一种用于治疗牛螨病的中西药复方涂膜剂及其制备方法与流程

本发明涉及动物药剂
技术领域：
，具体涉及一种用于治疗牛螨病的中西药复方涂膜剂及其制备方法。
背景技术：
：牛的螨病是由螨虫引起的一种常见体外寄生虫病，呈散发性、地方性流行，以剧痒和湿疹样皮炎为特征。是由牛疥螨、牛痒螨、牛足螨和/或牛蠕形螨引起，而以前两者居多。近年来，随着养殖行业的规模扩大，牛的养殖越来越多，卫生环境条件依然处于很差的状况，因此，牛螨病发生的概率也越来越大。对养牛业危害较大。发病的牛个体消瘦，颈部、肉垂、肩侧皮肤出现结节、水疱，由于剧痒，病牛会不停地舔舐或向四周围栏磨蹭，引起皮肤损伤或皮毛脱落，结节和水疱磨破后流出渗出液和血液，干燥后形成痂皮和龟裂。随着病情的日益加重，病牛会表现出精神不安、烦躁、食欲减退、逐渐消瘦、衰弱和丧失使役能力。目前用于治疗动物螨病的化学合成和抗生素类药物，在有效防治动物螨病的同时，由于药物残留及耐药性的产生，临床应用受到很大限制。治疗该病的一些中药，由于其组方不合理或只是简单的粉碎，粒径过大，药物释放较慢，导致其生物利用度较低，临床效果不是很好。因此研发一种治疗牛螨病的低毒、不致残留、无耐药性且有特效的药物是急待解决的新课题之一，现有技术中尚未有这方面的研究报道。技术实现要素：针对现有技术中存在的问题和不足，本发明的目的在于提供了一种用于治疗牛螨病的中西药复方涂膜剂，其采用中西药搭配制成涂膜剂，制备方法简单，能快速清除牛体表的螨虫，治疗周期短，有利于皮肤的吸收，治愈率高，治疗效果好，减少药物残留及毒副作用。本发明还要解决的技术问题是提供上述中西药复方涂膜剂的制备方法。为解决上述技术问题，本发明采用的思路为：以阿维菌素、丁香酚为原料；左旋薄荷醇、n-甲基吡咯烷酮和丙二醇为促透剂；聚乙烯醇124、黄原胶为成膜材料；甘油为保湿剂及增塑剂；葡萄紫(色素)为着色剂；aeo-9，又名脂肪醇聚氧乙烯醚，作为非离子表面活性剂，是优良的渗透、乳化剂、润湿剂；乙醇和水为溶剂，按一定比例和工艺配制成涂膜剂。因为该剂型可自行成膜，保护内层药物向皮内扩散，且可随时揭除，随时涂膜，使用很方便。本发明具体的技术方案如下：一种用于治疗牛螨病的中西药复方涂膜剂，每1000ml所述涂膜剂由如下物料制备而成：阿维菌素3～8g、丁香酚20～40g、左旋薄荷醇30～50g、n-甲基吡咯烷酮40～60ml、聚乙烯醇12418～22g、黄原胶42～48mg、甘油70～80ml、水500ml、aeo-920ml、丙二醇100ml、葡萄紫0.5g以及余量的乙醇。优选的，每1000ml所述涂膜剂由如下物料制备而成：阿维菌素5g、丁香酚30g、左旋薄荷醇45g、n-甲基吡咯烷酮50ml、聚乙烯醇-12420g、黄原胶45mg、甘油75ml、水500ml、aeo-920ml、丙二醇100ml、葡萄紫0.5g以及余量的乙醇。一种上述用于治疗牛螨病的中西药复方涂膜剂的制备方法，包括以下步骤：(1)称取聚乙烯醇-124，加水浸泡至少18h(优选20-30h)后，在75-85℃条件下搅拌至完全溶解，得聚乙烯醇-124溶液，保温在75-85℃；(2)向步骤(1)的容器中加入甘油、葡萄紫，缓慢搅拌混匀，溶液保温在75-85℃备用；(3)向步骤(2)的容器中加入黄原胶，缓慢搅拌混匀，加入aeo-9混合均匀，得空白涂膜剂液，将此液降温到50-65℃并在水浴中维持此温度；(4)称取阿维菌素溶解在乙醇中，得阿维菌素乙醇溶液，然后加入丁香酚搅拌溶解，置于50～65℃水浴中保存；(5)称取左旋薄荷醇，缓慢加入步骤(4)制得的阿维菌素、丁香酚混合乙醇溶液中，搅拌混匀，再加入丙二醇混匀，置50～65℃水浴中保存；(6)称取n-甲基吡咯烷酮，加入步骤(5)制得的溶液中，边加边搅拌，直至完全溶解，温度维持在50～65℃；(7)50～65℃水浴条件下，将步骤(6)得到的溶有药物及透皮剂的乙醇溶液趁热缓缓加入步骤(3)得到的空白涂膜剂液中，边加边搅拌，然后继续加入预热至50℃的乙醇定容至1000ml，趁热用二层灭菌纱布过滤，自然冷却，即得。