本申请涉及化妆品和药品
技术领域：
，具体涉及一种具有镇痛止痒和去湿疹功效的组合物。
背景技术：
：婴儿湿疹是婴儿期最常见的皮肤过敏性疾病，近年来婴儿湿疹发生率呈上升趋势，1岁以内婴儿发病率约为7％～30％，既影响婴幼儿的正常生长发育和健康，又增加其他过敏性疾病的发病风险。婴儿湿疹急性期表现为红斑、水肿基础上粟粒大丘疹、丘疱疹、水疱、糜烂及渗出，病变中心往往较重，而逐渐向周围蔓延，外围又有散在丘疹，丘疱疹，边界不清。亚急性期表现为红肿和渗出减轻，糜烂面结痂、脱屑。慢性期表现为粗糙肥厚、苔藓样变，伴有色素改变等。由于瘙痒和疼痛不适、反复发作等特点严重影响患儿的饮食、睡眠，甚至影响生长发育，给患儿及家长带来困扰。目前，婴儿湿疹膏有效成分多为广谱抑菌剂醋酸氯己定或者为多种中药提取物复合物。然而，醋酸氯己定为阳离子表面活性剂，抗菌谱广，对多数革兰阳性及阴性细菌都有杀灭作用，在杀灭致病菌的同时，易损伤皮肤表面正常菌群，破坏皮肤表面微生态环境，造成皮肤屏障功能受损，停用后皮肤敏感且湿疹易反复；中药提取物及其复合物治疗婴幼儿湿疹是目前的市场趋势，也是众多预防及治疗婴儿湿疹产品的宣传点，但中药提取物成分复杂，成分组成难以分析，常常含有某些过敏原及微量有害成分，且中草药因种植地点、工艺、年份等不同，成分差异较大，因而中草药提取物批次稳定性低，不同批次成分及成分含量可能有较大差异，治疗效果及致敏性难以保证。因此，本领域需要开发一种能够有效去湿疹功的活性成分。技术实现要素：本发明的目在于提供一种抗炎、镇痛、止痒和去湿疹的组合物，所述的组合物包括四氢嘧啶类物质和松果菊苷。本发明第一个方面提供一种组合物，所述的组合物包括四氢嘧啶类物质和松果菊苷；其中，所述的四氢嘧啶类物质包括四氢嘧啶，或其盐，或其酯，和/或羟基四氢嘧啶，或其盐，或其酯。优选地，所述的组合物还包括药学上或化妆品上可接受的载体。优选地，所述的载体包括选自下组的一种或多种：溶剂、增溶剂、防腐剂、抗氧剂、ph调节剂、促渗剂、脂质体、保湿剂、增稠剂、螯合剂、肤感调节剂、表面活性剂、乳化剂、推进/抛射剂、香精和色素。优选地，所述的组合物为药物组合物或化妆品组合物。优选地，所述的化妆品组合物为护肤品。优选地，所述的护肤品为婴儿护肤品。优选地，所述护肤品为护肤霜。优选地，所述四氢嘧啶类物质重量百分比为0.05％～10％，优选为1％～5％，以组合物的总重量。优选地，所述松果菊苷重量百分比为0.01％～2％，优选为0.05％～1％，以组合物的总重量。优选地，所述的四氢嘧啶类物质与松果菊苷的重量比为(0.05-10)：(0.01～2)，较佳地(1-5)：(0.05-1)。优选地，所述的组合物的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。优选地，所述的组合物的剂型外用制剂。优选地，所述的外用制剂为皮肤给药制剂。优选地，所述的组合物的剂型为溶液剂、霜剂或乳膏。优选地，所述的四氢嘧啶类物质为四氢嘧啶或其盐和/或羟基四氢嘧啶或其盐。优选地，所述的四氢嘧啶或其盐与所述的羟基四氢嘧啶或其盐的重量比为0.5-1.5：0.5-1.5，较佳地0.8-1.2：0.8-1.2。本发明第二个方面提供一种如本发明第一个方面所述的组合物的用途，用于制备药物，所述的药物用于(i)抗炎症；(ii)镇疼痛；(iii)止瘙痒；和/或(iv)去湿疹。优选地，所述的疼痛包括炎症疼痛、烫伤疼痛和湿疹疼痛中的一种或多种。优选地，所述的瘙痒包括炎症瘙痒和湿疹瘙痒中的一种或多种。本发明第三个方面提供一种四氢嘧啶类物质的用途，用于制备组合物，所述的组合物用于：(a)抗炎症；(b)预防和/或治疗炎症疼痛；(c)增强松果菊苷对烫伤疼痛的镇痛效果；(d)止瘙痒；其中，所述的四氢嘧啶类物质包括四氢嘧啶，或其盐，或其酯，和/或羟基四氢嘧啶，或其盐，或其酯。