一种注射用阿奇霉素制备方法与流程

1.本发明属于制药技术领域，具体而言，本发明涉及一种注射用阿奇霉素制备方法。


背景技术：

2.阿奇霉素(azithromycin)是红霉素a经酮基脂化、贝克曼重排、n－甲基化等一系列反应得到的十五元氮杂化合物，这种结构修饰阻碍了内部形成半酮缩醛，使其与红霉素相比，对酸稳定性更强，因而成为临床重点应用的一类抗生素，注射用粉针剂作为一线药物，应用更为广泛。因为阿奇霉素本身不溶于水，需要同酸反应成盐才能用于注射剂型，同时对酸、碱、热、氧化等因素较敏感等原因，使得该品种质量情况较其他类抗生素品种更为复杂。而要保障注射用粉针剂在临床使用安全，首先要保证药品的质量稳定、可靠。为此，针对目前国内已批准有盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磷酸盐及门冬氨酸等14种不同酸根盐形式的注射用阿奇霉素剂型。对注射用阿奇霉素中有关物质进行考察，特别是结合不同工艺考察其杂质谱的差异，考察酸化成盐加速实验结果均显示:阿奇霉素-n氧化物和3'-去克拉定糖阿奇霉素为阿奇霉素氧化和酸降解物，其中酸降解物为主要降解形式。目前国家推行一致性评价，即质量与疗效与原研药相同，由于原研药制备工艺受专利保护，同时某些关键步骤保密，特别是对于多种阿奇霉素盐来说，如何与原研药的有关物质一致成为本领域技术难题。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于提供一种注射用阿奇霉素的制备方法，用以解决现有技术中的注射用阿奇霉素制备过程中的工艺问题。
4.本发明提供了一种注射用阿奇霉素的制备方法，其制备主要步骤如下：
5.1)柠檬酸按照不同作用分别称量标记为柠檬酸1、柠檬酸2、柠檬酸3；
6.2)柠檬酸1与阿奇霉素反应生成阿奇霉素柠檬酸盐溶液；
7.3)柠檬酸2与氢氧化钠反应得ph粗调溶液；
8.4)将ph粗调溶液加入至阿奇霉素柠檬酸盐溶液中，混合均匀，得到溶液1；
9.5)将柠檬酸3加注射用水中溶解，即得ph调节溶液；
10.6)用ph调节溶液调节溶液1的ph至适当范围，即得溶液2；
11.7)将溶液2补充注射用水至全量；
12.8)过滤：除菌过滤；
13.9)灌装：按照装量精密分装，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶及冷冻用卤化丁基橡胶塞；
14.10)冻干：预冻：将分装后的溶液置于冻干机内，降温至-40℃，维持180min；
15.一次升华：温度由-45℃按照10℃/min升温至-5℃维持1800min；
16.二次升华：温度由-5℃按照30℃/min升温至45℃维持600min；
17.11)轧盖：采用铝塑组合盖进行轧盖。
18.根据本发明的一些优选工艺实施，将柠檬酸按照不同功能，分步骤加入，作用分别为增溶剂(柠檬酸投料量的质量百分比10％～30％的柠檬酸)，氢氧化钠中和剂(柠檬酸投料量的质量百分比40％～80％的柠檬酸)以及ph调节剂(柠檬酸投料量的质量百分比5％～10％的柠檬酸)；
19.根据本发明的一些优选工艺实施，柠檬酸与阿奇霉素成盐比例进行优化，优化阿奇霉素与柠檬酸比例为1:1～1.4:1；
20.根据本发明的一些优选工艺实施，同时为了降低能耗，在上述制备步骤2)至步骤9)中，制备温度均保持在15℃～30℃；
21.根据本发明的一些优选工艺实施，同时为了降低能耗，加快冻干过程中一次升华速率，在上述制备步骤10)中，冻干真空度为10pa～30pa；
22.根据本发明的一些优选工艺实施，同时为了降低能耗，加快冻干过程中二次升华速率，并保证产品质量，在上述制备步骤10)中，冻干真空度为0pa～20pa；
23.本发明明显效果为：
24.本发明采用特定比例柠檬酸，同时对冻干工艺进行优选，发现只有在特定比例柠檬酸，特定的温度范围，特定加入试剂程序才能实现与原研药有关物质含量一致，增加了产品在储存过程中的稳定性，同时增加该药品在临床使用过程中的安全性。
具体实施方式
25.以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
26.本发明中，所用仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规仪器。本发明中所用的原料均为注射级原料药及辅料，符合国家对注射剂原辅料的标准要求。
27.实施例1
28.一种注射用阿奇霉素制备方法：
29.1)称量：准确称取一定量的阿奇霉素(二水合物；52.2g)、柠檬酸(柠檬酸1：96.2g、柠檬酸2：269.2g、柠檬酸3：19.2g)及氢氧化钠(198.3g)；
