双咖酚酸在制备治疗老年性耳聋药物中的应用的制作方法

1.本发明属于医药技术领域，涉及一种药物新用途，具体涉及双咖酚酸二酯在制备治疗老年性耳聋药物中的应用。


背景技术：

2.老年性耳聋(presbycusis)又称增龄性聋或年龄相关性听力损失(age-related hearing loss，arhl)，是指随着年龄的增长而出现的双耳对称、缓慢进行性的感音神经性听力减退。老年性耳聋是老年人群当中较为普遍出现的第三大慢性疾病，位于关节炎及高血压之后。目前全球很多国家开始步入老龄化社会，老年性耳聋的发病率也逐步增加，在我国老年人中，老年性耳聋的患病率分别为1.6％(65-69岁)、3.2％(70-74岁)、7.5％(75-79岁)、14.9％(80岁以上)。同时，严重的听力损失会对老年人的语言交流造成不同程度的影响，甚至会导致或者加重老年人的心理及生理疾病，所以老年性耳聋是一种值得全社会关注的公共卫生问题，对老年性耳聋采取积极有效的预防和治疗措施在现阶段十分必要。
3.由于机体的退行性病变不可逆，所以目前尚没有有效的药物治疗arhl。药物治疗的主要是为了延缓arhl发病的进程。目前临床上一般采用硫辛酸和水溶性辅酶q10，对听觉系统老化进程可以起到一定的延缓作用。
4.双咖酚酸，化学名为(e)-2-(6-((e)-2-羧基乙烯基)-2,3-二羟苯基)-3-(3,4-二羟苯基)丙烯酸，可由丹参酚酸b在碱性条件下降解而得，是咖啡酸的二聚体，故又称双咖酚酸。药理研究表明，双咖酚酸对缺糖缺氧所导致的大鼠皮层细胞损伤、ccl4导致的急性肝损伤等均具有良好的保护作用，并且可以抑制神经细胞的坏死与凋亡，其作用机制与抗氧化抗自由基，保护脑神经细胞线粒体膜结构完整性、改善线粒体能量代谢有关。但尚未见其在治疗老年性耳聋方面的报道。