优选地，所述的疼痛包括炎症疼痛、烫伤疼痛和湿疹疼痛中的一种或多种。优选地，所述的瘙痒包括炎症瘙痒和湿疹瘙痒中的一种或多种。本发明第四个方面提供一种松果菊苷的用途，用于制备组合物，所述的组合物用于：(1)抗炎症；(2)镇痛；(3)止瘙痒。优选地，所述的疼痛包括炎症疼痛、烫伤疼痛和湿疹疼痛中的一种或多种。优选地，所述的瘙痒包括炎症瘙痒和湿疹瘙痒中的一种或多种。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本发明首发现四氢嘧啶类物质和松果菊苷能够协同发挥抗炎、镇痛、止痒和去湿疹的效果。术语如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义，还包括半封闭式、和封闭式定义，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。以下对本申请的示范性实施方式做出说明，其中包括本申请实施方式的各种细节以助于理解，应当将它们认为仅仅是示范性的。因此，本领域普通技术人员应当认识到，可以对这里描述的实施方式做出各种改变和修改，而不会背离本申请的范围和精神。同样，为了清楚和简明，以下的描述中省略了对公知功能和结构的描述。以下对本申请的示范性实施方式做出说明，其中包括本申请实施方式的各种细节以助于理解，应当将它们认为仅仅是示范性的。因此，本领域普通技术人员应当认识到，可以对这里描述的实施方式做出各种改变和修改，而不会背离本申请的范围和精神。同样，为了清楚和简明，以下的描述中省略了对公知功能和结构的描述。四氢嘧啶类物质如本文所用，术语“本发明四氢嘧啶类物质”、“四氢嘧啶类物质”可互换使用，指包括四氢嘧啶，或其盐，或其酯，和/或羟基四氢嘧啶，或其盐，或其酯。该术语还包括上述组分的混合物。典型地，所述的四氢嘧啶类物质为四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶。在本发明的一个优选方式中，所述的四氢嘧啶，或其盐，或其酯与所述的羟基四氢嘧啶，或其盐，或其酯的重量比为0.5-1.5：0.5-1.5，较佳地0.8-1.2：0.8-1.2。四氢嘧啶的结构式如下：羟基四氢嘧啶的结构式如下：术语“盐”指本发明四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶与酸或碱所形成的适合用作药物、食品或保健品的盐。一类优选的盐是本发明四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲磺酸。一类优选的盐是本发明四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶与碱形成的盐。适合形成盐的碱包括但并不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、氨水、三乙胺、二乙胺等。本发明中，术语“酯”是一种前体物质(如前药、药物前体、前驱药物)，其能够经过生物体内转化后形成具有活性的物质如四氢嘧啶、羟基四氢嘧啶，这一过程的目的在于增加生物利用度，加强靶向性，降低毒性和副作用。组合物本发明还提供一种组合物，所述的组合物为药物组合物或化妆品组合物。本发明所述的组合物还包括药学上或化妆品上可接受的载体。代表性地，所述的组合物包括四氢嘧啶类物质和松果菊苷。在本发明的一个优选例中，所述四氢嘧啶类物质重量百分比为0.05％～10％，优选为1％～5％，以组合物的总重量。在本发明的一个优选例中，所述松果菊苷质量百分比为0.01％～2％，优选为0.05％～1％，以组合物的总重量。