上述各步骤中的搅拌速度均为20-35r/min。所述中西药复方涂膜剂的给药方式为：治疗时，严重者先将患牛病变部位剪毛、刮去痂皮及污物，擦干，将涂膜剂涂擦于患处；较轻者，由肩部向后沿背中线浇注。本发明的复方涂膜剂中，阿维菌素是阿维链霉菌的天然发酵产物，对体内外寄生虫，特别是节肢动物和体内线虫均具有良好的驱杀作用，是目前应用最广泛的一种广谱、高效、低毒的抗生素类抗寄生虫药。阿维菌素对螨类具有胃毒和触杀作用，螨类成虫与阿维菌素接触后即出现麻痹症状，不活动、不取食，2～4天后死亡。丁香酚是一种无色至微黄色粘稠油状液体，具有强烈的丁香气和辛香气，微溶于水，能与醇、醚、氯仿和挥发油混溶。丁香酚具有较强的抗菌消炎作用，其对多种细菌、真菌和霉菌均具有较好的抑制作用。对常见化脓性感染金黄色葡萄球菌和白色葡萄球菌，对引起继发感染的变形杆菌和绿脓杆菌、对各种痢疾杆菌、伤寒杆菌和副伤寒杆菌,对引起食物中毒的鼠伤寒杆菌、沙门菌等均有明显的抗菌作用；宋军等研究丁香酚对10种皮肤病，5种深度真菌，3种酵母菌及酵母样菌有抑制作用。丁香酚具有一定的麻醉止痛作用，对鱼类，肉兔效果明显，无异常或副反应。丁香酚具有促进透皮吸收作用，研究发现丁香酚对苯甲酸、5-氟脲嘧啶具有促渗作用。丁香酚不仅可以驱蚊，而且对蚊虫叮咬的局部皮肤有杀菌止痒的效果，降低皮肤对蚊咬的过敏症状。丁香酚具有抗虫作用，阮娜等报道了丁香酚对兔痒螨有良好的杀灭作用；丁香提取物对朱砂叶螨具有急性致死作用；对茶尺镬具有很好的拒食作用和一定的触杀作用；能有效阻止埃及伊蚊的卵孵化。本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：1、本发明制备的涂膜剂成膜性好、附着性好不易脱落、刺激性小，可直接作用于患部，直达病灶，见效快。本发明形成的保护膜，膜内层药物渗透吸收，膜外层起到保护作用，可随时揭除，随时涂膜，使用很方便，特别适合涂抹在牛螨病造成的创面上，避免外界细菌和/或病毒通过创伤造成二次感染，同时可避免蚊虫叮咬感染患部、具有浇泼剂无法比拟的优点。2、本发明涂膜剂中aeo-9的添加，明显降低了药液表面的表面张力，提高了药液在皮肤表面的湿润、展着能力，增大了药液的扩展面积、便于制剂涂抹成膜。3、本发明中左旋薄荷醇、n-甲基吡咯烷酮和丙二醇为复合促透剂，三者均能与阿维菌素、丁香酚共溶于乙醇中，同时能与水溶性成膜剂混溶于乙醇水溶液中，制成澄明液体。n-甲基吡咯烷酮主要通过加速角质层类脂流动和溶解皮肤的类脂增加药物透皮吸收；丙二醇通过影响皮肤多层亲油层和连续性通道而增加药物的渗透性；左旋薄荷醇通过破坏角质层细胞间脂质的屏障，提高组织电导率，打开角质层的极性通道，促使功效成分在角质层的扩散性。通过复配发现，丙二醇对丁香酚的促透效果明显，左旋薄荷醇对阿维菌素促透尤为有效。三者复配，临床效果显著优于普通阿维菌素透皮剂的组。4、丁香酚和左旋薄荷醇具有抗菌消炎退肿、镇痛止痒及驱避的蚊蝇作用。可以使患牛快速安静下来，减少摩擦，这样不至于反复摩擦造成膜起皮脱落。附图说明图1为未添加aeo-9成膜情况(从左至右，对比于实施例1-3)；图2为添加aeo-9成膜情况(从左至右，实施例1-3)；图3为未添加色素成膜情况(从左至右，对比于实施例1-3)；图4为添加色素成膜情况(从左至右，实施例1-3)。