用于栓塞的白芨微球及其制备方法与流程

本文件涉及医用材料技术领域，尤其涉及一种用于栓塞的白芨微球及其制备方法。

背景技术：

转移性肿瘤是癌症病人中致死率高的常见疾病，完全切除被认为是当前仅有的有效治疗方法，但是仅有25％的病人可以实施手术治疗。因此为了使不可切除肿瘤可以适用手术或是提供非手术治疗的有效手段，接入治疗被广泛用于恶性肿瘤治疗。经导管动脉栓塞术近几年在治疗晚期肿瘤方面得到广泛应用。经导管动脉栓塞术是将导管插入动脉，再将施行手术所需栓塞材料输送到靶器官或靶组织。栓塞材料堵塞住靶器官或靶组织的血供应和养供，同时可以通过栓塞物负载药物或核素起到进一步治疗的作用。经导管动脉栓塞术的发展使微球作为主要的栓塞制剂得到广泛应用。

目前临床上通常采用明胶或海藻酸微球实现短暂栓塞的办法，但是微球在注入血管后存在定位不牢固容易引起反流的现象，导致微球定位不稳固，起不到栓塞的作用，达不到肿瘤治疗的效果。如何实现微球定位可靠，具有较好的栓塞效果，成为亟需解决的技术问题。

技术实现要素：

本说明书一个或多个实施例的目的是提供一种用于栓塞的白芨微球及其制备方法，可以实现微球定位可靠，具有较好的栓塞效果。

为解决上述技术问题，本说明书一个或多个实施例是这样实现的：

第一方面，提出了一种用于栓塞的白芨微球，包括基体，所述基体自所述基体的第一端部至所述基体的第二端部的截面尺寸渐变，并且所述基体的所述第一端部的截面尺寸大于所述基体的所述第二端部的截面尺寸，所述基体由包括白芨多糖的材料制成。

第二方面，提出了一种用于栓塞的白芨微球的制备方法，包括以下步骤：将白芨多糖溶解于有机溶剂，得到乳液；将所述乳液中加入乙二胺水溶液，进行白芨多糖的交联得到油包水混合乳液；将所述油包水混合乳液滴加入搅拌条件下的聚乙烯醇pva水溶液中，乳化分散形成微小液滴，在有机溶剂挥发后白芨多糖交联，形成固化的白芨产物；将所述白芨产物抽滤水洗，冷冻干燥得到白芨微球。

由以上本说明书一个或多个实施例提供的技术方案可见，本申请提供的用于栓塞的白芨微球包括基体，该基体包括第一端部和第二端部，基体自基体的第一端部至基体的第二端部的截面尺寸渐变，并且基体的第一端部的截面尺寸大于基体的第二端部的截面尺寸，这样白芨微球在进入到血管中后截面尺寸较大的第二端部可以起到更好和更长时间的栓塞效果。另外基体由包括白芨多糖的材料制成，白芨成分具有抗炎、抗肿瘤、促凝血的作用还可以栓塞血管时可以被降解，对于末梢小动脉栓塞牢固，维持时间长，不易形成侧支循环，可以重复栓塞。

附图说明

为了更清楚地说明本说明书一个或多个实施例或现有技术中的技术方案，下面将对一个或多个实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本说明书中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本说明书实施例提供的一种用于栓塞的白芨微球的结构示意图。

图2是本说明书实施例提供的另一种用于栓塞的白芨微球的结构示意图。

图3是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的白芨微球的结构示意图。

图4是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的白芨微球的结构示意图。

图5是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的白芨微球的结构示意图。

图6是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的白芨微球的结构示意图。

图7是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的白芨微球的结构示意图。

图8是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的白芨微球的结构示意图。

图9是本说明书实施例提供的又一种用于栓塞的白芨微球的结构示意图。

图10是本说明书实施例提供的一种用于栓塞的白芨微球的制备方法的步骤示意图。

1-基体，10-第一端部；11-第二端部；12-载药球；13-显影微球；14-白芨颗粒。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本说明书中的技术方案，下面将结合本说明书一个或多个实施例中的附图，对本说明书一个或多个实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的一个或多个实施例仅仅是本说明书一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本说明书中的一个或多个实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本文件的保护范围。

本申请提供的用于栓塞的白芨微球可以实现微球定位可靠，实现较好的栓塞效果，下面将详细地描述本申请提供的用于栓塞的白芨微球及其各个部分。

需要说明的是，白芨多糖是从中药白芨茎块中提出出来的白芨材料，在保持白芨传统药理作用如抗肿瘤等作用的前提下可以栓塞血管。

实施例一

参照图1所示，为本说明书实施例提供的一种用于栓塞的白芨微球的结构示意图。该用于栓塞的白芨微球包括基体1，基体1自基体1的第一端部10至基体1的第二端部11的截面尺寸渐变，并且基体1的第一端部10的截面尺寸大于基体1的第二端部11的截面尺寸，基体1由包括白芨多糖的材料制成。

