一种丁卡因复合制剂及其制备方法、应用与流程

本发明涉及局部麻醉药制剂领域，具体为一种丁卡因复合制剂及其制备方法、应用。

背景技术：

当前肺癌的发病率及死亡率在全球范围位于前列，而我国肺癌的发病率及死亡率更是居于首位。随着医疗技术的发展，气管镜检查和微创介入手段成为肺部肿瘤的重要检查诊治手段之一，在临床中的应用日益增多，也越来越重要。

当前，临床中较常开展的为局麻下支气管镜检查。在检查诊断与治疗中采用监护麻醉(monitoredanesthesiacare,mac)不能完善的抑制支气管镜进入气道的黏膜刺激而导致的剧烈呛咳，因此给予表面麻醉，其方法有：鼻腔使用凝胶(2％利多卡因凝胶等)、经口腔行喉部喷雾、雾化吸入1-4％利多卡因、环甲膜穿刺气管内表麻(2％丁卡因)、检查过程中根据需要经支气管镜活检口注入局麻药(1％利多卡因)，以此抑制气道内因刺激导致的呛咳。但是，有研究发现，行雾化吸入局麻药的患者较未行雾化吸入局麻药的患者，在检查过程中经活检口注入局麻药的次数和量无明显差异，说明雾化吸入麻醉药物未起到充分的麻醉效果，在操作过程中遇到患者呛咳的时候再次喷洒局麻药，给患者带来强烈不适感，更可导致气管黏膜充血水肿，影响患者恢复。而采用经口腔行喉部喷雾、经活检口注入局麻药极易引起患者剧烈呛咳，引发患者不适感；环甲膜穿刺气管内表麻为有创操作，可引起穿刺点疤痕导致气管狭窄，注药时也可引起患者剧烈咳嗽不适。

当前大手术的麻醉主要采用全身麻醉。气管插管作为气道管理的传统方式，能够进行安全有效的通气并且可避免术中的返流误吸。充分的喉部、气管内、支气管内表面麻醉能够抑制导管插入对气管、支气管的刺激，减少呛咳、增加患者苏醒过程的耐管程度。

目前进行气管插管过程主要采用静脉快速诱导，部分病例由于困难气道而采用清醒插管或者健忘镇痛慢诱导插管。静脉快速诱导插管时，常于套囊处涂抹局部麻醉药凝胶或乳膏，以期提高耐管程度，但由于该剂型因素起效缓慢不能降低插管时喉镜上挑会厌以及导管进入气管或支气管后气囊充气时的刺激。清醒插管多用纤支镜进行气道内表面麻醉，同样带来患者的不适，出现操作过程中的呛咳。慢诱导插管常使用环甲膜穿刺进行气道内表面麻醉，操作过程中患者会剧烈呛咳，穿刺点亦可能出现组织增生形成气管肉芽组织影响呼吸；也有使用喉麻管，此法需要借助喉镜直视下将喉麻管伸入气道内，可能出现喉镜暴露过程的不适，以及可能出现喉麻管脱入气道形成气管内异物的风险。

如何尽可能抑制或者减少气管镜检查过程中的呛咳反射，以及更为安全有效的进行气管插管时的气道内表面麻醉，减少患者不适以及应激反应，是目前亟待解决的技术问题。

二十世纪五十年代至今，肺部吸入给药装置主要有三种：雾化吸入装置、压力定量吸入器、干粉吸入器。通过患者呼吸吸入的方式进入呼吸道和肺部沉积，从而达到无痛给药的目的。通过改进药物剂型、吸入装置以及吸入方法，增加特定部位沉积率，达到充分麻醉的目的。吸入药物的疗效取决于有效部位沉积率，干粉吸入的呼吸道沉积率最高，使用方便、患者顺应性好。但当前市售局麻药多为针剂或者粉剂，无法直接吸入深入气道发挥充分表面麻醉作用。

有鉴于此，特提出本发明。

技术实现要素：

本发明的第一目的在于制备一种丁卡因复合制剂，该制剂通过与辅料之间合理的配比以及对其粒径的控制，使得该复合制剂在流动性以及呼吸道沉积率达到良好的效果，可实现局麻药物吸入后，大部分都沉积在患者的喉部、气管以及支气管1级，从而减少后续气管镜检查、气管插管操作对气道的刺激，降低呛咳等反应性，提高患者舒适度。。

