按钮的凸 纹区段94。
[0072]
图17c示出了其中安全盖被移除以及在启动设备之前的设备的 横截面侧视图。弹簧134被示为压抵于旋钮轴件。
[0073]
图18a示出了顶出按钮的透视图。
[0074]
图18b示出了顶出按钮的透视图。
[0075]
图18c示出了顶出按钮的前(远侧)端视图。
[0076]
图18d示出了顶出按钮的顶视图。
[0077]
图18e示出了顶出按钮的侧视图。
[0078]
图19a示出了具有膜106的植入体保持器的透视图。
[0079]
图19b和19c示出了具有膜106的植入体保持器的侧视图。
[0080]
图19d示出了植入体保持器的后(近侧)端视图。
[0081]
图20a示出了按下顶出按钮之前和因此在启动设备之前设备的 侧视截面图。与图21a中示出的启动后视图进行比较。
[0082]
图20b示出了启动设备之前设备的远侧一半的侧视截面视图。 顶出按钮上的黑色单头箭头指示当用户按下时按钮移动的方向(即， 向下或在法向于壳体的纵轴的方向上)。与图21b中示出的启动后横 截面视图进行比较。
[0083]
图21a示出了按下顶出按钮之后和因此在启动设备之后设备的 侧视截面图。
[0084]
图21b示出了启动设备之后设备的远侧一半的放大侧视截面图。
[0085]
图22示出了一起形成推杆总成的推杆传送器116、推杆108、推 杆引导件118和推杆总成套筒120的放大透视图。如图中所示，推杆 传送器与推杆的近侧端部包覆模制在一起或固定到推杆的近侧端部 并且被构造成接收于推杆引导件118中的通道126中。
[0086]
图23示出了推杆总成组件的另外的透视图(参见图22的简要描 述)。此视图示出了推杆引导件的近侧端部，其具有正方形或矩形形 状开口，所述开口可接收金属连接杆的远侧端部使得当金属连接杆连 接到推杆引导件并且沿顺时针或逆时针旋转时，其继而将以相同方式 旋转推杆引导件。推杆总成套筒120的近侧端部处窄化或受限开口 170也可在此透视图中看见。
[0087]
图24示出了启动之前设备的内部总成的透视图。所述壳体以虚 线轮廓示出。所述
设备的各种组件在已完全装配的设备中相对于彼此 以透视图示出。在启动之前，弹簧压缩在释放杆的近侧端部和旋钮轴 件的远侧端部之间，如所示。
[0088]
图25a示出了设备的个别组件和它们之间的连接的透视图。
[0089]
图25b描绘了螺旋或盘绕的渐进式弹簧。
[0090]
图26a示出了释放杆的顶视图。
[0091]
图26b示出了释放杆的侧视图。
[0092]
图26c示出了释放杆的底视图。
[0093]
图27a示出了推杆引导件的顶视图。
[0094]
图27b示出了推杆引导件的侧视图。
[0095]
图27c示出了推杆引导件的扩大底视图。
[0096]
图27d示出了推杆引导件的远侧端部。
[0097]
图27e示出了推杆引导件的近侧端部，其被构造成接收金属连接 杆148的远侧端部。
[0098]
图28a和28b示出了启动设备之后设备的远侧端部的扩大侧视 截面图。植入体68被示为从针的尖端顶出。可看见推杆108的远侧 端部从针的尖端退出。
[0099]
图29示出了哺乳动物的眼睛的横截面。
具体实施方式
[0100]
定义
[0101]
术语“多个”意指两个或更多个。
[0102]
术语“患者”意指需要治疗眼睛的医学疾病的人类或非人类哺乳 动物。
[0103]
如本文所用，“眼区”或“眼部位”一般指代眼球的任何区域，包括 眼睛的前段和后段，并且一般包括但不限于眼球中发现的任何功能 (例如，针对视力)或结构组织，或部分或完全与眼球的内部或外部在 一直线上的组织或细胞层。眼睛中的眼区的具体实施例包括前房、后 房、玻璃体腔、玻璃体、脉络膜、脉络膜上空间、结膜、结膜下空间、 筋膜下空间、巩膜外空间、角膜内空间、角膜外空间、巩膜、平坦部、 外科手术引发的无血管区域、黄斑和视网膜。
[0104]“眼内植入体”指代固态或半固态药物递送系统或元件，其被设置 尺寸并被构造成放置在眼睛的眼区中，包括例如前房。其中可放置眼 内植入体的眼睛的其它眼区包括玻璃体、结膜下空间和筋膜下空间。 眼内植入体可放置在眼睛中而不明显扰乱眼睛的视力。眼内植入体的 实施例包括挤压式生物可降解细丝，诸如由热熔融挤压工艺生产的杆 状植入体，包含生物可降解聚合物基质和与所述聚合物基质相关联的 药物活性剂；并且切割成适于放置在眼睛中的长度。眼内植入体可与 眼睛的生理状况生物相容并且不导致眼睛中的不利反应。在本发明的 某些形式中，眼内植入体可被构造成放置在眼睛的前房、后房、结膜 下空间或玻璃体中。眼内植入体可为可生物降解的并且可被构造成由 挤压工艺生产的圆柱形或非圆柱形杆的形式。根据一些实施方案，眼 内植入体可包括对治疗眼睛的医学疾病有效的活性剂。
[0105]“前房内”植入体是被设置尺寸并且被构造成放置在眼睛的前房中 的眼内植入体。前房指代眼睛内部在虹膜和最内角膜表面(内皮)之间 的空间。前房内植入体也是可适
于眼睛的前房角(虹膜角膜角)而不接 触角膜内皮并且因此不导致角膜外伤、炎症或水肿或虹膜擦伤的眼内 植入体。前房内植入体的一个实施例是热熔融挤压型生物可降解的杆 状细丝，其包含生物可降解聚合物基质和与所述聚合物基质相关联的 活性剂或由这两者组成，并且被切割成适于放置在哺乳动物眼睛(例 如，人类眼睛)的前房中的长度。在非圆柱形杆的情况下，杆状前房 内植入体的长度可为0.5mm至3mm并且直径或最大宽度可为0.05 mm至0.5mm。前房内植入体的总重量通常在20μg和150μg之间 并且可适于眼睛的前房角(虹膜角膜角)而不接触角膜内皮并且因此 不导致角膜外伤、炎症或水肿或虹膜擦伤。例如，用本设备递送到哺 乳动物眼睛(诸如人类眼睛)的前房中的前房内植入体的长度可为0.5 mm至2.5mm，直径可为0.15mm至0.3mm并且总重量可为20μg 至120μg。
[0106]
前房内植入体优选地可通过27g、28g、29g或30g针递送。针 的内直径可根据针是标准的还是超(或极)薄壁针而变化。植入体的直 径、宽度或横截面积应当可接收在针的腔中使得植入体能够可滑动地 平移穿过针的腔。
[0107]“玻璃体内”植入体是被设置尺寸并且被构造成放置在眼睛的玻 璃体中的眼内植入体。眼睛的玻璃体可容纳大于用于前房的植入体的 植入体。
[0108]
术语“装置”和“设备”是同义的并且在本文中可互换使用来指代 附图中所描绘的当前眼内植入体递送设备(装置)。
[0109]
术语“约”意指如此合格的数字、范围、值或参数涵盖大于所述数 字、范围、值或参数的百分之十和小于其百分之十的数字、范围、值 或参数。
[0110]
术语“可生物相容”意指可与活组织或活系统相容。可生物相容的 植入体和聚合物很少产生或不产生毒效、是无害的或是生理反应的并 且不导致免疫反应。
[0111]
术语“眼睛疾病”和“眼睛的医学疾病”是同义的并且在本文中可 互换使用并且指代影响或涉及眼睛或眼睛的部分或区域(包括眼睛的 前区或后区)中的病症、失调或疾病。眼睛是视力的感觉器官。广义 地说，眼睛包括眼球以及组成眼球的组织和流体、眼周肌肉(诸如斜 肌和直肌)和在眼球内或邻近于眼球的视神经的部分。本公开的范围 内的眼睛的医学疾病(即，眼睛疾病)的非限制性实施例包括高眼压症(或高眼内压力)、青光眼、干眼和年龄相关性黄斑变性。患者中的青 光眼可进一步被分类为开角型青光眼或闭角型青光眼。在一种可行方 法中，使用根据本公开的设备接收前房内含药物的植入体的患者可能 患有或被具体诊断为患有原发性开角型青光眼。患有开角型青光眼的 给定患者可能具有低、正常或高眼内压力。本公开内其它形式的青光 眼包括剥脱综合征青光眼、发育性青光眼和色素性青光眼。
[0112]“与生物可降解聚合物基质相关联”意指与其混合、溶解和/或分 散在其内、由其囊封、由其包围和/或覆盖或耦合到其。
[0113]
术语“生物可降解”，如在“生物可降解聚合物”或“生物可降解植 入体”中指代在体内降解的元素、植入体或一种或多种聚合物，并且 其中植入体、一种或多种聚合物随着时间的降解与治疗剂的释放同时 发生或在治疗剂的释放之后发生。生物可降解聚合物可为均聚物、共 聚物或包括两个以上不同的结构重复单元的聚合物。术语生物可降解 和生物可消化是等同的并且在本文中可互换使用。
[0114]“活性剂”、“药物”、“治疗剂”、“治疗活性剂”和“药物活性剂”在 本文中可互换使用以指代在被施用的患者(需要治疗的人类或非人类 哺乳动物)中产生治疗效果以及对治
疗眼睛的医学疾病有效的化学化 合物、分子或物质。
[0115]
术语“患者”可指代需要治疗眼睛的医学疾病的人类或非人类哺 乳动物。
[0116]
如本文所用的术语“治疗”指代眼睛疾病、眼外伤或损坏的减少、 解决或防止，或促进受伤或受损的眼组织的愈合。治疗通常对减少眼 睛疾病的至少一个迹象或症状或与眼睛疾病相关联的风险因素有效。