基体1是整个白芨微球的承载体，基体1的形状决定了整个白芨微球的形状，基体1包括第一端部10和第二端部11，第一端部10和第二端部11可以是相对设置，也可以是其它位置关系，自基体1的第一端部10至基体1的第二端部11的截面尺寸渐变，可以确定基体1的形状从第一端部10至第二端部11的尺寸是变化的，在放入血管后由于基体1的尺寸从第一端部10至第二端部11是变化的，栓塞效果好。特别是基体1的第一端部10的截面尺寸大于基体1的第二端部11的截面尺寸，尺寸渐变的基体1在放入到血管中后可以很好的适应血管的环境比如在血管伸缩等情况下使得白芨微球可以很好地起到栓塞的效果。

由包括白芨多糖的材料制成的白芨微球由于白芨具有缓释特性，并且与人体血液和组织具有良好的相容性，无致热源性和无毒副作用，因此作为栓塞用的白芨微球具有安全和方便的特点。本说明书实施例提供的白芨微球可以是由仅包括白芨多糖的材料比如白芨胶制成，还可以是白芨多糖与其他化学成分组成的复合材料制成，在此不做限定。

参照图2所示，本说明书实施例提供的用于栓塞的白芨微球中，基体1还包括位于基体1的第一端部10和基体1的第二端部11之间的中段部分，中段部分的截面尺寸小于基体1的第一端部11的截面尺寸。

图2所示的白芨微球包括的中段部分的界面尺寸小于基体1的第一端部10的截面尺寸，中段部分的截面尺寸可以等于第二端部11的截面尺寸，还可以小于第二端部11的截面尺寸，或者大于第二端部11的截面尺寸。中段部分的截面尺寸小于基体1的第一端部11的截面尺寸在于可以实现白芨微球顺利地放入血管。

参照图3所示，本说明书实施例提供的白芨微球，基体1还包括位于基体1的第一端部10和基体1的第二端部11之间的中段部分，中段部分的截面尺寸小于基体1的第一端部10的截面尺寸，并且大于基体1的第二端部11的截面尺寸。

图3所示的白芨微球中，基体1包括的中段部分的截面尺寸小于基体1的第一端部10的截面尺寸，并且大于基体1的第二端部11的截面尺寸，可以在保证白芨微球顺利地放入血管中的同时可以实现较好的栓塞效果，当白芨微球放入血管后第一端部10连同中段部分可以起到栓塞的作用，栓塞维持时间长，当第一端部10和中段部分的部分区域出现生物分解时第一端部10和中段部分的其他区域仍然可以起到栓塞的作用。

另外如果本说明书实施例提供的白芨微球承载药物时，白芨微球的中段部分小于第一端部10的截面尺寸，并且大于基体1的第二端部11的截面尺寸的时白芨微球承载药物的剂量增大，因此在栓塞维持时间长的情况下，药物释放的时间延长。

参照图4所示，本说明书实施例提供的白芨微球，基体的内部形成有中空的腔室，腔室承载药物，基体设置有连通腔室和基体的外侧的通孔。

在本说明书实施例提供的白芨微球的基体1的内部形成有中空的腔室(未示出)的情况下腔室可以用来承载药物，基体1上可以设置有连通上述中空的腔室和基体1的外侧的通孔，便于控制药物释放的速率，通孔的大小和所处位置可以根据实际需要进行设置，目的在于保证药效的前提下延长药物的释放时间。

参照图4所示的白芨微球的基体1的周身设置有连通基体1的内部的中空腔室和基体1的外侧的通孔，在基体1的内部的中空腔室承载药物的情况下基体1的周身设置的通孔可以使药物在血管中的释放空间增大，提高治疗效果。

参照图5所示，本说明书实施例提供的白芨微球，通孔至少设置于基体的第二端部。

本说明书实施例提供的白芨微球的基体1上设置的通孔至少设置在基体1的第二端部11，在放入血管时可以将基体1的第二端部11朝向病灶位置，药物释放时间长，可以提高治疗效果。

可以的如图5所示，白芨微球的基体1的第二端部11设置有通孔，基体1的第一端部10没有设置通孔，第一端部10由于没有设置通孔这样可以实现第一端部10的生物降解速度变慢，第一端部10的形态变化不大，栓塞时间长，确保较好的栓塞效果；第二端部11在设置通孔的的情况下可以率先降解的同时释放药物，白芨微球整体保持长时间的栓塞效果，可见本说明书实施例提供的白芨微球可以很好地兼顾白芨微球在栓塞的前期药物的释放和长效的栓塞效果，达到肿瘤治疗效果。

