艾代拉里斯在制备用于治疗肝纤维化疾病的药物中的应用的制作方法

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种艾代拉里斯在制备用于治疗肝纤维化疾病药物中的应用。

背景技术：

肝纤维化是由多重因素导致的一种慢性肝损伤，主要诱因有慢性hcv和hbv感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎等。研究发现,在发生肝纤维化时肝组织中细胞外基质(extracellularmatrix,ecm)的病理性改变是由于控制ecm形成及降解的稳态机制失调所致。任何原因使得ecm形成过多或降解减少均可导致ecm过度沉积。当肝脏受到损伤后，受损的肝细胞、免疫细胞和活化的枯否细胞释放促纤维化因子，使肝星状细胞从静止状态转化为活化状态，活化的肝星状细胞开始表达a-平滑肌肌动蛋白(a-sma)，在组织修复处迁移，并分泌大量i型和iii型胶原，导致细胞外基质沉积增多，随后形成纤维性瘢痕，造成正常的肝脏结构被纤维组织、疤痕和再生结节所替代,导致肝功能丧失。如果不及时治疗，肝纤维化将进一步发展为肝硬化甚至肝癌。

目前没有治疗肝纤维化的上市药物，现有的治疗策略主要还是病因治疗、减少ecm形成和促进ecm降解、抗炎护肝、肝移植等，但治疗效果都不理想。因此需要对肝纤维化的发生发展机制、潜在药物靶点进行深入探索，开发出针对肝纤维化的疗效确认、相对安全、价格合理的药物具有重要的社会意义。

艾代拉里斯(idelalisib)一种小分子磷脂酰肌醇3激酶抑制剂，于2014年fda批准上市，主要用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病和复发性小淋巴细胞淋巴瘤。使用艾代拉里斯治疗淋巴瘤会抑制肿瘤细胞的趋化性和黏附能力，同时也会减少癌细胞生存能力。

技术实现要素：

针对以上问题，本发明提供了一种艾代拉里斯在制备用于治疗肝纤维化疾病的药物中的应用，其中，所述艾代拉里斯的结构如下式(i)所示：

在以上应用中，所述艾代拉里斯的剂量为10mg/kg～500mg/kg。

本发明还提供了一种治疗肝纤维化疾病的药物，包括：艾代拉里斯，月以及艾代拉里斯在药学上可接受的盐、酯、水合物以及辅料。

在以上药物中，所述艾代拉里斯在药学上可接受的盐包括有机盐和无机盐。

在以上药物中，所述有机盐包括甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐和苯甲酸盐；所述无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐。

在以上药物中，所述药物的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂或它们的组合。

在以上药物中，所述药物的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。

本发明的研究表明，艾代拉里斯对肝纤维化有良好的功效，无不良反应，可减缓四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化，在治疗、缓解或改善肝纤维化疾病方面具有良好的应用前景。

附图说明

图1是各组小鼠体重变化曲线。

图2是各组小鼠中叶肝的胶原含量图。(*，p<0.05，即统计学上具有显著性差异)

图3是各组小鼠肝纤维化面积。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

本发明提供了一种艾代拉里斯在制备用于治疗肝纤维化疾病的药物中的应用，其中，艾代拉里斯的结构如下式(i)所示：

实施例1

艾代拉里斯对四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化的影响

肝纤维化动物模型制备：取c57bl/6j，(周龄8-10周)野生型小鼠，将质量分数为10％水合氯醛以0.5ml/100g(体重)给予小鼠腹腔注射麻醉，麻醉小鼠后称重记录并腹腔注射20％的1ml/kg的四氯化碳(橄榄油作为溶剂)，3次/周，持续8周。

分组情况：对照组腹腔注射同体积的橄榄油；模型组按照以上方式造模并以相应溶剂橄榄油在四氯化碳处理后第1天开始腹腔注射直至试验结束；艾代拉里斯治疗组在四氯化碳处理第29天至第56天试验结束，低剂量组每天通过灌胃给予小鼠30mg/kg艾代拉里斯，高剂量组每天通过灌胃给予小鼠60mg/kg艾代拉里斯，以相应溶剂生理盐水作为对照。每周记录一次小鼠体重，第56天时检测各组肝胶原含量及纤维化严重程度。

小鼠体重变化记录：每周记录小鼠体重，持续8周。对小鼠体重进行统计。观察小鼠8周体重变化。

肝胶原含量检测(即羟脯氨酸含量测定)：在四氯化碳腹腔注射第56天处死小鼠，分离小鼠中叶肝，放入5ml安培瓶，120℃烘箱烘干，加入3ml浓度为12mol/l的盐酸，120℃下水解6小时，水解后用浓度为10mol/l的naoh调整ph至6.5-8.0，使用孔径为5μm的过滤器过滤残渣，得滤液，滤液中加入pbs(磷酸盐缓冲溶液)调整总体积为10ml，得到样品a；取50μl样品a，加入350μl去离子水，加入200ml质量浓度为1.41％的氯胺t(chloraminet)溶液，室温孵育20分钟，加入200μl质量浓度为18.9％的高氯酸溶液(perchloricacid，室温孵育5分钟，加入200μl质量浓度为20％的对二甲氨基苯甲醛(p-dmab)溶液，65℃孵育20分钟，得到样品b；取200μl样品b至96孔板中测定样品b在570nm波长处的吸光值，利用l-羟脯氨酸标准品(sigma)的浓度与吸光度为横纵坐标，绘制标准曲线，依据标准曲线对应的回归方程，计算所测样品羟脯氨酸的浓度。此外，在如下表2中示出了相应的数据，即对照组组、模型组组、艾代拉里斯治疗组小鼠的中叶肝羟脯氨酸含量。

表2艾代拉里斯抑制四氯化碳诱导的羟脯氨酸含量(微克/中叶肝)

对肝组织切片进行病理染色：将小鼠肝经过多聚甲醛固定、常规脱水、石蜡包埋、切片、he/siriusred(天狼星红)染色、中性树胶封片处理后，应用正置显微镜采集he/siriusred染色图像数据。

实验结果如下图1至图3所示，由图1可知，艾代拉里斯治疗后小鼠体重增加，与对照组小鼠体重变化接近，而模型组小鼠体重增加缓慢，表明艾代拉里斯治疗后可以改善小鼠的健康状况。由图2可知，与模型组的小鼠相比，艾代拉里斯治疗组小鼠的肝组织中羟脯氨酸含量明显降低，表明艾代拉里斯能够减轻四氯化碳所诱导的胶原含量，抑制四氯化碳诱导的肝组织中胶原的合成，并且p<0.05，即统计学上具有显著性差异；由图3可知，h&e染色观察和统计分析表明，对照组小鼠肝脏结构完整清晰，肝细胞大小均匀，而模型组有大量炎细胞浸润，肝细胞大小不均一，艾代拉里斯治疗组，炎性细胞明显减少，肝细胞逐渐恢复正常。siriusred染色观察表明艾代拉里斯治疗组的小鼠肝纤维化程度明显低于模型组小鼠，表明艾代拉里斯可有效减缓四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化。

综上，艾代拉里斯对肝纤维化有良好的功效，无不良反应，可减缓四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化，在治疗、缓解或改善肝纤维化疾病方面具有良好的应用前景。

以上仅为本发明的具体实施方式，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。