[0117]
出于描述本设备的目的，术语“近侧”指代当设备结合与患者眼睛 接触的针使用时最靠近针旋转旋钮52和最远离患者的设备或设备组 件的端部。
[0118]
术语“远侧”指代当装置结合与患者眼睛接触的针使用时最靠近 患者的装置或装置组件的端部。例如，针的倾斜尖端(或锐利端部)定 位在针的远侧端部处和植入体递送装置的远侧端部处。装置的最远的 远侧端部可被称为装置的远侧锐利端部，这是因为针从装置的远侧端 部延伸或凸出。针旋转旋钮52是在植入体递送装置的近侧端部处。 在此背景中，装置内的组件之间的取向和连接在本文中可通过参考各 个组件的远侧端部和近侧端部进行描述。在已装配的装置中，远侧端 部为定位成最靠近壳体或装置的远侧端部的组件的端部，并且近侧端 部为最靠近壳体或装置的近侧端部的端部。
[0119]
如本文所用，将眼内植入体递送到眼睛中的“自密封”方法指代通 过针将植入体引入并使其进入患者眼睛的期望位置而不需要在针刺 穿部位处进行缝合或其它类似的封闭手段的方法。此类“自密封”方法 不要求刺穿部位(其中针穿透眼睛)在针退出后立刻完全密封，而是要 求任何初始渗漏是最小的并且迅速消散使得不会迫使外科医生或另 一同样技术熟练者在他或她的良好临床判断下对刺穿部位进行缝合 或以其它方式提供其它类似封闭手段。
[0120]
根据本公开的前房内植入体递送设备的实施方案描绘于图1a-d 中。如图1a-1d所示，眼内植入体递送设备40以符合人体工程学的 方式构造成方便抓握和操纵并且具有笔或其它书写工具的一般整体 形状。从图1a-1d，可见设备包括外部壳体42和安全盖44，安全盖 44附接到壳体的远侧端部。参考图2，可见壳体42由盖顶46、盖底 48和鼻椎50形成。这些区段可被制造为单独件并且接着固定或按扣 在一起。所述区段优选地被构造成按扣配合在一起，但是涵盖其它已 知的附接方法，包括例如胶粘、焊接、熔接等。盖顶46按扣到盖底 48上并且鼻椎50被构造成接收在盖顶46和盖底48上并且附接到盖 顶46和盖底48(例如，卡扣到其上)，如从图2和3显而易见。针旋 转旋钮52允许用户如图4所示旋转针56，所述针旋转旋钮52从壳 体的近侧端部延伸。
[0121]
如图1a-5c中所见，鼻椎50形成壳体42的远侧端部。如图2、 3和6所见，鼻椎50接收针榖总成54，针榖总成54可包括i)具有倾 斜尖端57的针56，在本文中也被称为斜针56或可旋转针56，和ii) 针榖58。如图1a-1d、2、3、6和7a-7b中可见，针56附接到针榖 58并且从针榖58延伸，针榖58可接收在鼻椎50中。在一个实施方 案中，针56与针榖58包覆模制在一起或接合到针榖58。针榖58被 构造成接收在鼻椎50内，其中斜针56延伸穿过鼻椎50中的开口 60(图3)。如图7a-7b的扩大横截面视图中所示，斜针56的腔与存在 于针榖58内的针嘴62中的锥形内通道59连通，使得杆状前房内植 入体68能够可滑动地平移到针嘴62中并且通过通道59进入针56的 腔中。针榖58在鼻椎50内部可沿顺时针和逆时针方向(相对于壳体 的纵轴)旋转。因此，延伸穿过鼻椎开口60的斜针56可沿相同方向 旋转，这是因为针56接合到或以其它方式牢牢固定到针榖58。
[0122]
如图1a-6中可见，顶出按钮64延伸穿过壳体中的开口66。更 具体地说，顶出按钮64延伸穿过盖顶46中的开口66。
[0123]
设备40可包含前房内植入体68并且可用于将植入体引入患者眼 睛的前房中。按下顶出按钮64启动设备，因此导致植入体从设备顶 出。植入体通过设备的针退出。
[0124]
如图1a-5c所示，当前描述的植入体递送设备40尽管形状为管 状，但是也在盖底48的外部的相对侧上包括两个平坦的橡胶涂布表 面70以提供防滑表面，通过防滑表面来牢牢抓握并保持装置。如图 8a-8b所示，定位在壳体上(并且具体地说定位在盖底48上)的平坦橡 胶化表面70促进在设备上的交替握持并且允许用户根据需要使用拇 指或手指来按压顶出按钮64。可旋转针56的提供进一步促进装置上 的交替握持，这是因为用户可通过扭转针旋转旋钮52将针的斜面取 向为朝向或远离眼睛表面，如图4所示，而无关于用户在装置上的握 持(图8a-8b)。
[0125]
如可从图4理解并且如图9a-9b所示，在壳体的近侧端部处的 针旋转旋钮52可操作地连接到针56并且可用于(相对壳体的纵轴)沿 顺时针或逆时针方向旋转针，因此允许某人根据需要相对于眼睛表面 对针56的斜面进行取向。例如，斜面可被取向成使得其在针与眼睛 发生接触时背向角膜表面并且插入前房中。针斜面的全0
°
至360
°
旋 转以及其间的任何前房内度数的旋转是可行的。因此，针斜面57可 相对于眼睛表面沿任何方向取向，而无关于设备是以左手还是右手抓 握并且无关于用户是从鼻腔位置、太阳穴位置还是太阳穴下位置靠近 患者，以及无关于用户是使用其食指还是拇指启动装置。针旋转旋钮 52可紧贴于壳体装配以一旦选定取向，即将斜面维持在给定取向， 和/或摩擦止挡件72(其形式为可弯曲或柔韧的突片，其按压旋钮轴件 74(其连接到旋钮)在壳体内部的一部分)包括在盖顶46或盖底48中或 两者中以充当对旋钮52的非有意旋转的阻力(图5a-5c和10a-10c)。 摩擦止挡件72和其对旋钮轴件74的作用在下文进行更详细描述。
[0126]
如设备的若干视图(包括图1a-6和9a-9b)所示，针旋转旋钮52 在其表面上包含暗色标记或编码元件76以突出指示针斜面的取向。 如图6所示，编码元件76被构造成按扣到旋钮52的端部上并且为单 件，包括i)细长的矩形指状凸出部75，其沿着旋钮52的外表面沿长 度(并且在沿着壳体的纵轴的方向上)延伸，和ii)倾斜的后表面77，其 被设计成表示定位在设备的相对(远侧)端部处的针56的斜面。如上 文所述，编码元件76的凸出部75和倾斜的后表面77可为暗色(例如， 为灰色或黑色)以从旋钮52的基色突出。如从图9a-9b显而易见，指 状凸出部75可高出或凸出针旋转旋钮的表面。
[0127]
在已完全装配的设备中，编码元件76的指状凸出部75和倾斜的 后表面77与针的斜面对准以向用户提供针斜面57相对于设备上的任 何参考点的清晰视觉指示(例如，参见图1a-1d、3、4、5a-5c和9)。 用户简单地记录暗色标记75在旋钮表面上的位置或倾斜的表面77在 旋钮52端部处的取向。如此，即使使用极薄的高g针(其斜面难以用 肉眼察觉)，用户也能够快速地将针的倾斜部分旋转到期望程度并且 将通过查看编码元件立即知道斜面相对于患者眼睛所面向的方向。具 有编码元件76的针旋转旋钮52是针旋转总成78的部分，下文进行 更详细描述。
[0128]
总体来说，将针的斜面相对于眼睛表面进行自由取向的能力，如 图4所示，可为一个显著优点。设想本装置可用于门诊情况中，其中 患者结合狭缝灯或其它照明工具处于坐位或仰卧位置中。如图8a-8b 所示，定位在壳体42的外部上例如盖底48上的平坦橡胶涂布
表面 70促进用户的交替抓握。医师可用左手或右手抓握装置，抓握方式 为将允许用户使用其拇指或食指来按压顶出按钮64。同时并且在不 改变其抓握的情况下，用户可使用其另外一只手来通过旋钮52独立 地将斜面取向为远离或朝向眼睛。或者，如果需要，医师可使用针旋 转旋钮首先对针斜面进行取向，并且然后以优选方式抓握装置以将植 入体注射到患者眼睛中。将斜面取向为远离眼睛表面可使对眼睛造成 的外伤最小化并且促进自密封伤口的形成，并且也可在植入体退出针 并且与针分离并进入眼睛的前房时允许用户对植入体具有清晰视野。
[0129]
根据本公开的眼内植入体递送设备可包括例如22g、23g、24g、 25g、26g、27g、28g、29g或30g针。所述针可进一步为薄壁或超 薄壁针。更精细、更高g的针(诸如28g、29g、或30g针)对于注射 到眼睛的前房中以产生小的自密封伤口并避免流体从眼睛渗漏而言 可为优选的。针的远侧端部(即，从设备外壳的远侧端部纵向延伸的 端部)可优选地倾斜以产生可容易地穿透眼睛组织的锐利指向的尖 端。由装置递送的眼内植入体应当可接收在针的腔中并且可递送穿过 所述腔。在一个实施方案中，所述设备包括28g针。在更具体的实 施方案中，所述设备包括28g针，所述针的壁为0.0015英寸至0.0035 英寸厚(即，约0.038mm-0.089mm厚)。在一个实施方案中，植入体 递送设备包括28g针，所述针的壁为0.0015英寸至0.00225英寸厚 (即，约0.038mm-0.057mm厚)。在一个实施方案中，28g针的壁为 0.0020英寸至0.0030英寸厚(即，约0.051mm-0.076mm厚)。在一个 实施方案中，28g针的壁为0.0020英寸至0.00225英寸厚(即，约0.051 mm-0.057mm厚)。在一个实施方案中，所述设备包括28g针，所述 针的壁厚度为约0.0020英寸。在其它实施方案中，所述设备包括27g 针，所述针的壁为0.0015英寸至0.0040英寸厚(即，约0.038mm-0.102 mm厚)，或更具体地说，为约0.0025英寸厚。另一实施方案提供根 据本公开的设备，其包括29g针，其中针壁为0.0015英寸至0.0030 英寸厚(即，约0.038mm-0.076mm厚)，或更具体地说，约0.0020 英寸至约0.0025英寸厚。30g针的壁可为0.0020英寸至0.0025英寸 厚。