具体实施方式根据下述实施例，可以使本领域技术人员更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，以下实施例中所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当被理解为对本发明权利要求书请求保护范围的限制。以下实施例中用到的乙醇的浓度均为95v/v％。实施例1一种用于治疗牛螨病的中西药复方涂膜剂，其制备方法依次包括如下步骤：(1)称取聚乙烯醇-12420g，加入480ml水浸泡24h后，80℃条件下搅拌至完全溶解，搅拌速度为25r/min，得聚乙烯醇-124溶液，保温在80℃；(2)向步骤(1)的容器中加入甘油75ml、葡萄紫0.5g，缓慢搅拌混匀，搅拌速度为25r/min，溶液保温在80℃备用；(3)向步骤(2)的容器中加入黄原胶45mg，缓慢搅拌、混匀，加入20ml的aeo-9混合均匀，搅拌速度为25r/min，得空白涂膜剂液，将此液降温并维持在55～60℃水浴中；(4)称取阿维菌素5g溶解在300ml乙醇中，得阿维菌素乙醇溶液，然后加入丁香酚30g搅拌溶解，搅拌速度为25r/min，置于55～60℃水浴中保存；(5)称取左旋薄荷醇45g，缓慢加入步骤(4)制得的阿维菌素、丁香酚混合乙醇溶液中，搅拌混匀，再加入100ml丙二醇混匀，搅拌速度为25r/min，置55～60℃水浴中保存；(6)取n-甲基吡咯烷酮50ml，加入步骤(5)制得的溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为25r/min，直至完全溶解，温度维持在55～60℃；(7)55～60℃水浴条件下，将步骤(6)得到的溶有药物及透皮剂的乙醇溶液趁热缓缓加入到步骤(3)得到的空白涂膜剂液中，边加边搅拌，搅拌速度为25r/min，然后再加入预热至50℃的乙醇定容至1000ml，趁热用二层灭菌纱布过滤，将滤液自然冷却，即得。实施例2一种用于治疗牛螨病的中西药复方涂膜剂，其制备方法依次包括如下步骤：(1)称取聚乙烯醇-12418g，加入480ml水浸泡24h后，80℃条件下搅拌至完全溶解，搅拌速度为25r/min，得聚乙烯醇-124溶液，保温在80℃；(2)向步骤(1)的容器中加入甘油70ml、葡萄紫0.5g，缓慢搅拌混匀，搅拌速度为25r/min，溶液保温在80℃备用；(3)向步骤(2)的容器中加入黄原胶42mg，缓慢搅拌、混匀，加入20ml的aeo-9混合均匀，搅拌速度为25r/min，得空白涂膜剂液，将此液降温并维持在55～60℃水浴中；(4)称取阿维菌素3g溶解在300ml乙醇中，得阿维菌素乙醇溶液，然后加入丁香酚20g搅拌溶解，搅拌速度为25r/min，置于55～60℃水浴中保存；(5)称取左旋薄荷醇30g，缓慢加入步骤(4)制得的阿维菌素、丁香酚混合乙醇溶液中，搅拌混匀，再加入100ml丙二醇混匀。搅拌速度为25r/min，置55～60℃水浴中保存；(6)取n-甲基吡咯烷酮40ml，加入步骤(5)制得的溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为25r/min，直至完全溶解，温度维持在50～55℃；(7)50～55℃水浴条件下，将步骤(6)得到的溶有药物及透皮剂的乙醇溶液趁热缓缓加入到步骤(3)得到的空白涂膜剂液中，边加边搅拌，搅拌速度为25r/min，然后再加入预热至50℃的乙醇定容至1000ml，趁热用二层灭菌纱布过滤，将滤液自然冷却，即得。