本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂及其制备方法。
背景技术：
支气管哮喘是现今世界上最常见的呼吸道慢性疾病。据文献报道，全球有近3亿的人患有支气管哮喘病，而且数量还在不断的增加。目前哮喘病已然成为威害人类健康的一大杀手，严重危害人民健康，引起了世界上各个国家的广泛关注，我国卫生部也将其列入严重危害人类健康的慢性疾病之列。
近年来随着对支气管哮喘发病机制认识的不断深化，哮喘病的药物治疗与研究有了重要的进展。目前用于治疗哮喘的药物主要有β2-肾上腺受体激动剂、糖皮质激素、胆碱受体拮抗剂和白三烯拮抗剂四类，其中β2-肾上腺受体激动剂是临床上应用最为广泛的抗哮喘药物，约占抗哮喘药物市场份额的60％。
新手性药物左旋沙丁胺醇(albuterol)是一种肾上腺素类β受体激动剂，化学名称为(r)-4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚，为长效β2-肾上腺受体激动剂，持续作用时间长，可产生至少6小时支气管扩张作用，而且见效快，吸入气雾剂后1～5分钟即可生效，用于防治支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。可与人呼吸道平滑肌上的β受体结合，增加细胞内环磷酸腺苷(camp)浓度，camp进一步激活蛋白激酶a，使肌球蛋白磷酸化，降低细胞内钙离子浓度，使支气管平滑肌舒张。camp浓度增加，还可抑制肥大细胞炎性介质的释放。沙丁胺醇为消旋体，其中只有左旋体产生舒张支气管平滑肌的作用，右旋体无此作用，但可与β受体结合产生头痛、头晕、心悸、手指颤抖等副作用。左旋沙丁胺醇是从沙丁胺醇消旋体中去除了不必要的(s)异构体后，获得的对治疗哮喘有特异作用的(r)异构体，其药效是右旋沙丁胺醇的80倍，在体内吸收率要比右旋沙丁胺醇高，故副作用减少，疗效也进一步提高。左旋沙丁胺醇只需消旋体1/4的剂量便可产生相同的疗效，1/2剂量时，其作用优于消旋体。在慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，copd)中，左旋沙丁胺醇的促炎症反应作用比沙丁胺醇弱。
吸入用溶液剂是一种近年来在临床上发展起来的新的给药剂型，通过合适的医用压缩雾化机这种气泵驱动装置，喷入患者口腔中，形成药物雾，雾中的药物成分粘附于呼吸道上皮进而渗透进入细胞内发挥药物作用。雾化吸入给药能使药物直接进入气道，吸入率高，局部具有较高浓度，用量小，治疗过程患者均能很好耐受，可以达到安全、靶向、速效、高效的治疗目的，深受临床医生和患者的欢迎。近些年，有关左旋沙丁胺醇的临床治疗安全有效性研究已有不少报道。目前国内外上市的左旋沙丁胺醇剂型有口服溶液、片剂、胶囊、缓释胶囊、注射液和注射用冻干粉针等，这些剂型的给药方法均为口服或注射给药。注射和口服剂型存在全身发挥作用、不良反应大、利用率低，甚至给患者带来一定的痛苦和不便。
因此，提供一种稳定性好的左旋沙丁胺醇吸入用溶液剂，并且该吸入剂能通过肺部吸收，靶向作用强，安全性高，在未添加防腐剂的条件下安全稳定，无副作用，能有效避免口服给药时由肝脏引起的首过效应，比口服制剂更加有效直接，起效更快速，且生物利用度高。
技术实现要素：
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂及其制备方法。本发明提供的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂能通过肺部吸收，靶向作用强，局部具有较高浓度，用量小，能够较好用于防治支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛，并且安全性高，未添加防腐剂、质量稳定、无副作用。
本发明的技术方案是：
一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂，每100ml注射用水中，包括如下重量的组分：盐酸左旋沙丁胺醇10～60mg，红花提取物0.5～20mg，活性助剂4.0～60mg和表面活性剂10～25mg。
进一步地，所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂，每100ml注射用水中，由如下重量的组分组成：盐酸左旋沙丁胺醇40mg，红花提取物10mg，活性助剂30mg和表面活性剂15mg。
进一步地，所述盐酸左旋沙丁胺醇和红花提取物按重量比4:1组成。
进一步地，所述活性助剂为壳寡糖和茶多酚按重量比(3～8)：1组成。
更进一步地，所述活性助剂为壳寡糖和茶多酚按重量比5：1组成。
更进一步地，所述活性助剂中的壳寡糖的平均分子量为1000da或3000da。
进一步地，所述表面活性剂为卵磷脂、司盘80或聚山梨酯60中的一种。
另外，本发明还提供了一种所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
s1、称取配制量20～60％的注射用水，加热至45～60℃，然后加入盐酸左旋沙丁胺醇、红花提取物、活性助剂和表面活性剂搅拌溶解后，补足注射用水至100ml，得混合溶液剂；
s2、将步骤s1所得的混合溶液剂经除菌级别滤膜过滤后，以每只5ml或10ml的规格在充氮保护下进行灌封灭菌，即得。
更进一步地，所述步骤s2中采用130℃，10min灭菌工艺。
更进一步地，所述步骤s2中，所述滤膜为聚偏二氟乙烯膜，所述滤膜微孔为0.22μm。
本发明制备的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂中添加了红花提取物，红花又名黄兰、红兰花、草红花、红花菜、菊科红花，含红花甙，红花黄色素。另含脂肪油，称红花油，是棕榈酸，硬脂酸花生酸，亚油酸，亚麻酸，油酸等油脂类。我国传统医学从很早就开始利用红花的药性治疗多种疾病。本申请发明人意外的发现，采用左旋沙丁胺醇与红花提取物按照一定比例联合用药，不但能够较好用于防治支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛，同时两种组分协同作用，对人体的免疫功能具有良好的调节功能，可以抑制机体产生致敏物质，调节免疫细胞的活动，改善变态反应对肺的损伤，因此可以用于改善支气管哮喘的急性发作。