[0130]
在其它实施方案中，所述设备包括22g、23g、24g或25g针。 如本领域中的技术人员可理解，植入体的直径可对应于存在于植入体 递送装置上的针的内直径增加或减小(例如，在生产期间)以生产可接 收在针的腔中并且可滑动地平移通过所述腔的植入体。
[0131]
适于接收在本设备中并且由本设备递送的眼内植入体的一个实 施例是由挤压工艺形成的杆状生物可降解的含药物的植入体，所述植 入体的直径和长度适于递送通过针并且适于放置在眼睛的前房中。此 类植入体可被称为前房内植入体。根据一些实施方案，由设备所容纳 的杆状前房内植入体的长度为0.5mm至3mm并且直径(或在非圆柱 形杆的情况下最大宽度)为0.05mm至0.3mm。在一个实施方案中， 前房内植入体的长度为0.5mm至2mm并且直径为0.05mm至0.25 mm。例如，前房内植入体的直径可为100μm至200μm(
±
10μm)。
[0132]
如图12a-12e、13以及诸如图1a-1d、2、3、6和7a-7b等的 其它图所示，针56附接到针榖58并且从针榖58延伸，针榖58可接 收在鼻椎50中。在一个实施方案中，针56与针榖58包覆模制在一 起或接合到针榖58。如图12a-12e所示，针榖58包括钝端鼻部80， 针56延伸穿过钝端鼻部80。如图1a-3中可见，针榖鼻部80延伸穿 过鼻椎50中的开口60。从针榖鼻部80延伸的暴露的针的长度是固 定的并且支配针可推进到眼睛中的最大距离。在当前装置中，从鼻部 80的远侧端部到针的尖端82的此长度(图9a-9b和12a-12e)被设置 为对于将植入体递送到眼睛(例如，哺乳动物的眼睛)的前房中是最优 的长度。此外，针的外表面可任
选地包含一个或多个标记作为对执业 医生的引导，执业医生通过所述引导得知在启动装置之前针前进到眼 睛中的长度；然而，针榖鼻部80充当另外的“安全止挡件”并且因此 充当另外的安全特征，防止进一步推进到眼睛中，帮助防止损伤，否 则如果针不利地前进到前房中太远，那么损伤就可能发生。
[0133]
根据一个实施方案，从针榖鼻部80的远侧端部到针的尖端82的 针的长度为4mm至8mm。根据另一实施方案，从榖鼻部80到针的 尖端82的暴露针的长度为4mm至6mm。所述针可固定到针榖，其 固定方式为根据需要提供具有各种针长度的装置。例如，从针榖鼻部 82到针的尖端82的针长度可为从4mm至6mm或从4mm至5mm。 在一些实施方案中，针的长度为5mm或7.5mm。如图13所示，针 榖58被构造成接收植入体保持器84并且与植入体保持器84接合， 下文作进一步描述。因此，植入体保持器84接收在针榖58内。
[0134]
植入体递送反馈窗86可定位在底盖48上，如图1a-6和10a-10c 所示。一般来说，提供两个递送反馈窗86，每个递送反馈窗定位在 底盖48的相对侧上使得用户可观察窗86，而无关于设备是用左手还 是右手握持并且无关于设备的哪个侧面向用户。递送反馈窗86使用 户得知植入体递送设备已经被启动(即，弹簧已经被释放并且释放杆 和因此推杆已经被沿着壳体的纵轴朝向设备的远侧端部向前驱动。这 不仅向用户提供关于插入眼睛之前装置已准备就绪的迹象，而且提供 关于在患者眼睛中的使用期间装置的弹簧驱动机构的成功启动的迹 象。
[0135]
装置的启动由颜色或图案变化或由文字或图形信号或它们的任 何组合指示，用户可透过递送反馈窗86观察到所述变化、信号或组 合。例如，窗中所示的颜色可从红色变成绿色，或从绿色变成红色， 并且为了帮助那些区分颜色有困难的情况，窗中所示的图案可从第一 图案变化到与第一图案不同的第二图案，或者此外或替代颜色变化的 是，用户可通过在顶出按钮64已被按压，即在装置启动之后，观察 从一个符号(诸如)变化到另一符号(诸如“ok”)或反之亦然而接收 植入体顶出的文字确认。可通过将一种或多种颜色压印到释放杆136 的侧上或将一个或多个标签添加到所述侧上(下文进行更详细描述) 而将这些颜色、图案、图形和文字变化传达给用户，如图6和14a-14b 所示。还参见图26a-26c。例如，释放杆的近侧端部处的区域可被着 色成红色或任何其它可区分的颜色(例如，黑色、蓝色、紫色、橙色 等)，如图6和14a-14b和其它附图所描绘(参见释放杆136的标记为
ꢀ“
红色”的区段)。因为当按下顶出按钮时释放杆136必定在弹簧的作 用下沿着壳体的纵轴朝向设备的远侧端部向前可滑动地平移，所以释 放杆的前向移动指示装置的启动。因此，可通过将窗提供到壳体中(递 送反馈窗)以观察释放杆从第一位置到第二位置的位置变化而将设备 的启动清楚地传达给用户。出于此目的，沿着释放杆136的侧向边缘 的两个离散区段可用两种不同的颜色、图案和/或文字符号标记。第 一颜色、图案或文字符号将在启动之前展示于递送反馈窗中并且可透 过递送反馈窗看见，但是其将在启动装置之后随着由弹簧沿着壳体的 纵轴朝向设备的远侧端部向前推动释放杆，在第二不同颜色、图案或 文字符号滑入视野中而滑出视野。在一个实施方案中，释放杆整体是 绿色的(例如，释放杆可为着色为绿色的塑性铸件)并且在释放杆的近 侧端部处的单个区域被涂漆或着色为不同颜色(例如，红色)(参见图6 和14a-14b)并且可任选地被进一步标记有文字以清晰地指示在启动 设备之后释放杆的此区域何时滑入递送反馈窗的视野。
[0136]
如先前陈述并且如图1a-1d、5a-5c、6和13所示，前房内植入 体递送设备40可进一
步包括安全盖44。如图1a-1d所示，安全盖 44被设计成既防护针又防止在运送和处理期间装置的过早或非有意 启动。安全盖44按扣和/或扭转到壳体42的远侧端部上。具体地说， 安全盖44包括定位在盖44的相对上侧和下侧上的柔韧或可弯曲突片 89a和89b(图1a-1d、5a-5c和13)。每个突片89a和89b包括凸纹(或 凸出部)92，凸纹(或凸出部)92被构造成分别按扣配合到凹部88a-d， 凹部88a-d存在于鼻椎50的上表面和下表面上以及盖底46和盖底48 上(图1a-3和5a-5c)。如图1a-1d、6和13中可见，安全盖44被设 计成接收鼻椎50并且具有足够长度和体积来防护并防止对通过鼻椎 50中的开口延伸出的针56的损坏。安全盖进一步在处理期间防护用 户以免其受到针的损伤。
[0137]
如图1a-1d和15a-15d所示，安全盖44包括指状物90，指状 物90在盖按扣到鼻椎50上的适当位置中时凸出到顶出按钮64上方。 以此方式，指状物90防护顶出按钮64，从而防止按钮64的非有意 按下和装置的启动。此外，如图13和15a-15d所示，凸纹状凸出部 92存在于每个柔性突片89上。这些具体定位在每个突片的远处可弯 曲端部处。凸纹92接收在壳体上的凹部88a-d中。在壳体的底部上， 这些凸出部92嵌入分别存在于鼻椎50和盖底48上的凹部88c和88d 中。还参见图16a-16e。在壳体的顶部上，上突片89a的凸出部92 嵌入分别存在于鼻椎50和盖顶46上的凹部88a和88b中。当嵌入凹 部88a和88b中时，一个凸出部92过来倚靠存在于顶出按钮64上的 凸纹区段94。参见图18a-18e。如可通过参考图2、5a-5c、11a-11c 和17a-17c所理解，顶出按钮64的凸纹区段94向上延伸穿过盖顶 46中的开口96。装置的启动要求沿垂直于(即，法向于)壳体的纵轴 的方向向下按压顶出按钮64，其继而要求按钮64的前方区段(包含凸 纹94)沿向上方向远离装置移动。参见图18a-18e，其示出了按钮64、 凸纹94和圆柱形柱95的扩大视图，当存在于已装配设备中时按钮 64绕圆柱形柱95枢转。如可通过参考图19a-19d、20a-20b和 21a-21b所理解，顶出按钮64绕圆柱形柱95枢转，以跷跷板方式从 按钮64的每侧侧向凸出，使得随着向下按下按钮的一端，另一端(包 含凸纹94)上升。圆柱形柱95夹到存在于盖顶46的下侧上的u形爪 47中，如图11b和11c所示。所述爪将按钮64固定到盖顶，但是允 许柱95在爪内旋转移动。因此，按钮64在被夹入爪47中时能够以 跷跷板方式移动。安全盖44的柔韧突片89a的内表面上的凸出部92 阻挡存在于顶出按钮64的前方区段上的凸纹94的向上移动，凸纹94与凸出到按钮上方的指状物90一起防止在制造、封装、运送和常 规处理期间顶出按钮64的非有意按下以及眼内植入体递送装置40的 不利启动。