本发明的第二目的在于提供一种上述丁卡因复合制剂的制备方法，该制备方法操作简单，操作条件温和，可操作性强。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明提供了一种丁卡因复合制剂，该制剂主要由丁卡因、乳糖、和l-亮氨酸组成，其中所述丁卡因、所述乳糖以及所述l-亮氨酸的质量比为1：(0.1-10)：(0.01-1)；

所述丁卡因复合制剂的d50为5-16μm，d90为8.5-20μm，da为3-14μm。

在本发明的方案中，虽然通过控制丁卡因复合制剂的粒径可以保证患者吸入后大部分药物沉积在指定部位，但是如果本身制剂的均匀度不够、或者流动性不好可能造成吸入过程比较困难，且目标沉积率会比较低，无法达到更为有效的表面麻醉，因此为了提高制剂的流动性，并进一步提高沉积率，本发明通过将丁卡因原料药与其他辅料以一定质量比共同配伍的方式进一步提高了制剂相应的效果，这样既提高了本身原料药的流动性，而且进一步的提高了沉积率，也使得患者整个用药过程中感受度更佳，麻醉效果更好。

上述方案中，d50是指50％颗粒粒径，d90是指90％颗粒粒径，da是指空气动力学粒径。

原料药与辅料配比的过程中，需要注意两者之间的质量比关系，虽然添加辅料是可以达到提高制剂的流动性以及沉积率的效果的，但是如果辅料加量太大不仅增加患者吸入困难度，也对增加流动性以及沉积率方面并没有带来更为积极的效果，因此通过大量实践发现丁卡因、所述乳糖以及所述l-亮氨酸的质量比需要控制在1：(0.1-10)：(0.01-1)之间。

此外，申请人发现如果只单纯的添加单一种类的辅料，其效果也会受到一定的影响，反而当乳糖与l-亮氨共同作为复合辅料与原料药混配后，其效果最佳。

当然，为了进一步提高制剂本身的效果，对于本身制剂的休止角、密度等参数也给了相应的范围约束，之所以需要控制在合适的范围内，因为休止角是表征制剂流动性的关键指标，其控制在适宜的范围内以使复合制剂达到最佳的状态，松密度以及振实密度比较小的情况下，制剂的质地会相对蓬松，也会相应的提高制剂的沉积率，但是如果松密度以及振实密度过小，制剂容易漂浮不利于吸入，因此其密度也不宜过小。

优选地，作为进一步可实施的方案，所述丁卡因复合制剂的休止角为25-38°。

优选地，作为进一步可实施的方案，所述丁卡因复合制剂的松密度为0.21-0.38g/cm³，振实密度为0.32-0.54g/cm³。

优选地，作为进一步可实施的方案，所述丁卡因、所述乳糖以及所述l-亮氨酸的质量比为1：(0.5-3)：(0.06-0.32)。

最优地，所述丁卡因、所述乳糖以及所述l-亮氨酸的质量比为1：1：0.2。

优选地，作为进一步可实施方案，所述丁卡因复合制剂的d50为9.5-11μm，d90为12-15μm，da为6.5-9μm。

通过实践发现，进一步调整原料与辅料之间的配比，以及调整丁卡因复合制剂的粒径，都可以起到优化丁卡因复合制剂的休止角、密度以及振实密度的参数的作用，将上述参数均控制在适宜的范围内，以使该丁卡因复合制剂在流动性、患者适应性以及沉积率上均达到比较优异的效果。

本发明除了提供了一种丁卡因复合制剂的配方，还提供了上述丁卡因复合制剂的具体制备方法，包括：

将丁卡因粉碎后，再添加乳糖、和l-亮氨酸。

优选地，作为进一步可实施的方案，丁卡因粉碎时间为5-70s，分2-6次粉碎。

优选地，作为进一步可实施的方案，丁卡因粉碎的转速控制在20000-30000rpm。

优选地，作为进一步可实施的方案，丁卡因粉碎的的次数为3次，每次粉碎的时间为10s。

本发明的制备方法操作简便，通过对粉碎过程所涉及到的参数进行优化，以达到复合制剂的各项指标都能控制在适宜的范围内，从而发挥该吸入剂的优异效果，并且通过不断实践发现采用上述方法，可以使制得的复合制剂的粒径、休止角、密度等参数达到最佳控制值。

本发明上述的丁卡因复合制剂在制备沉积于喉部、气管以及1级支气管的局部麻醉药方面具有很好的应用，尤其是填补了现有技术中没有沉积在这个部位的局麻药的相关空白，为该技术领域的开拓奠定了一定的技术基础。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明的局麻药可用于气道内表面麻醉用的吸入性局麻药，填补了相关领域的技术空白。