技术实现要素：

5.本发明的目的是提供双咖酚酸的一种医药新用途，具体为双咖酚酸在制备治疗老年性耳聋药物中的应用。
6.本发明提供的技术方案如下：
7.本发明提供了双咖酚酸在制备治疗老年性耳聋药物中的应用。
8.本发明还提供了由双咖酚酸和药学上可接受的载体或辅料组成的药物，该药物可以以药学常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射液、冻干粉针、注射用乳剂、注射用微球、注射用钠米制剂等，优选以片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射用冻干粉针等形式存在。
9.双咖酚酸用于制备治疗老年性耳聋药物时，成人日用口服剂量为10～1000mg，优选为10～500mg，注射剂量为5～500mg，优选为10～250mg。
10.与现有技术相比，本发明的有益效果：
11.本发明提供了双咖酚酸的新用途，具体为双咖酚酸在制备治疗老年性耳聋药物中的应用。本发明采用cba小鼠为老年性耳聋的研究模型，发现双咖酚酸能明显升高小鼠耳蜗
中对氧化应激有保护作用的两种酶sod及gpx的活性，而氧化应激损伤是年龄相关性听力损失最常见的病理生理学改变，这一结果表明，双咖酚酸可用于制备治疗老年性耳聋的药物。
附图说明
12.图1为年龄相关性听力障碍cba小鼠耳蜗sod及gpx活性水平。
具体实施方式
13.双咖酚酸的制备按文献(一种新的酚酸类化合物、制备方法及其药物组合物和应用；专利号(200710015108.8))所述方法进行制备。
14.在本发明中，根据动物实验结果进行动物与人用药剂量换算，确定所述双咖酚酸的成人日口服有效剂量范围优选为10～1000mg，优选10～500mg/d；注射给药，成人注射日给药剂量范围优选为5～500mg，更优选10～250mg。
15.在本发明中，所述药物可为药学常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射液、冻干粉针、注射用乳剂、注射用微球、注射用钠米制剂等，优选以片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射用冻干粉针等形式存在。
16.下面的实施例用以解释本发明，但是并非对本发明实质内容的限制。
17.实施例1.双咖酚酸片的制备
18.处方：
[0019][0020]
操作：取双咖酚酸25克，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒，于70-80℃干燥，用12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后压片，每片含双咖酚酸25mg。
[0021]
实施例2.双咖酚酸滴丸的制备
[0022]
处方:
[0023][0024]
操作：称取处方量的peg400、peg4000、羧甲基淀粉钠、聚维酮k30，加入滴丸机95℃
熔融，边搅拌边加入处方量的双咖酚酸，充分混匀，药料温度为85℃，药料以滴距20cm、按28滴.min-1的滴速滴入液体石蜡中，10℃冷凝，固化，形成滴丸后，取出、干燥，即得。
[0025]
实施例3.注射用双咖酚酸冻干粉的制备
[0026]
处方:
[0027][0028]
操作：按处方称取双咖酚酸、甘露醇、葡萄糖酸钙及edta-2na，以注射用水溶解，无菌过滤，分装，冻干，即得。
[0029]
实施例4.双咖酚酸对cba小鼠年龄相关性听力损失的保护作用
[0030]
1材料
[0031]
1.1实验动物新生cba小鼠，由济南鹏悦实验动物繁育有限公司提供，动物合格证号：scxk(鲁)20140007。
[0032]
1.2仪器与试剂双咖酚酸片(按实施例1方法自制)；sod与gpx分析试剂盒购于北京solarbio公司；fc型酶标仪购于美国thermo公司。
[0033]
2方法
[0034]
2.1小鼠分组40只cba鼠分为对照组和双咖酚酸干预组，每组20只。双咖酚酸干预组：将双咖酚酸片粉碎后加入饲料中，cba小鼠出生后3周龄断奶时给予添加有双咖酚酸片的饲料，每天每只小鼠双咖酚酸摄入量为7.5mg/kg。对照组给予正常饮食，待10月龄时进行实验。
[0035]
2.2 sod与gpx活性的检测扭颈处死小鼠后，从颞骨中分离耳蜗匀浆后，利用1000r/min离心10min收集上清液。上清液按照sod活性分析试剂盒说明书步骤进行检测，利用fc型酶标仪检测560nm处的吸光度，并按照预先制作的标准曲线计算sod活性。上清液按照gpx活性分析试剂盒说明书步骤检测，利用fc型酶标仪检测340nm处的吸光度，按照预先制作的标准曲线计算gpx活性。sod与gpx活性均以u/ml表示。
[0036]
3结果
[0037]
检测结果表明，以添加双咖酚酸的饲料饲养10个月的cba小鼠，耳蜗中对氧化应激有保护作用的sod及gpx的活性均比对照组小鼠有明显升高。
[0038]
4讨论
[0039]
cba鼠具有先天性遗传缺陷，出生后从6个月起耳蜗即开始退行性变，在10月龄时已有较严重的听力障碍。因此，本研究利用10月龄cba鼠作为年龄相关性听力损失模型。而经双咖酚酸干预后，发现双咖酚酸能明显升高小鼠耳蜗中对氧化应激有保护作用的两种酶sod及gpx的活性，而氧化应激损伤是年龄相关性听力损失最常见的病理生理学改变，这一结果表明，双咖酚酸可用于制备治疗年龄相关性耳聋的药物。
[0040]
上述研究结果表明，双咖酚酸在cba小鼠年龄相关性听力损失具有明显的保护作用。根据试验结果进行动物与人用药量换算，确定成人日口服有效剂量范围优选为10～1000mg，优选10～500mg；注射给药，成人注射日给药剂量范围优选为5～500mg，优选10～250mg。
[0041]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。