[0138]
安全盖44的设计方式可为：使得通过以一个运动将其从设备拉 下而将其从设备移除；或要求在其可从设备上拉下之前，其首先沿顺 时针或逆时针扭转(参见图1a-1d中盖上的宽箭头)。
[0139]
现在转到针榖58，可从随附本说明书的设备的若干视图(包括图 2、3、6、7a-7b、12a-12e和13)中看到斜针56从针榖58的远侧端 部延伸。针榖具有内部，所述内部被构造成具有i)膜-开口针嘴62和 ii)多个肋状物100或被构造成抓住、抓握或接合植入体保持器84的 近侧端部中的凹部或压痕102的其它元件，使得植入体保持器84沿 顺时针或逆时针方向的旋转导致针榖58和固定到针榖58的针56沿 相同的逆时针或顺时针方向旋转相同度数(图12a-12e、13、 19a-19d)。在壳体的近侧端部处的外部定位的旋钮52(参见图1a-5c) 允许用户在递送植入体之前旋转植入体保持器84并且从而旋转针 56，如下文更详细描述。针榖58接收在鼻椎50的内部内使得从针榖 的远侧端部(并且具体地说从针榖鼻部80)延伸的
针将从而延伸穿过 鼻椎50中的开口60。
[0140]
在从设备顶出之前，含药物的前房内植入体在设备内被保持在植 入体保持器84中，如图7a-7b和20a-20b所描绘。图19a-19d中 示出了植入体保持器84的扩大视图。如可从上文描述和附图理解， 植入体保持器84接收在针榖58中并且被进一步构造成按扣配合附接 到推杆引导件118。更具体地说，植入体保持器84的近侧端部牢牢 地附接到推杆引导件118的远侧端部。
[0141]
如图7a所示，在设备启动之前，眼内植入体68通过一端(植入 体保持器的远侧端部)处的膜106和另一端(植入体保持器的近侧端部) 处的推杆108被固定在植入体保持器中。植入体保持器包含钻孔或 腔。植入体被装载和保持在植入体保持器的腔内。推杆108一般为圆 柱形的并且可由金属或金属合金制成。推杆的直径应当为使得推杆可 自由地接收在植入体保持器的腔内以及结合设备使用的针的腔内。在 一个方面，并且如在图19a中可见，膜106为十字狭缝以允许在装 置启动之后将植入体68从植入体保持器84转移到针56。根据一些 实施方案，除十字狭缝以外的其它狭缝可包括在膜中。膜106可由金 属基箔(诸如铝箔)或其它合适材料制成，所述其它合适材料在装置存 储期间对植入体提供合适屏障，但是可为狭缝、部分狭缝或穿孔的或 在启动之后在针榖58内部抵着针嘴62推动时折回，如图7a和7b 示意描绘。根据一些实施方案，膜106是厚度为10μm至60μm的铝 箔膜。如先前所论述，包括狭缝或十字狭缝或两者可促进膜的区段的 分离并且促进膜远离植入体保持器的远侧端部的间隙以允许在装置 启动期间将植入体从保持器平移到针的腔。如图7a-7b所示，针榖 58内部的针嘴62具有锥形通道59，锥形通道59通向针56的腔中并 且由于其锥形形状，在植入体由推杆108向前驱动时帮助将植入体引 导到针56的腔中。
[0142]
植入体保持器84由透明材料制成，诸如透明塑料(例如，聚碳酸 酯)，使得植入体68可在保持器中看到。根据一个实施方案，植入体 保持器被设计成结合圆柱形或非圆柱形杆状植入体使用，所述植入体 具有直径并且被切割成适于放置在眼睛的前房中的长度。如图 1a-5c、9a-9b、12a-12e和13所示，植入体检视窗112和112
’
(112 撇)分别被并入到鼻椎50和针榖58中。如可从图12a-12e和16a-16e 所理解，两个检视窗112和两个检视窗112
’
分别存在于鼻椎和针榖上。 鼻椎(和植入体保持器)上的两个窗彼此分开约180
°
，定位在鼻椎(和植 入体保持器)的相对侧上。在已完全装配的设备中，鼻椎上的窗112 可通过扭转针旋转旋钮52而与植入体保持器上的窗112
’
对准，使得 在已完全装配的设备中，所述两个窗112可直接在植入体保持器(定 位在装置内部)上的窗112
’
上方和下方对准，使得光束可通过全部四 个窗并且植入体在设备(和植入体保持器84)中的存在可通过查看鼻 椎50中的检视窗112中的任一个而从视觉上确认(图16a-16e)，如图 17b和17c所描绘。例如，植入体检视窗112定位在鼻椎50的顶面 和底面上，所述顶面和底面连接到盖顶46和盖底48两者(和按扣到 所述两者上)。定位在鼻椎50内部的针榖58包含与鼻椎50中的窗112 对准的匹配窗112
’
使得某人可看到针榖内的植入体保持器中的前房 内植入体68。植入体检视窗提供有用的质量控制特征，使得某人能 够在封装之前、在消毒之前和在任何眼睛中的实际使用之前先确认装 置中植入体的存在。为了进一步促进植入体在已装配设备中的视觉检 测和核实，一个实施方案在鼻椎中提供植入体检视窗112，所述植入 体检视窗112包括或形式为放大元件、透镜、或者扩大或放大植入体 保持器内部的植入体的视图的其它光学元件。光学元件也可包括在安 全盖中以放大植入体图像并且安全盖可由透明塑性材料制成而允
25b所显而易见， 并且如下文所论述)，所以推杆引导件118朝向设备的远侧锐利端部 的纵向移动导致植入体保持器84朝向针嘴62在针榖58内的纵向移 动，最终导致植入体保持器膜106被抵着针嘴62在针榖58内部推动 (例如，参见图7a-7b、20a-20b和21a-21b)。针嘴62从而通过例如 迫使膜106的十字狭缝区段折回而迫使膜106打开。从而建立植入体 保持器的腔和针56的腔之间的连通使得植入体能够在推杆108移动 时可滑动地从植入体保持器的腔平移到针的腔中。如也可从附图中的 设备的若干视图理解，因为顶出按钮64的翼部124设置在顶出按钮 64的任一侧上的前向引导柱和后向引导柱之间(所述柱分别被标注为 122和122
’
(122撇))，所以这些柱进一步用于防止套筒在设备的装配 期间不利地掉出位置。
[0147]
如图7a和20a-20b所示，在装置40的预启动状态中，推杆108 的远侧端部的一部分驻留在植入体保持器84中并且与眼内或前房内 植入体68接触、邻近于所述植入体68或邻接所述植入体68，从而 防止来自植入体保持器的植入体在装配期间和设备启动之前的后向 移动和不利的非有意损耗。因此，在设备启动之前和在眼睛中的植入 体展开之前，眼内植入体68通过植入体保持器84的一端(远侧端部) 处的膜106和植入体保持器84的另一端(近侧端部)处的推杆108被 固定在植入体保持器84内。如上文所论述，眼内植入体可为前房内 植入体。
[0148]
如图9a-9b、22和23所示，推杆传送器116被构造成接收在存 在于推杆引导件118中的沟槽或通道126内。推杆108与推杆传送器 116包覆模制在一起或接合到推杆传送器116，如图22和23所示， 推杆传送器116是半圆形u形元件，其具有安装在推杆引导件118 中的沟槽126中的舌部并且具有侧翼构件，所述侧翼构件围绕推杆引 导件118外部周围弯曲。在具有其u形结构的情况下，推杆传送器 116和因此接合或固定到其的推杆108可沿着存在于推杆引导件118 中的通道126内的壳体的纵轴朝向装置的远侧端部从第一位置向前 滑动到第二位置。如图22、23和27a-27e所示，侧凸块180提供在 推杆引导件188的每侧上以保持推杆传送器和相关联的推杆在启动 弹簧之前不过早滑动通过通道126。推杆引导件118中的通道126的 冲程长度(传送器116可在通道126中行进的距离)可改变，但是例如 可为从10mm变化到50mm。
[0149]
如上文所论述，推杆108被构造成可滑动地接收在植入体保持器 84的腔和从针榖58延伸的针56的腔内。推杆108具有足够长度来 将装载在植入体保持器中的植入体从保持器转移到针腔中并且穿过 针的长度以从而从针的远侧端部(或针的尖端)顶出植入体。推杆可为 10mm至50mm长的金属或金属合金圆柱形杆，但是推杆的长度可 改变。推杆的直径可改变，但是应当被设置尺寸成使得推杆能够可滑 动地接收在植入体保持器的腔和附接到针榖的针的腔内。
[0150]
植入体保持器84锁定到或按扣到或牢牢地固定到推杆引导件 118的远侧端部。在装置的一个形式中，植入体保持器具有两个或孔 128，所述孔128可接收并紧贴到存在于推杆引导件118的远侧端部 上的两个或更多个叉状物或按扣吊钩130(图19a-19d、22、23、 25a-25b和27a-27e)。图27a-27e中示出了推杆引导件118的扩大 视图。以此方式，推杆引导件和植入体保持器互锁并且可作为单个总 成一致旋转。
[0151]
如可从若干张图(例如，图2、9a和24)和先前公开内容理解，前 房内植入体递送设备可进一步包括用于将前房内含药物的植入体从 装置顶出的弹簧驱动总成和用于旋转附
接到针榖58和从设备的远侧 端部延伸的斜针56的针旋转总成78。弹簧驱动总成可与所述推杆(并 且具体地说与推杆传送器)接合并且在启动所述设备之后将所述推杆 推动通过植入体保持器的腔和针的腔。