(2)本发明的局麻药通过与辅料之间合理的配比以及对其粒径的控制，使得该复合制剂在流动性以及患者吸入后目标部位沉积的精准度上都有了良好的效果；

(3)本发明的丁卡因吸入剂可实现局麻药物吸入到口咽部以及主气道，大部分沉积在喉部，气管以及1级支气管的局部麻醉药，从而减少后续插管操作时的刺激，提高患者舒适度，也减少呛咳对操作者的影响。

(4)本发明的丁卡因复合制剂的制备方法操作简单，操作条件温和，可操作性强。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例1的丁卡因复合制剂的沉积部分的测试结果图；

图2为本发明实施例2的丁卡因复合制剂的沉积部分的测试结果图；

图3为本发明实施例3的丁卡因复合制剂的沉积部分的测试结果图；

图4为本发明实施例4的丁卡因复合制剂的沉积部分的测试结果图；

图5为本发明实施例5的丁卡因复合制剂的沉积部分的测试结果图；

图6为本发明实施例6的丁卡因复合制剂的沉积部分的测试结果图；

图7为本发明实施例7的丁卡因复合制剂的沉积部分的测试结果图；

图8为本发明比较例1的丁卡因复合制剂的沉积部分的测试结果图；

图9为本发明比较例2的丁卡因复合制剂的沉积部分的测试结果图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

仪器与试剂说明：

干法激光粒度分布仪(bt-2001，丹东百特仪器有限公司)

nextgenerationimpactor(ngi，英国诺丁汉copley公司)

万分之一天平(sartoriusbs110s，北京赛多利斯天平有限公司)

高速万能粉碎机(h1-350c，浙江屹立工贸有限公司)

l-亮氨酸：北京索莱宝公司

乳糖：德国美剂乐lac230

实施例1

丁卡因复合制剂的制备方法按照如下步骤进行：

取丁卡原料粉末适量，于高速万能粉碎机中进行粉碎，粉碎的转速为29000rpm，具体粉碎3次，每次10s，共计30s，粉碎后，将丁卡粉末与乳糖、l-亮氨酸按照质量比1:1:0.2进行称重配比，共10g将三种组分混合充分的粉末，过筛进行以下初步性质考察：

(1)松密度与振实密度测定：将粉末均匀转移至量筒，将量筒中药物粉末振实100次，记录振实前后药物重量与体积。

松密度(ρ松)＝(总重-量筒重量)/振实前体积

振实密度(ρ振实)＝(总重-量筒重量)/振实后体积

(2)粉体粒径测定：取粉末于激光粒度仪上测定其粉体粒径d50、d90，并根据d50、d90来计算da；

(3)休止角的测定：采用固定漏斗法：将过完筛的粉末缓慢加入到漏斗中，使粉末均匀下落，使其完全铺满平面皿，测定粉末的高度(h)，根据计算公式tanθ＝h/r(平面皿半径)。

实施例2

其他操作步骤与实施例1一致，只是丁卡粉末与乳糖、l-亮氨酸按照质量比1:0.1:1进行称重配比。

实施例3

其他操作步骤与实施例1一致，只是丁卡粉末与乳糖、l-亮氨酸按照质量比1:10:0.01进行称重配比。

实施例4

其他操作步骤与实施例1一致，只是丁卡粉末与乳糖、l-亮氨酸按照质量比1:0.5:0.06进行称重配比。

实施例5

其他操作步骤与实施例1一致，只是丁卡粉末与乳糖、l-亮氨酸按照质量比1:3:0.32进行称重配比。

实施例6

其他操作步骤与实施例1一致，只是具体粉碎2次，每次10s，共计20s，转速为30000rpm。

实施例7

其他操作步骤与实施例1一致，只是具体粉碎6次，每次12s，共计72s，转速为20000rpm。

比较例1

其他操作步骤与实施例1一致，只是丁卡粉末与乳糖、l-亮氨酸按照质量比1:0.01:1.5进行称重配比。

比较例2

其他操作步骤与实施例1一致，只是辅料只添加乳糖，丁卡粉末与乳糖的质量比1:1。

将上述实施例以及比较例最终制备得到的丁卡因复合制剂的相关参数进行测量后，记录如下表1。

表1制剂的参数指标

从上述表1中的复合制剂的各项指标测试结果可知，实施例1各项制剂参数指标均比较优异，相比来说，实施例3和实施例5的有效沉积率虽较高，但加入的乳糖量太大(10倍和3倍)，在实际给药中需要吸入粉末的量较多，患者顺应性差，感受度不佳，另外从比较例1-2中的相关数据可以知晓，当单一使用乳糖的情况下，或者原辅料之间没有控制在适宜的配比范围内，对其沉积率以及制剂的流动性均是有一定的影响的，所以可见上述配比范围是发明人经过大量实践得到的，如果不控制在适宜配比范围内，其制剂的相应效果将会大大折扣。