参见图6所示，本说明书实施例提供的白芨微球，腔室的靠近第二端部11的空间容纳有载药球，载药球承载药物。

基体1的内部的中空的腔室可以直接存放药物，本说明书实施例提供的白芨微球正如图6所示，药物还可以存放在载药球中，载药球容纳于基体1内部的中空腔室内，基体1的第二端部11设置有通孔的情况下可以保证在基体1的第二端部10生物降解的同时可以有效控制药物的释放速度。基体1的第二端部11的内部设置有载药球，载药球承载有药物，在第二端部11生物降解的同时可以实现药物的缓慢释放，延长药物释放时间。

基体1的第一端部10的生物降解缓慢，降解时间长，基体1的第一端部10的形态变化不大。在形成栓塞后，基体1的第二端部11率先生物降解的同时释放药物，白芨微球作为栓塞的整体保持时间较长，本说明书实施例提供的白芨微球可以很好地兼顾作为栓塞的前期药物的释放和长效的栓塞效果，达到肿瘤治疗效果。

可选地，基体1内部的中空腔室内承载部分药物，其余部分药物存放在载药球中后载药球再容纳于基体1的中空的腔室靠近第二端部11的空间。这样较好地保证白芨微球作为栓塞的整个过程的药物释放效果，在白芨微球作为栓塞的前期，基体1内部的中空的腔室内承载的部分药物可以通过通孔释放出来，在基体1的第二端部11开始生物降解并且腔室内承载的部分药物释放的差不多的情况下载药球开始生物降解的同时载药球内承载的要求开始缓慢释放，可以确保白芨微球作为栓塞的整个过程中释放的药物浓度得到保证，或者根据治疗方案腔室内存放的部分药物不同于载药球内承载的药物的种类，满足病灶的不同治疗方案。

参照图7所示，本说明书实施例提供的白芨微球，腔室的靠近第一端部的空间容纳有多个显影微球。

作为可视化的白芨微球，在基体1内部的中空腔室靠近第一端部10的空间容纳有多个显影微球，在白芨微球放入血管后通过医学扫描技术可以对白芨微球进行定位，尽可能地使白芨微球靠近病灶部位，提高白芨微球作为栓塞的治疗效果。

显影微球可以是聚氯乙烯pvc微球或者液态金属纳米颗粒。显影微球设置在基体1内部的中空腔室靠近第一端部10的空间的目的在于由于基体1的第一端部10生物降解的速度较慢因此在白芨微球作为栓塞的过程中可以随时根据显影微球的位置追踪白芨微球的位置，便于医学上对白芨微球位置的追踪和治疗观察。

参照图8所示，本说明书实施例提供的白芨微球中，载药球的数量为多个。

正如图8所示，基体1内部的中空腔室靠近第二端部11的空间设置的载药球的数量可以为多个，这些载药球可以承载不同种类的药物，也可以承载同一种类的药物，将载药球的数量增多可以延长药物的缓释速度，提高药物的治疗效果。

当然这些载药球的壁上同样可以开设连通载药球的内部和载药球外侧的基体1内部的中空腔室的通孔，确保白芨微球作为栓塞的前期释放的药物浓度。

参照图9所示，本说明书实施例提供的白芨微球，腔室还容纳有多个白芨颗粒，多个白芨颗粒掺杂于药物中。

白芨颗粒作为中成药可以实现止血消炎的作用，具有较好的抗肿瘤效果，可以与药物一起起到较好的治疗效果。白芨颗粒14可以直接掺杂在基体1内部的中空腔室所承载的药物中，白芨颗粒可以是白芨多糖制成，在白芨微球作为栓塞的过程中白芨颗粒缓释，可以起到较好的治疗效果。

如图9所示的白芨微球在基体1内部的中空腔室中，多个白芨颗粒14与载药球12掺杂在一起，白芨微粒14是由白芨多糖制成，这样可以延长药物的缓释时长。

通过上述技术方案，本申请提供的用于栓塞的白芨微球包括基体，该基体包括第一端部和第二端部，基体自基体的第一端部至基体的第二端部的截面尺寸渐变，并且基体的第一端部的截面尺寸大于基体的第二端部的截面尺寸，这样白芨微球在进入到血管中后截面尺寸较大的第二端部可以起到更好和更长时间的栓塞效果。另外基体由包括白芨多糖的材料制成，白芨成分具有抗炎、抗肿瘤、促凝血的作用还可以栓塞血管时可以被降解，对于末梢小动脉栓塞牢固，维持时间长，不易形成侧支循环，可以重复栓塞。