[0152]
所述弹簧驱动总成包括以下项或由以下项组成：i)弹簧134，和 ii)释放杆136，其用于将植入体从装置顶出(例如，参见图24、25a-25b 和26a-26c)。在本设备中，弹簧驱动总成将植入体68驱离装置尖端 的距离部分取决于装置中所用的弹簧(例如，弹簧常数和存储在处于 其压缩状态下的弹簧中的潜在能量)并且独立于由用户施加到按钮的 力并且不与该力成比例。根据一个实施方案，本设备包括螺旋或盘绕 弹簧。螺旋弹簧可根据公式f＝kx特征化，其中f是延长或压缩弹 簧一定距离x所需的力，并且其中k是弹簧的常数因数特性。例如， k可被认为是弹簧的“刚度”的量度。因此，将植入体从当前设备顶出 所用的力f(例如，以牛顿表示)与弹簧常数k和弹簧的自由端相对于 其在松弛状态下的位置的位移x成比例。在一个实施方案中，所述设 备包含螺旋弹簧，如图25a中所见。在更具体的实施方案中，螺旋 弹簧为如图25b所示的渐进式螺旋弹簧。
[0153]
根据一种用于使用本设备将植入体递送到眼睛的前房中的方法， 针被插入眼睛的前房中约5mm深度处，如从眼睛内部针的尖端82 到其中针最初穿透眼睛的角膜表面所测量，并且在设备启动之后，植 入体被顶出远离针56的尖端82至少2mm至4mm的距离，但是不 超过5mm或6mm，如从植入体的后端到针的尖端所测量。优选地， 植入体递送设备用某个力将前房内植入体顶入眼睛前房中，所述力足 以将所述植入体驱离针的尖端使得其在针从眼睛退出时不粘附到针， 但是不足以导致所述植入体击断或弹回前房的另一侧上的虹膜或组 织。当针从眼睛退出时，粘附到针的尖端的植入体可变成随着针退出 卡在角膜中，可能造成诸如角膜水肿和炎症等的不期望效果。另一方 面，太用力地顶出的植入体可能撞击前房的虹膜或侧，其可能导致出 血。顶出距离可通过顶入例如25℃至37℃下的平衡盐溶液(bss)而以 实验方式在体内进行测量。在一些实施方案中，所述设备在液体介质 (诸如在25℃至37℃的温度下的bss)中将房内植入体顶离针的尖端2 mm至4mm的距离。所述测量可例如从植入体的后端到针的尖端进 行。
[0154]
释放杆136被定位在设备中以沿着壳体轴的纵轴并且朝向装置 的远侧针尖端可滑动地移动。如图6、10a-10c、14a-14b、25a-25b 和26a-26c所示，释放杆136为中空圆柱形形状的构件，其具有近 侧和远侧端部并且能够接收推杆总成套筒120并在推杆总成套筒120 上滑动。在其外部的相对侧上，释放杆包含沿着释放杆的纵向长度延 伸的横杆138(或凸起的等高表面)。横杆138被构造成接收在轨道140 中并且可在轨道140内滑动，轨道140定位在壳体内部并在盖顶46 的下侧和盖底48的内表面上。轨道140与壳体的纵轴对准并且沿着 盖顶46和盖底48的长度延伸。因此，由于横杆138接收在轨道140 中，释放杆不可在壳体内旋转，但是可沿着轨道140在朝向装置的远 侧端部的前向方向上在壳体内滑动。如图6、14a-14b、25a和26b 所示，并且如可从图2、17a-17c和25a-25b所理解，释放杆136也 被构造成具有狭槽142，可通过狭槽142接收推杆总成套筒120上的 引导柱122和122
’
并且所述柱可滑动地平移。然而，释放杆的远侧端 部的直径太小而不能接收推杆传送器116并且因此无法在推杆传送 器116上滑动。在设备的预启动状态中，推杆传送器116被定位成抵 靠释放杆136的远侧端部并且传送器116足够大(例如，具有足够的 直径或宽度)使得其无法接收在释放杆136内。因此，释放杆136沿 着壳体的纵轴的前向平移(朝向装置的远侧端部)
导致推杆传送器116 的前向纵向移动以及因此导致推杆108的前向移动。由于释放杆136 的远侧端部被设置尺寸成使得其无法在推杆传送器116上滑动，所以 其在释放杆由弹簧134朝向设备的远侧端部向前推进时，必须替代地 抵着传送器116推动。
[0155]
如可从图2、6、17a-17c、24和25a-25b理解，释放杆136的 近侧端部与弹簧134接触。在植入体递送装置的预启动状态中，释放 杆136抵着旋钮轴件74的远侧端部压缩弹簧134，并且使弹簧保持 在压缩状态直到按下顶出按钮。这通过存在于释放杆上的柔韧突片 144而变成可行(见于图2、14a-14b、24、25a和26a中)。突片144 被构造成具有t形隆起145(图14a-14b)，所述t形隆起145太宽而 无法通过门柱147之间的间隙，所述门柱147存在于盖顶46内部上 的轨道140中(图11a-11c)。如图11a-11c中可见，盖顶46中的轨 道140包括两个门柱147，所述门柱147恰在盖顶46内部的顶出按 钮64的近侧。在设备的预启动状态中，两个柱147由于抓在门柱147 上的t形隆起145的存在而防止释放杆的前向移动(即，沿着壳体的 纵轴在朝向装置的远侧端部的方向上的移动)。然而，顶出按钮64的 按下将突片144向下弯曲，其继而允许隆起145在门柱上经过。随着 其前向移动不再被阻挡，通过弹簧朝向设备的远侧端部向前驱动释放 杆136(参见图20a-20b和21a-21b中启动前和启动后的视图)。前向 移动意指沿着壳体的纵轴朝向设备的远侧端部的平移。
[0156]
因此，如可从前述论述和附图理解，顶出按钮64的手动按下导 致i)推杆总成套筒120沿着壳体的纵轴的前向移动(以及从而导致整 个推杆总成114和附接到推杆总成的植入体保持器84的前向移动)， 和ii)释放杆136与壳体盖顶46的分离，其从而释放存储在压缩弹簧 中的机械能量，从而向前驱动释放杆。随着其由弹簧134向前驱动， 释放杆136继而向前驱动推杆传送器116穿过存在于推杆引导件118 中的通道126。因为推杆和推杆传送器牢牢地固定到彼此，所以推杆 传送器116的前向移动向前驱动推杆108穿过植入体保持器的腔和针 的腔，从而导致前房内植入体顶出针56的远侧倾斜端部。
[0157]
参考图9a-9b和25a-25b，针旋转总成78包括以下项或由以下 项组成i)针旋转旋钮52和相关联的编码元件76，其示出了针斜面的 取向，ii)旋钮轴件74，和iii)金属连接杆148。金属连接杆148可操 作地连接装置的近侧端部处的针旋转旋钮52与推杆引导件118。如 由图4和9a-9b中的箭头示意所示，金属连接杆148将用户所做的 针旋转旋钮52的旋转传输成推杆引导件118的旋转运动，并且从而 传输成在植入体递送设备的远侧端部处的针56的旋转运动。出于此 目的，金属连接杆的远侧端部和近侧端部可被成形为适于或相配于存 在于旋钮轴件74的远侧端部(下文描述)和推杆引导件118的近侧端部 处的腔体。如从图2、9a-9b和25a-25b以及设备的其它视图明白， 旋钮52被构造成接收轴件74的近侧端部并且可操作地与所述近侧端 部接合。因此，通过旋转旋钮52，扭矩可施加于金属连接杆、推杆 引导件、植入体保持器和针榖。
[0158]
如上文所说明，针旋转旋钮52可通过旋钮轴件74可操作地连接 到金属连接杆148。如图25a-25b所示，例如，旋钮轴件74为圆柱 形形状元件，其具有远侧端部和近侧端部，其中所述近侧端部被构造 成接收在壳体中并且由旋钮52夹紧在壳体内部，并且其中所述远侧 端部包括凹部，所述凹部被构造成相配于金属连接杆148的近侧端 部。如图2、6、9a-9b、24和25a-25b中进一步可见，旋钮轴件74 被构造成具有沿着轴件74的轴按间隔隔开的第一、第二和第三同轴 盘状物：第一盘状物(149
’
)(149撇)充当弹簧134的返回止挡件，第二 盘状物(149”)(149双撇)对轴件的旋转提供摩擦阻力(通过与盖底48上 的突片72接
患者造成并发症。然而，在使用本装置的情况下，推杆的一部分从针 的尖端退出并且接着快速缩回到装置内部。推杆的此退出和回缩动作 可在将植入体推出针时帮助中断附接到植入体和针的尖端的任何气 泡的表面张力并且可帮助将植入体驱离装置进入眼睛的前房内空间 (前房)。
[0162]
如上文所述并且如图7a-7b和20b所示，在设备启动之前，推 杆108被定位成使得前房内植入体通过植入体保持器84的远侧端部 处的膜106和植入体保持器84近侧端部处的推杆108固持并固定在 植入体保持器84中。所述膜可为圆形或非圆形并且被设置尺寸成完 全覆盖或阻挡植入体保持器的远侧端部并且被部分切割。例如，膜可 为狭缝、十字狭缝或穿孔的，并且由这样的材料制成，其使得植入体 保持器从第一位置到第二位置(沿着远离设备的近侧端部并且朝向设 备的远侧端部(即，朝向针)的方向)的移动迫使膜打开或将膜折回并远 离植入体保持器的腔以允许植入体从植入体保持器中的腔转移到针 的腔。在启动设备之后(即，在按下顶出按钮之后)膜106的打开或折 回示意地描绘于图7a-7b和28a-28b和20a-21b中。如图7a-7b中 可见，植入体保持器的远侧端部被成型为使得其将较小的内圆筒容纳 在较大的外圆筒内(所述较小圆筒组成腔并且容纳眼内植入体68)。如 可通过参考图7a和7b所理解，内圆筒和外圆筒之间存在空隙，随 着抵着针嘴62向前驱动植入体保持器84，可将膜106填塞或折叠在 所述空隙中。