实施例3一种用于治疗牛螨病的中西药复方涂膜剂，其制备方法依次包括如下步骤：(1)称取聚乙烯醇-12422g，加入480ml水浸泡24h后，80℃条件下搅拌至完全溶解，搅拌速度为25r/min，得聚乙烯醇-124溶液，保温在80℃；(2)向步骤(1)的容器中加入甘油80ml、葡萄紫0.5g，缓慢搅拌混匀，搅拌速度为25r/min，溶液保温在80℃备用；(3)向步骤(2)的容器中加入黄原胶48mg，缓慢搅拌、混匀，加入20ml的aeo-9混合均匀，搅拌速度为25r/min，得空白涂膜剂液，将此液降温并维持在55～60℃水浴中；(4)称取阿维菌素8g溶解在300ml乙醇中，得阿维菌素乙醇溶液，然后加入丁香酚40g搅拌溶解，搅拌速度为25r/min，置于55～60℃水浴中保存；(5)称取左旋薄荷醇50g，缓慢加入步骤(4)制得的阿维菌素、丁香酚混合乙醇溶液中，搅拌混匀，再加入100ml丙二醇混匀，搅拌速度为25r/min，置55～60℃水浴中保存；(6)取n-甲基吡咯烷酮60ml，加入步骤(5)制得的溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为25r/min，直至完全溶解，温度维持在60～65℃；(7)60～65℃水浴条件下，将步骤(6)得到的溶有药物及透皮剂的乙醇溶液趁热缓缓加入到步骤(3)得到的空白涂膜剂液中，边加边搅拌，搅拌速度为25r/min，然后再加入预热至50℃的乙醇定容至1000ml，趁热用二层灭菌纱布过滤，将滤液自然冷却，即得。实施例4促透剂的筛选试验n-甲基吡咯烷酮、左旋薄荷醇和丙二醇都属于促透剂，但能否与阿维菌素、丁香酚互溶，及什么比例最能促进阿维菌素、丁香酚的吸收都需要进行试验评价，得出最好的促透剂组合。考虑到n-甲基吡咯烷酮、左旋薄荷醇和丙二醇都与乙醇互溶，因此试验的主要目的要考虑促透效果较好，本申请设计了以下几个组合：组合1：0.5g阿维菌素+3g丁香酚+n-甲基吡咯烷酮4ml，用乙醇溶解定容至100毫升；组合2：0.5g阿维菌素+3g丁香酚+n-甲基吡咯烷酮4ml+丙二醇5ml，用乙醇溶解定容至100毫升；组合3：阿维菌素0.5g+3g丁香酚+左旋薄荷醇2g+n-甲基吡咯烷酮3ml+丙二醇10ml，用乙醇溶解定容至100毫升；组合4：阿维菌素0.5g+3g丁香酚+左旋薄荷醇4.5g+n-甲基吡咯烷酮5ml+丙二醇10ml，用乙醇溶解定容至100毫升；试验方法：丁香酚含量测定(1)分析方法的建立波长测定：取丁香酚、阿维菌素适量，用无水乙醇配成一定浓度的溶液，以无水乙醇为空白，在200-800mm范围内扫描得紫外吸收光谱。结果显示，丁香酚最大吸收波长在286nm处，且在此波长下无水乙醇、阿维菌素均无吸收值，故选择286nm为丁香酚含量测定的吸收波长。(2)标准曲线的建立称取一定量丁香酚制成贮备液。然后分别取贮备液用无水乙醇稀释成20、40、60、80、100μg/ml浓度梯度的丁香酚溶液，在紫外分光光度计上于测定吸光度，以无水乙醇作参比溶液，以吸光度为纵坐标(y)，丁香酚含量为横坐标(x)进行回归，得到的回归方程为：y＝0.0193x+0.0029(r2＝0.9997)。(3)精密度试验称取一定量丁香酚制成贮备液。然后分别取贮备液用无水乙醇稀释成40、60、80μg/ml浓度梯度的丁香酚溶液，按(2)中的方法平行配样并平行测定6次，在紫外分光光度计上于测定吸光度，计算日内精密度和日间精密度。rsd(％)(n＝6)均在5％以下，表明日内精密度和日间精密度均符合要求。注：阿维菌素含量测定(参考李再兴，宋存义，杨景亮，邢丽楠，刘英华.高效液相色谱法测定阿维菌素[j].环境科学与管理.2007,32(2):184-185)。(1)分析方法的建立波长测定：取丁香酚、阿维菌素适量，用无水甲醇配成一定浓度的溶液，以甲醇为空白，在200-800mm范围内扫描得紫外吸收光谱。结果显示，阿维菌素最大吸收波长在245nm处，且在此波长下甲醇无吸收值，丁香酚的吸收也很弱，故选择245nm为阿维菌素含量测定的吸收波长。