本发明制备的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂中还添加了由壳寡糖和茶多酚组成的活性助剂。其中，壳寡糖可明显消除人体氧负离子自由基，活化机体细胞，延缓衰老，抑制皮肤表面有害菌滋生，使伤口免受细菌的感染，而且还可以渗透空气和水分，促进伤口愈合，具有无毒、能被生物体完全吸收的特点。而茶多酚具有较强的抗氧化性和有清除自由基的作用，可抑制皮肤线粒体中脂氧合酶和脂质过氧化作用，从而具有抗衰老效应。二者协同作用，能强烈的抑制组胺的释放作用，能抑制活性因子如抗体、肾上腺素、酶等引起的过敏反映，对哮喘等过敏性病症有显著疗效。同时还能使制备得到的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂更加稳定，能够长期储存。
与现有技术相比，本发明提供的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂具有以下优势：
(1)本发明提供的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂，创造性的采用了左旋盐酸沙丁胺醇与红花提取物联合用药，对于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛协同作用明显，能有效提高单独使用左旋沙丁胺醇时的治疗效果，起效更快速，且生物利用度高。
(2)本发明提供的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂在未添加防腐剂的条件下安全稳定，无副作用，能有效避免口服给药时由肝脏引起的首过效应，比口服制剂更加有效直接，且制备工艺简单，易操作。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的保护范围之内。
盐酸左旋沙丁胺醇，cas:50293-90-8，购自广州贝尔卡生物科技有限公司；红花提取物，购自陕西斯诺特生物技术有限公司；壳寡糖，cas:148411-57-8，购自深圳市森迪生物科技有限公司；茶多酚，cas:27073-41-2，购自南京邦诺生物科技有限公司。本发明所用其他试剂均为常用试剂，均可在常规试剂生产销售公司购买。
实施例1一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂
所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂，每100ml注射用水中，由如下重量的组分组成：盐酸左旋沙丁胺醇10mg，红花提取物0.5mg，活性助剂4.0mg和卵磷脂10mg。
所述活性助剂为壳寡糖和茶多酚按重量比3：1组成。
所述活性助剂中的壳寡糖的平均分子量为1000da。
所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂的制备方法，包括如下步骤：
s1、称取配制量20％的注射用水，加热至45℃，然后加入盐酸左旋沙丁胺醇、红花提取物、活性助剂和卵磷脂搅拌溶解后，补足注射用水至100ml，得混合溶液剂；
s2、将步骤s1所得的混合溶液剂经除菌级别滤膜过滤后，以每只5ml的规格在充氮保护下进行灌封灭菌，即得。
所述步骤s2中采用130℃，10min灭菌工艺。
所述步骤s2中，所述滤膜为聚偏二氟乙烯膜，所述滤膜微孔为0.22μm。实施例2一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂
所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂，每100ml注射用水中，由如下重量的组分组成：盐酸左旋沙丁胺醇40mg，红花提取物10mg，活性助剂30mg和聚山梨酯6015mg。
所述活性助剂为壳寡糖和茶多酚按重量比5：1组成。
所述活性助剂中的壳寡糖的平均分子量为3000da。
所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂的制备方法，包括如下步骤：
s1、称取配制量40％的注射用水，加热至55℃，然后加入盐酸左旋沙丁胺醇、红花提取物、活性助剂和聚山梨酯60搅拌溶解后，补足注射用水至100ml，得混合溶液剂；
s2、将步骤s1所得的混合溶液剂经除菌级别滤膜过滤后，以每只5ml的规格在充氮保护下进行灌封灭菌，即得。
所述步骤s2中采用130℃，10min灭菌工艺。
所述步骤s2中，所述滤膜为聚偏二氟乙烯膜，所述滤膜微孔为0.22μm。实施例3一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂
所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂，每100ml注射用水中，由如下重量的组分组成：盐酸左旋沙丁胺醇60mg，红花提取物20mg，活性助剂60mg和司盘8025mg。
所述活性助剂为壳寡糖和茶多酚按重量比8：1组成。
所述活性助剂中的壳寡糖的平均分子量为1000da。
所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂的制备方法，包括如下步骤：
s1、称取配制量60％的注射用水，加热至60℃，然后加入盐酸左旋沙丁胺醇、红花提取物、活性助剂和司盘80搅拌溶解后，补足注射用水至100ml，得混合溶液剂；
s2、将步骤s1所得的混合溶液剂经除菌级别滤膜过滤后，以每只以10ml的规格在充氮保护下进行灌封灭菌，即得。
所述步骤s2中采用130℃，10min灭菌工艺。