[0163]
如先前所论述，压缩弹簧驱动总成(包括释放杆136和弹簧134) 经由推杆传送器116与推杆108的近侧端部接合，压缩弹簧驱动总成 在被触发时能够向前推动推杆108穿过植入体保持器并进入和穿过 附接到针榖58的针56的腔中，从而将植入体驱出保持器84，驱动 其穿过针，并最终将其驱出针的远侧端部进入外部环境，举例来说， 诸如患者眼睛的前房。因此，能够由弹簧向前驱动的推杆108是用于 在设备启动之后将植入体从设备顶出的构件。
[0164]
弹簧类型和弹簧常数的选择可用于调谐顶出力和顶出距离(在启 动设备之后植入体被顶离针的尖端的距离)。根据一些实施方案，本 设备可包括线性螺旋或渐进式螺旋弹簧。例如，弹簧可为盘绕渐进式 压缩弹簧，如图25b中所描绘。如可理解，对植入体顶离针的尖端 的距离(顶出距离)作出贡献的顶出力将部分取决于主动或可压缩线 圈的数目、弹簧的“刚度”和启动之前弹簧在壳体内部压缩的程度。根 据一些实施方案，设备在液体介质中优选地将眼内植入体顶离针的尖 端2-4mm距离。
[0165]
弹簧驱动总成(包括释放杆和弹簧)由于柔韧但有回弹力的突片 144和其定位在释放杆136的远侧端部处的相关联的t形隆起145而 由释放杆保持在锁定的准备展开的位置中，如在图14a-14b中所见。 在锁定的准备位置中，在设备启动之前，突片144上的t形隆起145 先抓住定位在盖顶46的轨道140的远侧端部处的两个门柱147。如 在图11a-11c中可见，一个门柱147像哨兵一样定位在轨道140的每 侧上，以形成窄间隙，t形隆起145不能通过所述窄间隙。因此，作 为释放杆136的一体式部分的隆起145将释放杆136保持在适当位 置，即使在源于压缩弹簧134(弹簧134被压缩在释放杆136的近侧端 部和旋钮轴件74上的返回止挡件(盘状物149
’
)之间)的后向压力下也 是如此。从图17a-17c和20a-20b，可见到隆起145和因此释放杆 的突片144与通过盖顶46中的开口66延伸在壳体内部的顶出按钮 64的下侧接触。释放存储在压缩弹簧中的能量，并且从而在通过手 动按下顶出按钮64而压下释放杆136上的突片144使其脱离其锁定 位置时，在来自弹簧的压力下将弹簧驱动总成
向前(即，沿着壳体的 长度并朝向设备的远侧端部)平移。突片144可由可模制的塑料制成 并且可与释放杆一体形成。
[0166]
将从提供有本描述的设备的许多视图中理解，顶出按钮的下侧还 通过推杆总成套筒120可操作地与推杆引导件118和植入体保持器 84连接。用户通过手动按下按钮而通过按钮的下侧将力传输到套筒。 如图2、20a-20b、21a-21b和24中所见，存在于顶出按钮的部分上 的弯曲侧翼(或翼部)124延伸在壳体内部，其被设置在柱122和柱122
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之间。当按下顶出按钮64时，按钮64上的翼部124抵着柱122滑动， 柱122从套筒120的每侧侧向延伸。如此，顶出按钮64上的翼部用 于在沿着壳体的纵轴的方向上朝向设备的远侧端部向前推进套筒 120。因此，用户在法向于壳体的纵轴的方向上施加到顶出按钮64的 力被转换成套筒120上以及因此推杆引导件118上并且继而附接到引 导件118的远侧端部的植入体保持器84上的纵向力(与壳体的纵轴对 准的力)。套筒上并且因此推杆引导件上的纵向力导致推杆引导件沿 着壳体的纵轴向前并且在朝向设备的远侧端部的方向上平移。推杆引 导件的此前向运动继而导致植入体保持器在针榖58内部抵着针嘴62 向前平移。当被压抵于膜时，针嘴62迫使贴附到植入体保持器的远 侧端部的膜106打开，如例如通过导致膜或膜的区段折回、提供植入 体从植入体保持器的腔到针56的腔中的畅通无阻的通道。参见图 7a-7b。
[0167]
因此，顶出按钮的手动按下(设备的启动)同时打开膜和触发植入 体从装置的顶出。
[0168]
本设备提供的显著优点在于用户对植入体的顶出力(和因此顶出 距离)不产生影响。用户通过按下顶出按钮64启动顶出机构但是不控 制推杆移动通过植入体保持器或针所借助的力。这完全是弹簧类型的 一个功能，并且可能通过减震特征(如果有)实现。顶出按钮的按下使 植入体保持器84抵着针嘴62移动，迫使膜打开，所述膜先前关闭植 入体保持器和针之间的连通；并且同时通过在先前阻挡其路径的柱 147上推动按钮将释放杆136上的突片144向下压并且将隆起145压 出其锁定的位置。然而，在此顺序完成之后，用户不再影响移动部件。 一旦通过按下按钮64将释放杆压出其锁定位置，弹簧134中所存储 的能量即用完全由存在于壳体内部的弹簧决定的力释放并传输到推 杆108，导致推杆108移动通过植入体保持器84和针腔。膜还防止 植入体在装配、存储和处理设备期间过早地掉出植入体保持器的远侧 端部。
[0169]
推杆108通过弹簧134的移动从而将植入体推出保持器84，推 动通过针腔，并且最终推出针并且推入眼睛中。植入体顶离针的尖端 并进入眼睛的前房内空间的距离因此可由弹簧设置(例如，弹簧类型、 弹簧常数和压缩程度)预设。另外的橡胶或塑料组件可根据需要任选 地包括在壳体内，以减弱由弹簧产生的力，微调植入体的顶出距离， 或进一步最小化与设备启动和植入体顶出相关联的噪音。例如，橡胶 组件可添加在植入体保持器和针榖之间，其中接触可能发生并且其中 可能听到“咔嗒”声音。因此，施加到顶出按钮的力不与顶出植入体所 借助的力成比例并且不影响所述力。此设计提供一致的用户相依的性 能，从而植入体的顶出力是设备的内部弹簧驱动总成而非用户的产 物。
[0170]
此外，本设备中的启动路径(顶出按钮触发植入体顶出所必须行 进的距离)可短于一些其它植入体递送装置。例如，在本设备中，启 动路径可为约1mm至2mm，而一些装置可要求在启动(致动)发生之 前按下按钮多达约5mm或以上。启动路径越长，设备晃动的可能
性 越大，并且在眼睛中时可能移动针的尖端。预期本设备的较短启动路 径为患者和医生产生更舒适并且更受控、晃动更少的植入体递送程 序。
[0171]
期望使用高g(例如，27g至30g)针。针的远侧端部优选地倾斜 以促进穿透眼睛，诸如角膜、巩膜和玻璃体腔体。因此，针可对应于 27g、28g、29g或30g针。对于注射到眼睛中而言，较小的(较高 g)针是优选的以最小化创伤和流体渗漏。针可为圆柱形或非圆柱形， 并且可因此具有圆形或非圆形横截面积。在任一形式下，针优选地能 够将纤维状、细丝状、管状或杆状眼内植入体接收在其腔内。
[0172]
由于本设备提供了一种用于旋转针的构件，所以斜面可顺时针或 逆时针旋转以适于用户偏好。因此，斜面可被取向成朝向或远离眼睛 的球体，这取决于用户的需求或偏好。这使得用户能够用任一只手以 期望方式将食指、食指或无名指或拇指放在顶出按钮上而抓握设备并 且接着以所需角度靠近右眼或左眼并且斜面向上或向下或以任何其 它期望取向来将植入体递送到眼睛(包括眼睛的前房或玻璃体)中。例 如，参见图8a-8b。
[0173]
用于旋转针的构件可通过参考图4而理解。使用定位在壳体40 的近侧端部处的针(或斜面)旋转旋钮52旋转针。如图1a-3、5a-5c、 6、8a-8b和9a-9b中可见，旋钮本身(与编码元件76相关联)是有斜 面的以匹配于针斜面。如先前所论述，编码元件是附接到针旋转旋钮 的端部、用于指示针斜面的位置的组件。其是单个可模制件，其具有： 指状凸出部75，其沿着旋钮表面纵向延伸；和倾斜的后表面77，其 齐平地附接到针旋转旋钮的近侧端部。因此，当与编码元件连接时， 针旋转旋钮具有类似于针的倾斜端部。旋钮的斜面和沿着旋转的外表 面沿长度延伸的指状凸出部75与针的斜面对准以清晰并毫不含糊地 指示针斜面的取向。橡胶或塑性材料可定位在斜面旋转旋钮和壳体之 间，或旋钮可简单地紧密配合到壳体以对旋钮的旋转提供摩擦阻力， 从而在用户已经将旋钮旋转到期望位置时即固定旋钮。或者或此外， 壳体的顶盖或底盖可构造成具有柔性突片，诸如先前所论述的突片 72，所述突片抵着轴件74的一部分挠曲，所述轴件74连接到壳体的 内部中的旋钮52。此施加摩擦力于轴件74，所述摩擦力抵抗针旋转 旋钮52的自由非有意移动并且从而确保针保留在适当位置中，所述 位置在设备的使用期间最初由用户选定。
[0174]