(2)色谱条件色谱柱：spherisorbc18(5.0mm×150mm5μm)；流动相：无水甲醇-水(88：12),经0.45μm滤膜过滤，并进行脱气；流速：1.0ml/min；检测波长245nm；柱温：室温(温差不大于2℃)；进样量：20μl。(3)标准曲线的建立称取一定量阿维菌素制成贮备液，然后分别取贮备液用无水甲醇稀释成2.5、5、25、50、100μg/ml浓度梯度的阿维菌素溶液，在上述色谱条件下进行。分析，以所得的峰面积y和浓度x进行回归计算，得到的回归方程为：y＝0.5607x+11250(r2＝0.9987)(4)精密度试验采用本方法对阿维菌素甲醇进行了复测定6次，试验表明该方法具有较好的精密度。其标准偏差为0.053％，rsd为1.78％。小鼠离体皮肤的制备：用剪刀将小鼠背部两侧皮肤上的毛剪短，用棉花蘸取脱毛剂(8％硫化钠)适量脱毛，让小鼠继续生存24h以消除脱毛操作对小鼠皮肤的不良刺激。透皮吸收实验前，处死小鼠，剥离背部两侧的皮肤，用手术刀去除皮下脂肪和筋膜之后，用生理盐水冲洗干净，浸于生理盐水中，4℃冰箱短期保存，备用。接收液和释放液的准备：按照上述四种组合，上述组合中的混合溶液作为释放液，接收液为30v/v％乙醇。对照组释放液是同样以乙醇配制的不加阿维菌素和丁香酚的含不同浓度促透剂的溶液。采用智能透皮试验仪进行阿维菌素、丁香酚体外透皮试验，释放液2ml，在接受池中注入接收液，液面恰与皮肤内层接触，接受液15ml，温度(37.0±0.5)℃，转速150r/min。分别在透皮开始后1、2、4、6、8、10、12h时从接收池取样5ml，并补加同量的乙醇标准液。测定接受液中丁香酚的紫外吸光度、阿维菌素的液相峰面积，代入丁香酚和阿维菌素标准曲线计算每个时间点透过的累积透过量(q)。q＝(vcn+∑n－1i＝1civi)/a式中：q为单位时间累积透过量，v为接收池体积，a为透皮扩散面积，cn为第n次取样时接收液的浓度，ci为第i次取样时接收液的浓度，vi为取样量。以单位时间累积透过量q对时间t进行线性回归，所得方程的斜率(k)为渗透系数[单位为μg/(cm2·h)]，该系数可反应药物的透皮速率。(6)统计学处理：数据均用平均数±标准差(x±sd)表示(n＝3)，并用spass17.0进行单因素方差分析。试验结果见表1、表2。表1不同促透剂组合下的12小时(h)的丁香酚累积透过量(ug/cm2)组合1组合2组合3组合41h103.38±8.54125.33±9.12117.92±7.21177.24±7.452h236.74±18.13426.07±15.34454.82±19.54535.01±27.784h451.62±25.431027.55±75.841147.66±68.341244.55±65.346h766.52±35.341629.03±81.671826.5±88.451966.09±82.428h1031.42±58.292224.51±84.372528.34±95.342675.63±83.6910h1296.32±69.452825.99±82.673204.18±115.343397.17±93.2312h1561.22±75.623433.47±98.343884.02±126.564106.71±116.41表2不同促透剂组合下的12小时(h)的阿维菌素累积透过量(ug/cm2)组合1组合2组合3组合41h35.43±4.2334.29±8.5432.45±8.3446.76±4.762h51.64±6.3254.67±11.3267.85±6.1271.34±3.234h67.32±10.2373.46±16.21114.59±9.45125.53±4.866h83.75±13.3795.38±11.64142.43±12.56154.45±2.128h105.39±11.12118.69±8.37186.73±5.59210.67±9.7810h122.27±11.53134.37±7.32217.49±12.34271.45±14.3412h140.58±8.63149.81±6.21270.63±9.45345.35±16.56从促透的结果看，组合4：左旋薄荷醇4.5g+n-甲基吡咯烷酮5ml+丙二醇10ml的促透效果最好。