实施例二

参照图10所示，为本说明书实施例提供的用于栓塞的白芨微球的制备方法，包括以下步骤：

步骤10：将白芨多糖水溶液溶解于有机溶剂，得到乳液；

将白芨多糖水溶液溶解于有机溶剂，白芨多糖的粒径可以是50～1000um，超声混合5-10min，使白芨多糖水溶液均匀分散于有机溶剂中，得到乳液。

步骤20：将乳液中加入乙二胺水溶液，进行白芨多糖的交联得到油包水混合乳液；

将得到的乳液中加入乙二胺水溶液，继续超声5-10min，这样可以使乙二胺与白芨多糖充分混合进行白芨多糖的交联，得到油包水混合乳液。

步骤30：将油包水混合乳液滴加入搅拌条件下的聚乙烯醇pva水溶液中，乳化分散形成微小液滴，在有机溶剂挥发后白芨多糖交联，形成固化的白芨产物；

将油包水混合乳液滴加至搅拌条件下的聚乙烯醇pva水溶液中，乳化分散形成微小液滴，静置10-14小时后有机溶剂挥发，白芨多糖交联形成固化的白芨产物。

步骤40：将白芨产物抽滤水洗，冷冻干燥得到白芨微球。

将固化的白芨产物抽滤水洗，冷冻干燥得到白芨微球。

实例1

白芨多糖水溶液的浓度为15％，取10m1，将白芨多糖水溶液溶解于二氯乙烷中，在超声功率300w下超声搅拌5min之后向该乳液中加入10％的乙二胺水溶液继续超声5min，得到油包水混合乳液。在100m1的0.6％的pva水溶液中缓慢滴加入上述制备的油包水混合乳液，控制搅拌速度为200r/min，固化反应静置10小时后，将所得固化的白芨产物进行抽滤水洗、冷冻干燥之后得到白芨微球。制得的白芨微球的球形圆整，平均粒径为400um。

实例2

白芨多糖的水溶液浓度为10％，取6ml，将白芨多糖水溶液溶解于二氯甲烷中，在超声功率320w下超声搅拌8min之后向该乳液中加入15％的乙二胺水溶液继续超声振动8min，得到油包水混合乳液。在150m1的0.8％的pva水溶液中缓慢滴加入上述制备的油包水混合乳液，控制搅拌速度为250r/min，固化反应静置14小时后，将所得固化的白芨产物进行抽滤水洗、冷冻干燥之后得到白芨微球。制得的白芨微球的球形圆整，平均粒径为300um。

实例3

白芨多糖的水溶液浓度为20％，取18m1，将白芨多糖水溶液溶解于三氯甲烷中，在超声功率330w下超声10min之后向该乳液中加入5％的乙二胺水溶液，继续超声10min，制备得到油包水混合乳液。在200m1的0.9％的pva水溶液中缓慢滴加入上述制备的油包水混合乳液，控制搅拌速度为330r/min，固化反应静置11小时后，将所得固化的白芨产物进行抽滤水洗、冷冻干燥之后得到白芨微球。制得的白芨微球的球形圆整，平均粒径为110um。

实例4

白芨多糖的水溶液浓度为8％，取7m1，将白芨多糖水溶液溶解于甲醇中，在超声功率360w下超声6min之后向该乳液中加入7％的乙二胺水溶液，继续超声6min，制得油包水混合乳液。在170m1的0.5％的pva水溶液中缓慢滴加入上述制备的油包水混合乳液，控制搅拌速度400r/min，固化反应静置12小时后将得到的固化的白芨产物进行抽滤水洗、冷冻干燥之后得到白芨微球。制得的白芨微球的球形圆整，平均粒径为380um。

通过上述技术方案，本申请提供的用于栓塞的白芨微球包括基体，该基体包括第一端部和第二端部，基体自基体的第一端部至基体的第二端部的截面尺寸渐变，并且基体的第一端部的截面尺寸大于基体的第二端部的截面尺寸，这样白芨微球在进入到血管中后截面尺寸较大的第二端部可以起到更好和更长时间的栓塞效果。另外基体由包括白芨多糖的材料制成，白芨成分具有抗炎、抗肿瘤、促凝血的作用还可以栓塞血管时可以被降解，对于末梢小动脉栓塞牢固，维持时间长，不易形成侧支循环，可以重复栓塞。

总之，以上所述仅为本说明书的较佳实施例而已，并非用于限定本说明书的保护范围。凡在本说明书的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本说明书的保护范围之内。

还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、商品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、商品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、商品或者设备中还存在另外的相同要素。

本说明书中的各个实施例均采用递进的方式描述，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。尤其，对于系统实施例而言，由于其基本相似于方法实施例，所以描述的比较简单，相关之处参见方法实施例的部分说明即可。

上述对本说明书特定实施例进行了描述。其它实施例在所附权利要求书的范围内。在一些情况下，在权利要求书中记载的动作或步骤可以按照不同于实施例中的顺序来执行并且仍然可以实现期望的结果。另外，在附图中描绘的过程不一定要求示出的特定顺序或者连续顺序才能实现期望的结果。在某些实施方式中，多任务处理和并行处理也是可以的或者可能是有利的。