代表性地，所述的四氢嘧啶类物质与松果菊苷的重量比为(0.05-10)：(0.01～2)，较佳地(1-5)：(0.05-1)。在本发明中，药物组合物的剂型为外用制剂，如皮肤给药制剂。代表性的包括(但不限于)：溶液剂、霜剂或乳膏。如本文所用，术语“药学上或化妆品上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且有足够的纯度和足够低的毒性。应理解，在本发明中，所述的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、ph调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。代表性地，所述的载体包括选自下组的一种或多种：溶剂、增溶剂、防腐剂、抗氧剂、ph调节剂、促渗剂、脂质体、保湿剂、增稠剂、螯合剂、肤感调节剂、表面活性剂、乳化剂、推进/抛射剂、香精和色素。用途本发明还提供本发明所述组合物在抗炎症、镇疼痛、止瘙痒和/或去湿疹方面中的用途。代表性地，所述的疼痛包括炎症疼痛、烫伤疼痛和湿疹疼痛中的一种或多种。代表性地，所述的瘙痒包括炎症瘙痒和湿疹瘙痒中的一种或多种。本发明还提供一种四氢嘧啶类物质在抗炎症、预防和/或治疗炎症疼痛、增强松果菊苷对烫伤疼痛的镇痛效果和/或止瘙痒方面中的用途。本发明还提供一种松果菊苷在抗炎症、镇痛和/或瘙痒方面中的用途。本发明的主要优点包括1.本发明意外发现四氢嘧啶类物质和松果菊苷能够协同发挥抗炎、镇痛、止痒和去湿疹的效果。2.本发明所述组合物中，四氢嘧啶类物质和松果菊苷均为温和低敏的天然产物(四氢嘧啶为发酵生产，松果菊苷为多种中药材的功效成分)，具有抗炎、镇痛、止痒功效，能有效舒缓或治疗婴幼儿湿疹并缓解湿疹所带来的不适感，减轻对患儿饮食、睡眠等造成的影响。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。实施例1-27和对比例1-5两种四氢嘧啶类物质的结构如下所示：其中，四氢嘧啶的结构式如下：其中，羟基四氢嘧啶的结构式如下：松果菊苷：cas登记号：82854-37-3。1.实施例1-27和对比例1-5制剂的制备方法实施例1准确称取四氢嘧啶，加入适量去离子水溶解后得到四氢嘧啶水溶液，向所述四氢嘧啶溶液中加入松果菊苷，充分溶解后，加去离子水补至所需体积使得所述四氢嘧啶的质量分数为0.05％，松果菊苷的质量分数为0.01％。实施例2-5、实施例7-21以及实施例23-27与实施例1的不同之处在于：四氢嘧啶及松果菊苷的含量。实施例6、实施例22与实施例1的不同之处在于：四氢嘧啶类物质的种类和含量不同。对比例1-5与实施例1不同之处在于：四氢嘧啶类物质和松果菊苷的种类或含量不同。实施例1-27和对比例1-5制备的制剂的组分及其含量(质量分数，w/w)如表1所示：表1为实施例1-27和对比例1-5制备的制剂的组分及其含量效果试验1、抗炎功效及镇痛止痒功效抗炎及镇痛止痒功效评价实验为针对十二烷基磺酸钠(sds)所诱导炎症的人体斑贴试验，斑贴试验采用常规方法(24小时人体斑贴)进行。1.1实验材料四氢嘧啶(华熙生物科技股份有限公司)、羟基四氢嘧啶(sigma-aldrich)、松果菊苷(sigma-aldrich)、十二烷基磺酸钠(国药集团)。1.2实验方法1.2.1溶液配制对照溶液(5％sds溶液)：用纯水配制5％的sds溶液；待测试验例溶液及对比例溶液：向实施例1-27、对比例1-5制备的溶液中分别加入5wt％的sds，充分溶解并混合均匀，配制成相应的待测试验例溶液及对比例溶液。