实验例1

对于上述各个实施例以及比较例的丁卡因复合制剂进行沉积率以及流动性的相关测试，具体实验过程以及结果如附图1-9所示。

沉积率的测定实验过程：

1.仪器安装及流速调整：将ngi仪器盖好，装上喉部，用封口膜封紧，先开泵，再开流量计，开tpk仪器，之后将流量计连接到喉部，用笔试装置装好空胶囊扎个孔，连接到流量计上测流速。按tpk仪器上的setup按钮设定，之后按“ok”，再按“setp1，调流速为60l/min。按“setflow”,待出现flow(q)按“yes”,再按“yes”，将屏幕上的数值记录，卸下流量计。

2.dpi吸入药物粒度分布仪设置条件：flow(流速)＝60.00；p3＝14.3；p2＝70.1；p3/p2＝0.20(代表气压稳定性，小于1较好)；设置进样胶囊数为10粒，进样时间为7秒。

3.按tpk仪器“ok”，按“no”，按“runtest”,按“ok”，设置10粒按“ok”，单位设置成7秒按“ok”。然后把适配器装到喉部口处。

4.将步骤1中的含药胶囊连接到药物粒度分布仪吸入装置上，点击吸入按钮，重复操作10次。

5.待10粒胶囊完成吸入操作后，喉部、装置、1级，2级、3级、4级、5级、6级、7级及8级均为25ml容量瓶，分别用10ml超纯水洗涤收集盘中吸入的药粉，重复2次，将洗涤后的超纯水转移至容量瓶中。

6.清洗药物粒度仪：将8个收集盘用水冲洗后，干纱布擦洗收集盘边缘(切忌碰到收集盘内部)，自然条件下晾干，以便下次使用，盖上盖子。

7.将各容量瓶分别用超纯水定容至刻度。用紫外分光光度法测定浓度，并计算装置各级沉积百分率。

本发明制备得到的丁卡因复合制剂应沉积于喉部，气管以及1级支气管，对照ngi的各级截至粒径，有效沉积率应为喉部及第一级之合。

通过采用上述沉积率测定方法进行测试后，具体的沉积率结果如图1-图9所示，从结果可以看出，实施例1的复合制剂流动性较好，载体添加量最优，有效沉积率较高(73.79％)。

实施例2中，由于丁卡因：乳糖＝1：0.1，载体乳糖含量较少，更多表现出丁卡因粉末的性质，粒径较小，因此在喉部和一级的沉积率较低。

实施例3中，由于丁卡因：乳糖＝1：10，载体乳糖含量很大，更多表现出乳糖粉末的性质，粒径较大，因此在喉部和一级的沉积率较高，但由于乳糖量太大，实际给药时患者的顺应性较差。

实施例4中，由于丁卡因：乳糖＝1：0.5，载体乳糖含量略少，对于改善丁卡因流动性和粒径的效果较实施例1差，故有效沉积率略低于实施例1。

实施例5中，由于丁卡因：乳糖＝1：3，载体乳糖含量较多，粉末粒径较大，因此在喉部和一级的沉积率较高，但由于乳糖量较多，实际给药时患者的顺应性较差。

实施例6中，由于丁卡因粉碎次数少于实施例1，粒径较大，效沉积率略低于实施例1。

实施例7中，由于丁卡因粉碎次数较多，粉末粒径太细，在2级及以下级沉积较多，故喉部和1级沉积率较低。

比较例1中，由于乳糖含量太少，无法改善丁卡因的流动性及粒径，即使添加l-亮氨酸也无法达到合适的沉积率，因此可见原辅料之间保持适宜配比的重要性。

比较例2中无l-亮氨酸，粉末流动性太差，实际生产时灌装困难，而且装置残留粉末较多，有效沉积率较低，因此采用单一的辅料也是不利于最终复合制剂的相关效果发挥的。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。