如可从图2、6、9a-9b和25a-25b理解，旋钮52经由轴件74 可操作地连接到壳体内部的金属连接杆148。金属连接杆148牢牢地 匹配于壳体内部的旋钮轴件74并且匹配到推杆引导件118。如可从 图2、6、21a-21b和25a-25b理解，金属杆148延伸通过弹簧134 的中心。金属连接杆148通过用户将施加到旋钮52的旋转运动传输 成推杆引导件118的旋转运动使其通到植入体保持器84和装置的远 侧端部处的针榖58。如此，通过扭转旋钮52，用户可扭转或旋转针 56并且从而相对于眼睛表面对针56的斜面进行取向。因此，针旋转 旋钮52也可被称为斜面旋转旋钮。
[0175]
如先前所论述，当前描述的眼内植入体递送设备可进一步包括多 个特征，诸如植入体检视窗112和112
’
，其分别定位在鼻椎50和针 榖58中，以促进装配后装置中的眼内或前房内植入体68的视觉或自 动化检测；递送反馈窗86，其用于确认设备的成功启动；和连同三 角形状或三角圆形形状一起在壳体(例如，盖底)外部上的橡胶化握柄 70或用于改善医师对设备的处理、操纵和控制的握柄。参见图1a-5c 和17a-17c，以及随附此公开的其它图。在此最终装配形式下，所述 设备还包括可移除安全盖44，可移除安全盖44安装并锁定在鼻椎50 上的适当位置中。所述安全盖不紧覆盖和防护针而且在运送和处理期 间阻挡顶
出按钮的按下。安全盖被构造成具有可弯曲突片89a，可弯 曲突片89a嵌入凹部(例如，88a-d)中，所述凹部定位于鼻椎50、盖顶 46和盖底48上并且这样做将凸出部92抵着凸纹区段94放置在顶出 按钮64上(图1a-1d、5a-5c和17a-17c)。此相互作用通过阻挡凸纹 94的向上移动而防止装置的过早启动，如从顶出按钮64的构造和跷 跷板型枢轴95所显而易见，(图18a-18e和20a-20b)，当按下顶出 按钮时，凸纹94的向上移动必然发生。在一个实施方案中，通过旋 转安全盖和从设备拉动安全盖，而移除安全盖并且释放安全锁。
[0176]
如上文所述，本设备特别充分适用于将杆状前房内植入体递送到 患者眼睛的前房中。在其它实施方案中，在一种用于将杆状可生物降 解的含药物的植入体引入眼睛的眼区(举例来说，诸如眼睛的结膜下 空间、筋膜下空间或玻璃体)中以治疗眼睛的医学疾病的方法中使用 所述设备。所述方法可包括以下步骤：将设备的针插入眼睛(例如患 者的眼睛)的结膜下空间、筋膜下空间或玻璃体中；将植入体从所述 设备顶入眼睛的结膜下空间、筋膜下空间或玻璃体中；以及从眼睛移 除针。根据一些实施方案，使用所述设备将两个或更多个杆状眼内含 药物的植入体递送到眼睛的前房、结膜下空间、筋膜下空间或玻璃体 中以治疗眼睛的医学疾病。患者可为需要治疗眼睛的医学疾病(眼睛 疾病)(举例来说，诸如青光眼或高眼压症)的人类或非人类哺乳动物。 将植入体递送到眼睛的前房中将一般包括插入针使其穿过角膜进入 前房内空间(或前房)。一旦将针推进到期望位置，即按下顶出按钮。
[0177]
因为所述设备可包括28g或更高g针，所以所述程序与使用较 大g针的程序相比创伤可较小。从针榖58上的止挡件或鼻部80凸 出的针的长度被设置为对于插入眼睛的前房中是最优的。一般来说， 此长度可为4mm至8mm、4mm至7.5mm、4mm至6mm、4mm 至5mm、约5mm或约7.5mm，如从针的尖端82到针榖的鼻部80 所测量。止挡件80在针榖58上的提供减少了将针推入眼睛中过远的 风险、移除不确定性，并且用户相依的弹簧驱动顶出机构用最优力安 全地并可靠地将植入体递送到前房中。
[0178]
因为推杆总成被设计成将植入体很好地驱离针的尖端并驱动其 进入前房的充满流体的介质中，预期本装置可减小植入体粘附到针的 端部的发生率并且从而减小针移除时植入体被拖出眼睛后变成卡在 角膜中的机会。植入体沉积在角膜内皮中可导致不利的并发症。前房 内植入体优选地在顶出后便立即与针的尖端分离。本装置可提供植入 体与装置的干净分离，这是因为推杆可不仅驱动植入体穿过针的腔而 且还可驱动植入体远离针的尖端，从而在植入体排放期间不会卡住形 成在针的尖端处的任何气泡。
[0179]
在前述方法的一个实施方案中，前房内植入体是可生物降解的并 且由挤压程序生产。被挤压的植入体将一般包含生物可降解聚合物基 质和与所述生物可降解聚合物基质相关联的药物活性剂。所述药物活 性剂可为对治疗眼睛的医学疾病有效的化学化合物、蛋白质或物质。 药物活性剂的实施例包括但不限于甾族化合物、非甾族抗炎剂、α-2 肾上腺素能受体激动剂、前列腺酰胺、酪氨酸激酶抑制剂、vegf抑 制剂、环孢菌素(举例来说，诸如环孢菌素a)和蛋白质。
[0180]
可对治疗眼睛的医学疾病有效的甾族化合物的非限制性实施例 包括地塞米松、倍氯米松、倍他米松和曲安西龙、和它们在药学上可 接受的盐。
[0181]
可对治疗眼睛的医学疾病有效的非甾族抗炎剂的非限制性实施 例包括阿司匹林、双氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、酮咯酸、萘普生和 舒洛芬、以及它们在药学上可接受的
盐。
[0182]
可对治疗眼睛的医学疾病有效的α-2肾上腺素能受体激动剂的非 限制性实施例包括溴莫尼定游离碱和酒石酸溴莫尼定。
[0183]
前列腺酰胺是对多种多样的眼高压病症(诸如青光眼、高眼内压 力和其它眼高压发作性症状)的治疗有用的有效降眼压剂。它们属于 前列腺素f
2α
c-1酰胺的不断扩张族。前列腺酰胺的广泛生物合成和 药理学已经被广泛描述(例如，woodward等人(2004)“bimatoprost:anovel antiglaucoma agent”cardiovascular drug reviews22(2):103
–
120)。例如，天然存在的前列腺酰胺，诸如前列腺酰胺f
2α
， 通过仅涉及cox-2的路径由花生四烯乙醇胺进行生物合成。cox-1 未涉及(例如，yu等人(1997)“synthesis of prostaglandin e2ethanolamidefrom anandamide by cyclooxygenase-2”j.biol.chem. 272(34):21181-21186)。已发现广泛用于眼睛治疗中的一种前列腺酰胺 是比马前列素(cas注册号155206-00-1)(patil等人,2009,
ꢀ“
bimatoprost-a review”expert opinionpharmacother.10(16):2759-2768)。如同其它前列腺酰胺，比马前列素 没有展现出与前列腺素(pg)敏感的受体的有意义的相互作用 (schuster等人(2000)“synthetic modification of prostaglandin f
2α indicates different structural determinants for binding to the prostaglandin f receptor versus the prostaglandin transporter”mol.pharmacology58:1511-1516)。然而，比马前列素是有效的眼抗高压剂并且对降低患 有开角型青光眼或高眼压症的患者中的高眼内压力高度非常有效 (coleman等人(2003)“a 3-month randomized controlled trial ofbimatoprostversus combined timolol/dorzolamide in patients with glaucoma or ocular hypertension
”ꢀ
ophthalmology 110(12):2362-8.)。美国专利7,799,336中描述了用于放 置在眼睛的眼区中的生物可降解的植入体(包括前列腺酰胺，诸如比 马前列素)。在一些实施方案中，活性剂被均一地或基本上均匀地分 布在植入体的整个生物可降解聚合物基质中或可存在于植入体内的 芯或贮存器中并且由外生物可降解或非生物可降解层包围。
[0184]
如本文所用，“蛋白质”应当具有如其在本领域中已知的通常含 义，并且可指代由一个或多个氨基酸链组成的生物分子。蛋白质可执 行生物体内的大量功能，包括催化代谢反应、复制dna、对刺激作 出反应、将分子从一个位置输送到另一个位置、和如当其结合到细胞 表面受体时充当信号传递分子。蛋白质可为线性的、分枝的或圆形的 并且可为化学合成的或天然或再组合产生的。在一些实施方案中，治 疗性蛋白质也可包括改性的蛋白质，诸如聚乙二醇化蛋白质，或转变 改性后的蛋白质。
[0185]
可对治疗眼睛的医学疾病有效的蛋白质的非限制性实施例包括 具体结合血管内皮生长因素(vegf)的蛋白质。具体结合眼睛中的 vegf的蛋白质可对抑制、阻挡或减少眼睛中的vegf活动有效。具 体结合vegf的蛋白质可为单克隆抗体、darpin或anticalin。诸如 这些蛋白质等的抗vegf蛋白质可对减少、延迟或抑制眼睛中的血管 再生和对治疗黄斑变性有效。