1.2.2斑贴实验每个斑贴器设有10个斑贴格，其中两个斑贴格分别添加20微升纯水和对照溶液，其余8个斑贴格分别添加20微升含5％sds的待测试验例溶液或对比例溶液，每种待测试验例溶液或对比例溶液进行10个斑贴实验。然后，将此斑贴器置18-20岁之间年龄的40名男女试验志愿者前臂屈侧，贴敷24小时。之后，将斑贴器从志愿者前臂取下，放置30分钟后，经过目视观察判定各溶液对志愿者皮肤造成的红疹面积及严重程度等炎症状态。1.2.3评价标准：1.2.3.1抗炎功效评价标准：(+++++)与对照溶液有同等程度的炎症现象；(++++)与对照溶液比较发现，红疹面积和色度有一项稍有减轻；(+++)与对照溶液比较发现，红疹面积和色度都稍有减轻；(++)与对照溶液比较发现，红疹面积和色度一项明显减轻，另一项稍有减轻；(+)与对照溶液比较发现，红疹面积和色度都明显减轻。1.2.3.2镇痛、止痒功效评价标准：疼痛感和瘙痒感越明显，数值越高。1-10无明显痛感及痒感或者仅有轻微的疼痛感或瘙痒感；11-20较明显感觉疼痛感或瘙痒感中的一项；21-30同时感受到明显的皮肤区域明确的疼痛感和瘙痒感；1.3实验结果：各实施例1-27和对比例1-5配制的待测试验例溶液及对比例溶液对sds诱导炎症的影响如表2所示：表2各实施例以及对比例溶液对sds诱导炎症的影响由表2数据可知，0.05％～10％(w/w)四氢嘧啶类物质(四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶)和0.01％～2％(w/w)松果菊苷复配形成的护肤组合物具有明显的抗炎效果并能有效镇痛止痒，且四氢嘧啶类物质和松果菊苷在抗炎及镇痛、止痒方面具有协同增效作用。数据表明0.05％～10％(w/w)四氢嘧啶类物质与松果菊苷组成的组合物，都具有抗炎效果并能有效镇痛止痒，其中，1％～10％(w/w)四氢嘧啶类物质(实施例2-6、实施例8-11、实施例13-16、实施例18-22、实施例24-27)与松果菊苷复配后形成的组合物能更有效的减轻皮肤炎症程度；而1％～5％(w/w)四氢嘧啶类物质(实施例2-4、实施例6、实施例8-10、实施例13-15、实施例18-20、实施例22、实施例24-26)与松果菊苷复配镇痛止痒效果更为显著，因而四氢嘧啶类物质优选添加量为1％～5％(w/w)。0.01％～2％(w/w)松果菊苷与四氢嘧啶类物质组合后，抗炎效果及镇痛止痒显著增强，其中，0.05％～1(w/w)松果菊苷(实施例7-22)与四氢嘧啶类物质所形成组合物能更有效的减轻皮肤炎症程度且镇痛止痒效果更优异，因而松果菊苷优选添加量为0.05％～1(w/w)。对比例1-2表明，3％的四氢嘧啶类物质(四氢嘧啶及羟基四氢嘧啶总浓度)能一定程度改善sds诱导的皮肤炎症状态但基本不具有镇痛止痒效果；对比例3表明，0.5％的松果菊苷对sds诱导的皮肤炎症状态有轻微改善同时具有较为明显的镇痛止痒效果，但改善皮肤炎症状态和镇痛止痒的效果都显著低于同浓度松果菊苷与四氢嘧啶类物质复配后形成的组合物(实施例12-16)的效果。对比例4表明，高浓度松果菊苷(3％)与四氢嘧啶类物质复配后形成的组合物对皮肤炎症状态改善作用减弱且镇痛止痒效果大幅下降；对比例5表明，高浓度四氢嘧啶(15％)与松果菊苷复配后形成的组合物同样对皮肤炎症状态改善作用减弱且镇痛止痒效果大幅下降。综上，0.05％～10％(w/w)四氢嘧啶类物质(四氢嘧啶和/或羟基四氢嘧啶)和0.01％～2％(w/w)松果菊苷两者协同增效，复配形成的护肤组合物具有明显的抗炎效果并能有效镇痛止痒，其中四氢嘧啶类物质优选质量百分比为1％～5％(w/w)，松果菊苷优选质量百分比为0.05％～1％(w/w)。2、镇痛作用镇痛作用评价通过小鼠热板法镇痛试验进行。2.1实验材料四氢嘧啶(华熙生物科技股份有限公司)、羟基四氢嘧啶(sigma-aldrich)、松果菊苷(sigma-aldrich)。