各组合对丁香酚的促透效果，从组合1到4，累计透过量是增加的，组合4的促透效果最好。其中组合4与组合1和组合2的差异显著，与组合3差异不显著。组合2与组合1的差异也很显著，这可能与丙二醇对丁香酚的促透效果有关。各组合对阿维菌素的促透效果，从组合1到4，累计透过量是增加的，组合4的促透效果最好。其中组合4与组合1和组合2的差异显著，与组合3差异不显著。组合3与组合1和组合2的差异也很显著，这可能与左旋薄荷醇对阿维菌素的促透效果效果有关。实施例5将实施例1-3制得的涂膜剂用于澄清度、性状、粘度、成膜时间及成膜质量检验。检测结果如下：5.1澄清度性状测定结果：经过测定，实施例1-3制备的中西药复方涂膜剂均呈均一紫色澄清液体，有一定的粘稠度(见表3)。结果表明，实施例1-3制备的中西药复方涂膜剂均符合兽药典《中华人民共和国兽药典》2015年版一部0902澄清度检查法第一法对澄清度检验的要求。表3实施例1-3制备的中西药复方涂膜剂澄清度性状测定5.2粘度测定结果：参照邢钊编写的《兽医生物制品实用技术》(邢钊，张健，范琳.北京：中国农业大学出版社，2000:165-166)中的方法：用1ml玻璃吸量管(下口内径1.2mm，上口内径为2.7mm)，分别吸取样1ml，计算垂直放出0.5ml所需的时间(秒数)。结果：不同温度下测定的粘度也有所不同，25℃下释放同样药量的速度明显快于15℃。随着pva-124浓度的加大，涂膜剂的粘度是变大的。结果见表4。实施例1-3粘度适中，比较方便涂抹，成膜薄，韧性好，具体参见成膜质量分析。同时，将实施例1-3制备的中西药复方涂膜剂在装有泵头的喷涂装置中试喷，均容易喷出。表4实施例1-3制备的中西药复方涂膜剂粘度测定5.3成膜时间测定：将实施例1-3制备的中西药复方涂膜剂分别取样1ml均匀涂布于洁净的手背上，观察记录形成膜的时间，均在8-10分钟之间，具体结果见表5。表5实施例1-3制备的中西药复方涂膜剂成膜时间实施例1实施例2实施例3时间9分42秒8分54秒10分5秒5.4成膜质量分析在试验中我们意外发现未添加aeo-9前膜的延展性不好，需不停涂抹，直到膜开始变干附着在皮肤上。添加aeo-9后，涂抹在皮肤上很容易黏附成膜，这可能是因为aeo-9的添加较大降低了药液表面的表面张力，提高了药液在皮肤表面的湿润、展着能力，增大了药液的扩展面积。未添加和添加aeo-9膜的性状如图1、图2。图1可见(从左到右，分别对应于实施例1-3方案仅不添加aeo-9的情况)，未添加aeo-9，涂抹后溶液附着性、延展性不好，容易收缩，成膜也厚薄不一，而且膜不完整，有空洞。添加aeo-9后，见图2(从左到右，分别对应于实施例1-3的涂膜剂)，涂抹后，附着性、延展性好，成膜后与皮肤结合紧密，不易脱落，膜完整均一。实施例1-3制备的中西药复方涂膜剂经试验均可形成一层完整的膜，皮肤固着性好，可完整揭开，柔韧性好。制备的中西药复方涂膜剂未添加着色剂的见图3(从左到右，分别对应于实施例1-3方案仅不添加葡萄紫的情况)，添加后的见图4(从左到右，分别对应于实施例1-3的涂膜剂)。5.5中西药复方涂膜剂皮肤刺激性取健康白色家兔12只(雌雄各半)，背部剪毛。将兔随机分为二组，第一组在左侧背部涂实施例1涂膜剂；右侧背部涂生理盐水作为对照，用油纸、无菌纱布、胶布固定空白涂膜剂。