30.2)柠檬酸1加注射用水投料量的质量百分比70％中溶解；加入阿奇霉素搅拌溶解，即得阿奇霉素柠檬酸盐溶液；
31.3)柠檬酸2与氢氧化钠分别用注射用水投料量的质量百分比10％溶解，并将两者混合均匀降温至约25℃，即得ph粗调溶液；
32.4)将柠檬酸氢氧化钠溶液加入至柠檬酸阿奇霉素溶液中，混合均匀；
33.5)将柠檬酸3加入注射用水用投料量的质量百分比10％中溶解，即得ph调节溶液；
34.6)将ph调节溶液调节溶液ph至6.6；
35.7)补充注射用水至全量(6657g)；
36.8)过滤：除菌过滤(0.2μm聚醚砜滤膜)；
37.9)灌装：按精密灌装5.0ml，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶及冷冻用卤化丁基橡胶塞；
38.10)冻干：
39.预冻：将产品置于冻干机内，降温至-40℃，维持180min；
40.一次升华：温度由-45℃按照10℃/min升温至-5℃维持1800min，真空度20pa；
41.二次升华：温度由-5℃按照30℃/min升温至45℃维持600min，真空度5pa；
42.11)轧盖：采用铝塑组合盖进行轧盖。
43.试验结果见下表。
44.实施例2
45.一种注射用阿奇霉素制备方法：
46.1)称量：准确称取一定量的阿奇霉素(二水合物；52.2g)、柠檬酸(柠檬酸1：114.5g、柠檬酸2：259.8g、柠檬酸3：10.3g)及氢氧化钠(198.3g)；
47.2)柠檬酸1加入注射用水投料量的质量百分比70％中溶解；加入阿奇霉素搅拌溶解，即得阿奇霉素柠檬酸盐溶液；
48.3)柠檬酸2与氢氧化钠分别用注射用水投料量的质量百分比10％中溶解，并将两者混合均匀降温至约25℃，即得ph粗调溶液；
49.4)将柠檬酸氢氧化钠溶液加入至柠檬酸阿奇霉素溶液中，混合均匀；
50.5)将柠檬酸3加入注射用水投料量的质量百分比10％中溶解，即得ph调节溶液；
51.6)将ph调节溶液调节溶液ph至6.6；
52.7)补充注射用水至全量(6657g)；
53.8)过滤：除菌过滤(0.2μm聚醚砜滤膜)；
54.9)灌装：按精密灌装5.0ml，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶及冷冻用卤化丁基橡胶塞；
55.10)冻干：
56.预冻：将产品置于冻干机内，降温至-40℃，维持180min；
57.一次升华：温度由-45℃按照10℃/min升温至-5℃维持1800min，真空度20pa；
58.二次升华：温度由-5℃按照30℃/min升温至45℃维持600min，真空度5pa；
59.11)轧盖：采用铝塑组合盖进行轧盖。
60.试验结果见下表。
61.对比例3
62.一种注射用阿奇霉素常规制备方法：
63.1)称量：准确称取一定量的阿奇霉素(二水合物；52.1g)、柠檬酸(384.6g)及氢氧化钠(198.3g)；
64.2)柠檬酸采用注射用水的投料量质量百分比70％中溶解；加入阿奇霉素搅拌溶解，即得柠檬酸阿奇霉素溶液；
65.3)氢氧化钠采用注射用水的投料量质量百分比10％中溶解溶解，并冷却至25℃；
66.4)用氢氧化钠溶液调节柠檬酸阿奇霉素溶液ph至6.6；
67.5)补充注射用水至全量(6657g)；
68.8)过滤：除菌过滤(0.2μm聚醚砜滤膜)；
69.9)灌装：按精密灌装5.0ml，采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶及冷冻用卤化丁基橡胶塞；
70.10)冻干：
71.预冻：将产品置于冻干机内，降温至-40℃，维持180min；
72.一次升华：温度由-45℃按照10℃/min升温至-5℃维持1800min，真空度20pa；
73.二次升华：温度由-5℃按照30℃/min升温至45℃维持600min，真空度5pa；
74.11)轧盖：采用铝塑组合盖进行轧盖。
75.实验结果：
76.工艺过程有关物质对比表
[0077][0078][0079]
由上述实施例可知，采用本发明中一种注射用阿奇霉素的制备方法，用本发明制备的注射用阿奇霉素有关物质与原料药一致，证明配液过程及冻干过程控制较好，杂质未增长，与常规的配液方式获得的样品相比产品质量更好，可减少临床安全风险。
[0080]
实验结论：本发明提供的一种注射用阿奇霉素制备方法中，采用柠檬酸及氢氧化钠为辅料，柠檬酸分步骤加入分别作为增溶剂、氢氧化钠中和剂以及ph调节剂使用，减少配液和冻干过程杂质增长，从而降低临床使用中的安全风险。同时提供了一种可降低能耗，减少环境的污染的注射用阿奇霉素的方法。