2.2实验动物昆明种小鼠，spf级，体重18-22g，购自河南省实验动物中心。2.3实验方法2.3.1动物预选：取小鼠，放在预先加热至55士1℃的金属板上，以舔后足为痛反应指标，痛阈反应在25s内的小鼠为合格者。2.3.2热板法镇痛试验：将预选合格的70只小鼠随机分为7组，每组10只，实验组6组，每组分别给药实施例8、实施例14、实施例20、对比例1或对比例3制备的溶液，正常对照组1组为给药纯化水。给药部位为腹部脱毛区和四足掌，给药量约为0.05g/cm2，给药面积约为1cm2，共给药3次，间隔15min，于涂药后30min测定痛阈反应。2.4实验结果各实施例和对比例对对小鼠痛阈反应的影响如表3所示：表3实施例及对比例组合物对小鼠痛阈反应的影响药前疼阈(s)药后30min痛阈(s)实施例818.54±2.6530.87±4.08实施例1419.02±2.2234.55±5.43实施例2018.67±2.6035.69±3.09对比例118.49±2.1219.76±4.41对比例318.89±2.3223.09±5.37正常对照组18.73±2.5118.23±4.32从表3中可以看出，1％～5％(w/w)四氢嘧啶类物质和0.05％～1％(w/w)松果菊苷组成的护肤组合物(实施例8、实施例14、实施例20)能有效的提高小鼠因热板刺激致痛的疼阈，抑制小鼠热板致痛效应，与对照组相比效果显著。对比例1数据表明3％的四氢嘧啶类物质不具有镇痛效果；对比例3表明，0.5％的松果菊苷有较为明显的镇痛效果，但显著低于同浓度松果菊苷与四氢嘧啶类物质复配后形成的组合物(实施例14)的镇痛效果，说明四氢嘧啶类物质与松果菊苷组成的护肤组合物能有效镇痛且协同增效。3、去湿疹作用及镇痛止痒作用3.1实验方法去湿疹作用通过患者皮肤测试进行，选取患湿疹的小志愿者，年龄0.5-2岁，进行去湿疹治疗。治疗方法：实施例8、实施例14、实施例20及一种市售婴儿护肤霜(具有去湿疹作用，成分为水、甘油、鲸蜡、秦椒果提取物、牡丹根提取物、须松萝提取物、朝鲜白头翁提取物等)，每种样品选取10个患者，连续施用1周，每天施用两次，清洁湿疹部位皮肤后轻轻涂抹，每次施用量约0.03g/cm2，拍照记录第一天施用前皮肤状态及施用1周后皮肤状态，观察记录第一天施用前2h内患儿抓挠湿疹部位次数及第一天施用后2h内患儿抓挠湿疹部位次数。抓挠次数＝患儿抓挠次数总和/患儿数量3.2实验结果各实施例和对比例对对湿疹治疗效果如表4所示，表4去湿疹作用及对湿疹不适感作用的缓解从表4中可以看出，与市售婴儿护肤霜(具有去湿疹作用)相比，1％～5％(w/w)四氢嘧啶类物质和0.05％～1％(w/w)松果菊苷组成的护肤组合物(实施例8、实施例14、实施例20)能更为有效的治疗湿疹，显示显著效果的患儿数量远高于应用市售婴儿护肤霜效果的数量，同时显示无效的患儿数量远低于应用市售婴儿护肤霜效果的数量；1％～5％(w/w)四氢嘧啶类物质和0.05％～1％(w/w)松果菊苷组成的护肤组合物(实施例8、实施例14、实施例20)有明显的镇痛止痒效果，能够有效的减少患儿对湿疹部位皮肤的主动抓挠次数，减少患儿的不适烦躁感，减轻湿疹对患儿情绪及生活的影响。总结0.05％～10％(w/w)四氢嘧啶类物质和0.01％～2％(w/w)松果菊苷组成的护肤组合物能有效抗炎、镇痛止痒、去湿疹的优异技术效果。特别地，1％～5％(w/w)四氢嘧啶类物质和0.05％～1％(w/w)松果菊苷组成的护肤组合物具有更优异的抗炎、镇痛止痒、去湿疹的优异技术效果。以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。当前第1页12