第二组用手术刀片人为在皮肤划出4cm×5cm的切口，同法用药。在1h、24h、48h分别观察有无红斑、水肿、热、痛等发炎症状。同时观察精神状态、饮水、采食等是否正常。依据标准进行评判打分，并作统计分析，结果见表6、表7。红斑打分：皮肤表面无红斑得0分，勉强可见红斑得1分，明显红斑为2分，中等至严重红斑得3分，紫红色斑并有焦痂得4分；水肿打分：目测未见得0分，勉强可见得1分，隆起轮廓清晰得2分，水肿隆起约1cm得3分，水肿隆起超过1cm，范围扩大得4分。皮肤刺激强度分级：0-0.4分为无刺激性；0.5-1.9为轻度刺激性；2.0-5.9为中等刺激性；6.0-8.0为强刺激性。表6完整皮肤组皮肤刺激性试验结果表7破损皮肤组皮肤刺激性试验结果在刺激性试验中，从表6、表7的结果可见；家兔完整皮肤组、破损皮肤组涂搽实施例1的涂膜剂后，用药部位处均有轻微红斑，个别出现明显红斑、轻微水肿，刺激强度为轻刺激性。产生的原因可能是乙醇刺激皮肤产生红斑及可逆的皮肤损伤。5.6中西药复方涂膜剂的稳定性评价按实施例1制备三个批次的中西药复方涂膜剂(20190401、20190402、20190403)置于室温保存(4℃-25℃)。在保存后的1、3、6、9及12个月，别观察颜色、澄明度、阿维菌素含量、丁香酚含量等方面进行评价,均未发生明显变化，表明本发明的中西药复方涂膜剂在12个月内性质是稳定的。实施例6临床疗效试验6.1方法某养殖场内共500头肉牛，共挑选有螨虫病变的患病肉牛127头。所有患牛都经采取相应患部皮肤上的痂皮，检查确认有螨虫虫体存在。将患畜分为五组，分别为实施例1a组17头、实施例2a组17头、实施例3a组17头、实施例1b组17头、实施例2b组17头、实施例3b组17头、对照组17头及空白组8头。实施例1a-3a组为分别按实施例1-3所制得的中西药复方涂膜剂，治疗时要在专设的场地进行，接触患畜的人员在治疗结束后须彻底消毒、更换衣物后方能离去。先将患牛全身认真刷洗，在患部及其周围剪毛，用温肥皂水刷洗，除去污垢，除去痂皮至有组织液或血液渗出。洗刷完牛体后，擦干，再经0.1％新洁尔灭消毒，然后用药用棉棒蘸药液涂擦患处，在治疗过程中，患部皮肤会出现表层皮屑脱落的现象，一定要将皮屑清理干净再涂擦药液，以免药液接触不到皮肤。涂擦一次量以阿维菌素计，每1kg体重牛0.5mg，10天为一个疗程，10天后未愈者进行第二次涂檫。本次试验两个疗程，治愈的10天后就揭掉不再用药，未治愈的就揭开换新的。0.5％阿维菌素透皮溶液为对照组：山东鲁西兽药股份有限公司生产，批号：20190501，一次量为每1kg体重牛0.1ml，由肩部向后沿背中线浇注。10天为一个疗程，10天后未愈者第二次浇注，本次试验两个疗程。实施例1b-3b组为分别按实施例1-3所制得的中西药复方涂膜剂，采用以阿维菌素计，每1kg体重牛0.5mg，由肩部向后沿背中线浇注。10天为一个疗程，本次试验两个疗程。空白组为不用任何药物治疗。6.2驱虫效果观察试验过程中观察牛临床症状包括瘙痒、患部病灶变化、饮食欲、精神状况等，用药前(第0天)、用药后第7、14、21天，逐头在耳后、四肢内侧、背部、腹部、腹股沟的病健交界处用解剖刀沾取50v/v％的甘油水溶液垂直于皮肤刮取皮屑，直到渗血为止，将少许皮屑置于载玻片上，滴加50v/v％的甘油水溶液，加盖玻片，显微镜下检查。若发现虫体，将皮屑放于10％的氢氧化钠溶液加热煮沸10min，每分钟2000转，离心5min，取沉淀在显微镜下检查。若未发现虫体，则判断为阴性；若发现虫体则判断为阳性。试验期间各组牛饲养管理相同，同时各牛舍在用药后第4、7、10天，对地面彻底打扫，墙面用石灰水彻底粉刷。6.3疗效判定疗效标准：疗效判定主要依据牛螨病的症状是否消失。