[0186]
诸如前房内植入体等的眼内植入体(包括药物活性剂，诸如抗高 血压剂)可对降低患有青光眼或眼内高压症的患者的眼睛中的眼内压 力(iop)有效。例如，前房内植入体可放置在眼睛的前房中以递送治 疗有效剂量的降低iop的药物(诸如比马前列素或其它前
列腺酰胺)持 续延长时段(例如，30天或更长)。前房指代眼睛内部在虹膜和最内角 膜表面(内皮)之间的空间。
[0187]
尽管本公开中所描述的植入体递送设备被设计成用于将固态杆 状植入体引入人类或非人类哺乳动物(诸如狗、猴子等)的眼睛的前房 中，但是根据本公开的设备可发现在一种用于将眼内植入体引入眼睛 中的其它位置(或眼区)中的方法中进行使用。因此，例如，可能在一 种用于将含药物的眼内植入体递送到眼睛的玻璃体、结膜下空间、筋 膜下空间或后房中的方法中使用本设备，所述后房为在眼睛内部在虹 膜背面和玻璃体前面之间的空间。前房包括晶状体和睫状突之间的空 间，睫状突产生房水，所述房水滋养角膜、虹膜和晶状体并且维持眼 内压力。参考图29，以横截面示出了眼睛(200)的这些和其它眼区。 眼睛(200)的特定区域包括角膜(202)和虹膜(204)，虹膜(204)包围前房 (206)。在虹膜(204)后面的是后房(208)和晶状体(210)。在前房内的是 前房角(212)和小梁网(214)。还示出了角膜上皮(218)、巩膜(216)、玻 璃体(219)、睫状小带(220)和睫状突(221)。还示出了角膜缘(222)，其 是约1-2mm宽的过渡区，其中角膜连接巩膜并且球结膜附接到眼球。 眼睛的后段是眼球的后三分之二(晶状体后面)，并且包括玻璃体、视 网膜和视神经。
[0188]
为使用根据本公开的眼内植入体递送设备将眼内植入体施用到 眼睛的眼区(诸如前房)中，用户可沿着橡胶涂布表面70将设备40抓 握在拇指和中指之间或食指和中指之间，如图8a-8b所示，并且将 设备定位在进入患者眼睛的期望点的附近。装置允许某人舒适地使用 拇指或食指来按下顶出按钮。一般来说，通过在恰为前房到角膜缘的 点(或角膜-巩膜接合处，其中角膜连接巩膜并且球结膜附接到眼球) 处将针插入穿过角膜，而将针插入眼睛的前房中。然后将针推进到眼 睛中约4mm长度处，如从针的尖端82所测量并且针的尖端指向或 目标朝向下前房角。然后按下顶出按钮以展开植入体。患者通常将处 在表面麻醉或局部麻醉下。接着退出针。优选地，所产生的刺穿部位 在针退出之后可自密封。最佳结果可通过将针的斜面取向为远离眼睛 表面而实现。
[0189]
根据一些实施方案，根据本公开的设备用于将前房内的含药物的 杆状植入体递送到眼睛(诸如人类眼睛)的前房中。由于前房内植入体 的横截直径或面积极其小，所以植入体的长度可能需要成比例地更大 以提供某些活性剂的期望的治疗剂量。根据一些实施方案，前房内植 入体为圆柱形或非圆柱形杆状植入体，其长度为0.5mm至2.0mm、 0.5mm至2.5mm或0.5mm至2.7mm并且直径或宽度为从150μm 至250μm或150μm至200μm(
±
10μm)。根据一些实施方案，前房 内植入体的总重量为20μg至120μg或50μg至100μg(
±
10μg)。优 选地，在放置到眼睛的前房中之后，植入体不干扰患者的视觉或不导 致眼睛中的不期望的并发症。
[0190]
可采用各种方法来制作适于用本设备递送的生物可降解的前房 内植入体。有用方法可包括热熔融挤压方法、压缩方法、压片法、溶 剂浇铸法、印刷技术、热模压法、软光刻成型方法、注塑成型方法、 热压方法等。用于用本设备递送的生物可降解的前房内植入体可被构 造为杆。根据一些实施方案，铸膜或片被研磨成微粒，所述微粒接着 被挤压成杆状细丝。或者，聚合物和药物是干混合的并且然后被热熔 融挤压成杆状细丝，其具有直径并且被切割成适于放置在眼睛的前房 中的长度。前房内植入体可被设置尺寸并且构造成递送穿过28g、29g 或30g针并且与眼睛的前房相容，从而植入体可安装到前房角中(图 29中的212)而不触及或摩擦角膜内皮(其可导致眼睛发炎)。
[0191]
用于通过挤压工艺制作生物可降解的含比马前列素的眼内植入 体的方法为本领域中的技术人员所熟悉。例如，参见us 2008/0145403 和us 2005/0244464，其以引用的方式并入本文中。可通过单种或两 种挤压方法制作挤压式植入体(例如，挤压杆)。挤压方法的使用可允 许进行植入体的大规模制造并且可产生药物均匀散布在聚合物基质 内的植入体。这些工艺可适用于制作其它含前列腺酰胺的眼内植入 体。
[0192]
在制造根据本发明的植入体递送装置中，所述装置可预装载有植 入体并且被消毒，从而增加用户的便利性并且避免对植入体的不必要 处理。用于消毒的辐射的合适剂量可为从20kgy至30kgy。
[0193]
在制造本前房内植入体递送设备中，可单独地预先装配针旋转总 成78、弹簧驱动总成和推杆总成114并且然后互连单个总成。可理 解的是，若干组件可由构成本文所述的特征的可模制塑料形成。推杆 108和金属连接杆148可为金属或金属合金。或者，在一些实施方案 中，推杆或连接杆或两者可由塑料或非金属材料形成。
[0194]
当互连时，三个总成沿着壳体的纵轴或长轴对准，如图9a-9b、 24和25a-25b中所描绘。如可从图6和25a-25b和随附此描述的若 干其它图理解，金属连接杆148延伸穿过弹簧134、释放杆136和推 杆总成套筒120并且牢牢地互连到推杆引导件118的近侧端部。互连 总成(包括套筒)可被互连，接着被包封在壳体内，所述壳体最初通过 将盖顶46(包含延伸穿过开口66的顶出按钮64)附接到盖底48而形 成。鼻椎50在随后步骤处附接，如下文描述。如将通过参考图2、 10a-10c、11a-11c、17a-17c、20a-20b和21a-21b所理解，在盖 底48和盖顶46的内部上在盖底和盖顶的近侧端部处的肋状物156与 旋钮轴件74上的盘状物149
’
发生接触，从而阻挡轴件74向后移动(朝 向设备的近侧端部)。此阻挡通过金属连接杆148牢牢地固定到轴件 的那些构件(例如，推杆引导件和植入体保持器)的向后移动和挣脱。 此将旋钮轴件、金属连接杆和推杆引导件固定在壳体内的适当位置。 所阻挡的后向移动是重要的，因为旋钮轴件最终充当对弹簧的返回止 挡件，当弹簧被压缩时，其将压力压抵于旋钮轴件74。参见图2、 17a-17c、20a-20b和24。在装配过程中在弹簧的压缩期间，壳体盖 顶和盖底中的肋状物156将轴件保持在适当位置中。
[0195]
在单独过程中，眼内植入体(例如，杆状的生物可降解的前房内 植入体)可预装载在植入体保持器84中，植入体保持器84具有贴附 到其远侧端部的膜106。膜106可例如被热密封到植入体保持器的远 侧端部上并且植入体可被插入植入体保持器中。植入体保持器84可 接着在柱塞引导件118的远侧端部处牢牢地附接到按扣吊钩130。在 这个步骤，推杆108接收在植入体保持器84的腔中，其中所述腔在 植入体在眼睛中展开之前将充当对植入体的返回止挡件。在这个阶段 由于存在膜106而防止植入体的损耗。
[0196]
在将鼻椎附接到盖顶和盖底(46和48)之前，以及在植入体保持 器和推杆引导件连接到壳体内部的金属连接杆148之前，通过将释放 杆朝向壳体的近侧端部推回而使弹簧“歪斜”到压缩和准备启动的位 置中。此可例如通过将固态圆柱形杆插入到设备远侧的未加盖的敞开 远侧端部中以及接着将释放杆抵着弹簧往回推而完成。在这样做时， 当释放杆突片144上的t形隆起145上掀存在于盖顶46的下侧上的 轨道140的远侧端部处的门柱147时，用户将常常听到可听到的咔嗒 声。此时，弹簧驱动机构被锁定并且准备启动。
[0197]
接下来，将与推杆108、传送器116和植入体保持器84相关联 的推杆引导件118插入穿过设备的未加盖的远侧端部以连接引导件 118与金属连接杆148。接下来，将容纳针榖
总成54的鼻椎50按扣 到盖顶46和盖底48的近侧端部上。最终，将安全盖44固定成放置 在鼻椎50上而完成装配。接着可对设备进行封装和消毒。
[0198]
如可理解，壳体上的标牌或其它位置可包括关于所装载的特定植 入体的适当信息(例如，药物、剂量、植入体组成等)。鉴于此可互换 性，可容易地制造用于递送选定的植入体的独特设备。
[0199]
因此，根据本公开的眼内植入体递送设备的装配是简单的并且可 进行自动化。因为具有植入体的植入体保持器是单独的自含式单元， 其以一个快速步骤附接到总成而不需要额外步骤或部件，诸如针切 口、卷边、或套筒、o形环或插头的使用来防止装配期间植入体的损 耗，所述额外步骤或部件在其中植入体存储在针的腔中或通道中(恰 在腔的近侧处)的递送装置中可能是必要的，所以可降低装配成本并 且装配效率相对于其中在使用之前必须固持在针或套管的腔中的一 些其它装置有所提高。