所述步骤s2中，所述滤膜为聚偏二氟乙烯膜，所述滤膜微孔为0.22μm。对比例1一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂
所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂，每100ml注射用水中，由如下重量的组分组成：盐酸左旋沙丁胺醇40mg，活性助剂30mg和聚山梨酯6015mg。
所述活性助剂为壳寡糖和茶多酚按重量比5：1组成。
所述活性助剂中的壳寡糖的平均分子量为3000da。
所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂的制备方法与实施例2类似。
与实施例2的区别在于，所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂中未添加红花提取物。
对比例2一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂
所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂，每100ml注射用水中，由如下重量的组分组成：盐酸左旋沙丁胺醇40mg，红花提取物10mg，壳寡糖30mg和聚山梨酯6015mg。
所述壳寡糖的平均分子量为3000da。
所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂的制备方法与实施例2类似。
与实施例2的区别在于，所述活性助剂中未添加茶多酚。
对比例3一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂
所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂，每100ml注射用水中，由如下重量的组分组成：盐酸左旋沙丁胺醇40mg，红花提取物10mg，活性助剂30mg和聚山梨酯6015mg。
所述活性助剂为壳寡糖和茶多酚按重量比1：1组成。
所述活性助剂中的壳寡糖的平均分子量为3000da。
所述的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂的制备方法与实施例2类似。
与实施例2的区别在于，所述活性助剂为壳寡糖和茶多酚按重量比1：1组成。
试验例一、疗效验证试验
1、试验材料：实施例1-3，对比例1-3制备的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂。
2、试验方法：将初筛合格的70只豚鼠随机分为7组，分别为生理盐水对照组，实施例1组，实施例2组，实施例3组，对比例1组，对比例2组，对比例3组，每组10只。将每组豚鼠置于4l容积的密闭玻璃瓶内，通过中心供氧，以5l/rain流量喷射雾化吸入治疗180s，连续4天，于给药0.5h(第1天)，1h(第2天)，2h(第3天)，3h(第4天)后，将豚鼠置于4l溶剂密闭玻璃瓶内，以5l/rain流量喷射雾化吸入0.8％磷酸组织胺溶液10s诱喘，记录豚鼠出现iii度哮喘(抽搐跌倒)的潜伏期。
3、试验结果
试验结果如表1所示。
表1引喘潜伏期测试
由表1可以看出，使用了实施例1-3组制备的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂豚鼠的引喘潜伏期在给药后30min均达到了135s以上，给药后3h后均达到了168s以上，其中实施例2组的效果最好，为本发明的最佳实施例。而对比例1组制备的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂中未添加红花提取物，豚鼠的引喘潜伏期较实施例2组的时间明显下降，3h后引喘潜伏期仅为128.5±6.1s，说明本发明制备的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂中添加的红花提取物和盐酸左旋沙丁胺醇协同增效作用明显，能有效延长豚鼠的引喘潜伏期，效果显著持续稳定。
试验例二、左旋沙丁胺醇溶液剂雾化吸入溶液的质量检测
1、试验材料：实施例1-3，对比例1-3制备的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂。
2、试验方法：将实施例1-3，对比例1-3制备的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂于温度为40±2℃，湿度rh75％±5％的恒温恒湿箱中放置，于0个月、3个月、6个月末分别取样，检测其性状、ph、含量及有关物质。
3、试验结果
试验结果如表2所示。
表2吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂的加速试验数据
表2结果显示：实施例1-3中的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂在温度为40±2℃，湿度rh75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月后，性状、ph值、含量、有关物质测定均未见明显变化，说明其性质稳定，质量可靠，而对比例2和对比例3中，当改变了本发明中添加的活性助剂的组分及配比时，在温度为40±2℃，湿度rh75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月后，明显可以看到所制备的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂底部变浑浊，并且含量有明显的下降，有关杂质增加。说明本发明实施例制备的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液剂长期储存的稳定性也明显优于对比例组，不易被污染或氧化变质，能够长期储存。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。