用药10天为一个疗程，一个疗程后观察疗效，具体疗效分为三级：治愈：牛螨病症状全部消失，精神食欲佳，镜检无活的寄生虫或虫卵；好转：牛螨病症状部分消失，精神食欲好转，镜检可见少量活的寄生虫或虫卵；无效：牛螨病症状无明显变化。结果：试验组分别使用本发明实施例1-3组和阿维菌素透皮溶液对照组后，用药当天下午，实施例1a-3a组牛摩擦明显减少，安静许多。第2天阿维菌素对照组和实施例1b-3b组牛摩擦现象也明显减少。三者者相比，本发明实施例1a-3a组减少的头数最多，摩擦也越来越轻微；1b-3b组次之，对照组较1b-3b组稍次。实施例1a-3a组第7天后牛摩擦情况几乎消失，病灶逐渐缩小，痂皮逐渐脱落；实施例1b-3b组次之，还有4头牛有轻微摩擦现象；对照组有1头还有摩擦而且病灶未见好转。至用药后第15天，本发明实施例1a-3a组患处皮肤开始有新毛长出；本发明实施例1b-3b用药第18天后患处皮肤有新毛长出；至用药后第21天对照组患处皮肤也有新毛长出。皮屑中病原检查，第一次使用药物后，第7天检查，实施例1-3组和对照组均有检出病原，但虫体都是幼虫。其中的好转头数都是发现有少量幼虫的情况。21天后，本发明实施例1-3组均没有发现病原，对照组还有2头发现病原。各组的治疗效果见表8。表8各种治疗方案治疗患牛效果由表4可见，药物治疗组与空白组相比，都有比较明显的治疗效果。其中以本发明组治疗1a-3a效果最好。21天后，本发明组1a-3a治愈率达100.00％，总有效率100.00％；本发明组1b-3b，治愈率分别为100％、94.12％、94.12％，总有效率100.00％；对照组治愈率88.24％，总有效率为100％；空白组治愈率和有效率均为0。实施例1-3组与对照组比，7天后，实施例1a-3a组的治愈率分别为82.35％、70.59％、76.47％，有效率均为100.00％；实施例1b-3b组的治愈率分别为70.59％、64.71％、64.71％，有效率分别为100％、94.12％、94.12％；对照组的治愈率为58.82％，有效率为94.12％。根据治疗情况说明本发明的涂膜剂能快速清除牛体表的螨虫，治疗周期短，有利于皮肤的吸收，治愈率高，治疗效果好，特别是实施例1a-3a组。根据治疗情况，对未治愈组第二疗程用药，实施例1-3组的阿维菌素总体用量低于对照组，这样便减少了药物残留及毒副作用。综上，无论从牛临床症状包括瘙痒、患部病灶变化、饮食欲、精神状况等上看，还是最后的治愈率、有效率看本发明实施例1-3组均强于对照组。这可能有以下几方面原因：一、本发明制剂可直接涂膜在患部，直达病灶，而且优良的透皮剂组合增加了除螨药物阿维菌素、丁香酚的累计透过量及透皮速率。二、本发明涂膜剂中aeo-9的添加，不仅较大地降低了药液表面的表面张力，提高了药液在皮肤表面的湿润、展着能力，增大了药液的扩展面积。三、配方中含有约35％左右的乙醇，成膜速度快。该膜皮肤固着性好，不易脱离，可完整揭开(因为膜比较薄，韧性好，固着性好，涂在手上基本不易看出，可以见附图，所以膜带了颜色。揭膜时仔细揉搓边缘，边缘揭开，后面就容易了。一个疗程完后揭膜。)，柔韧性好。膜的存在，有效避免了外界细菌和/或病毒通过创口造成二次感染，同时可避免蚊虫叮咬感染患部。四、丁香酚和左旋薄荷醇具有抗菌消炎退肿，镇痛止痒，蚊蝇驱避作用。可以使患牛快速安静下来，减少摩擦，这样不至于反复摩擦造成膜起皮脱落。因此本发明的涂膜剂疗效上要优于单方的阿维菌素透皮溶液剂。采用本发明的用于治疗牛螨病的中西药复方涂膜剂的制备方法制得涂膜剂具有成本低、制备容易，无毒副作用、且疗效显著。为临床治疗牛螨病提供了一种切实可行的新药。临床实践证明，该药的治愈率100.00％，有效率100％。当前第1页12