一种治疗小儿支气管哮喘的药物及其制备方法与流程

[0001]
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种治疗小儿支气管哮喘的药物及其制备方法。


背景技术：

[0002]
小儿支气管哮喘，是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病；具有喘息、气促、胸闷和咳嗽的呼吸道症状病史，伴有可变的呼气气流受限，呼吸道症状和强度可随时间而变化。哮喘可在任何年龄发病，大多始发于4～5岁以前。哮喘中绝大多数是由于呼吸道感染所致，症状表现为咳嗽和喘息呈阵发性发作，以夜间和清晨为重。发作前可有流涕、打喷嚏和胸闷，发作时呼吸困难，呼气相延长伴有喘鸣声。严重病例呈端坐呼吸，恐惧不安，大汗淋漓，面色青灰、鼻翼扇动、口唇、指甲发绀，甚至冷汗淋漓，面容惊恐不安，往往显示危重状态。
[0003]
哮喘控制治疗应越早越好。要坚持长期、持续、规范、个体化治疗原则。治疗包括：
①
急性发作期：快速缓解症状，如平喘、抗炎治疗；
②
慢性持续期和临床缓解期：防止症状加重和预防复发，如避免触发因素、抗炎、降低气道高反应性、防止气道重塑，并做好自我管理。注重药物治疗和非药物治疗相结合，不可忽视非药物治疗如哮喘防治教育、变应原回避、患儿心理问题的处理、生命质量的提高、药物经济学等诸方面在哮喘长期管理中的作用。
[0004]
β2受体激动剂是目前临床应用最广的支气管舒张剂。根据起作用的快慢分为速效和缓慢起效两大类，根据维持时间的长短分为短效和长效两大类。吸入型速效β2受体激动剂疗效可维持4～6小时，是缓解哮喘急性症状的首选药物，严重哮喘发作时第1小时可每20分钟吸入1次，以后每2～4小时可重复吸入。沙丁胺醇是一种短效β2肾上腺素能受体激动剂，用作平喘药，能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛。适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿等疾病。作为β2肾上腺素能受体激动剂，沙丁胺醇已被用于急性高血钾症，它能刺激钾流入细胞，从而降低血液中的钾，然而正是由于这一效用，在《british nationalformulary》中，说明了高剂量或者长期使用可能导致低血钾症，尤其对于一些肾功能衰竭患者可能性更大。此外沙丁胺醇溶于水，在1mol/l盐酸溶液中的溶解度为50mg/ml,吸入给药时，部分药物会进入胃中，导致局部浓度过高，引起副作用。而将沙丁胺醇与载体，或其它活性药物相组合能有效地减少这种毒副作用。
[0005]
吸入型糖皮质激素(ics)是哮喘长期控制的首选药物，也是目前最有效的抗炎药物，优点是通过吸入，药物直接作用于气道黏膜，局部抗炎作用强，全身不良反应少。通常需要长期、规范吸入1～3年才能起预防作用。目前临床上常用的吸入型糖皮质激素有布地奈德、丙酸氟替卡松和丙酸倍氯米松。
[0006]
布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的
合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应。临床上用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎患者。
[0007]
活性药物沙丁胺醇与难溶性皮质固醇布地奈德，已有大量临床联合用药以治疗支气管炎，支气管哮喘等慢性阻塞性肺病的报道。然而布地奈德存在难溶性的技术问题，将两者联合制成吸入剂，存在粉末粒径不均匀以及粉末在储存过程中容易结块的技术问题。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的是提供一种稳定性好，粒径均一，符合肺吸入制剂要求，且能提高布地奈德的溶解度的治疗小儿支气管哮喘的药物。具体而言，为了实现本发明的目的，本发明拟采用如下的技术方案：
[0009]
本发明一方面涉及一种治疗小儿支气管哮喘的药物，其特征在于含有沙丁胺醇、布地奈德和大豆卵磷脂。本发明通过加入大豆卵磷脂，有助于提高布地奈德的溶解性，并降低药物的平均粒径，提高粒径分布均一性。
[0010]
在本发明的一个优选实施方式中，所述的药物中沙丁胺醇：布地奈德：大豆卵磷脂的摩尔比值为1～5:1～5：0.1～0.5。
[0011]
在本发明的一个优选实施方式中，所述药物还包括聚乳酸。本发明通过聚乳酸和大豆卵磷脂的协同作用，在降低药物的平均粒径的同时提高药物的稳定性。
[0012]
在本发明的一个优选实施方式中，所述的药物中沙丁胺醇：聚乳酸的摩尔比值为1～5:0.5～1。
[0013]
在本发明的一个优选实施方式中，所述的药物为吸入剂。
[0014]
在本发明的另一个优选实施方式中，所述的药物的平均粒径为3-4μm；优选的，所述药物中超过80％的颗粒粒径介于3-4μm之间。
[0015]
在本发明的另一个优选实施方式中，所述药物在室温下保存一个月，其平均粒径变化率不超过3％；优选不超过2.5％。
[0016]
本发明另一方面还涉及上述药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：取配方量的组分，溶于乙醇水溶液，搅拌，超声，再通过喷雾干燥得到药物。
[0017]
本发明另一方面还涉及上述药物在制备治疗小儿支气管哮喘的药物中的应用。
[0018]
有益效果
[0019]
本发明通过合理设计配方，使得治疗小儿支气管哮喘的药物具有稳定性好，粒径均一的优点，粒径分布和平均粒径都符合肺吸入制剂要求。
附图说明
[0020]
图1是显示了实施例1所制备药物的粒径分布情况的图。
[0021]
图2是显示了实施例2所制备药物的粒径分布情况的图。
[0022]
图3是显示了实施例3所制备药物的粒径分布情况的图。
[0023]
图4是显示了比较例1所制备药物的粒径分布情况的图。
具体实施方式
[0024]
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方
案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0025]
如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
[0026]
实施例1：
[0027]
将沙丁胺醇：布地奈德：聚乳酸：大豆卵磷脂以1：1：0.5:0.1的摩尔比溶于体积分数90％的乙醇水溶液，搅拌1小时，并在40khz，40℃条件下超声1小时后，再通过喷雾干燥，喷雾条件为：干燥气体：氮气，抽吸率：100％，入口温度:60℃-90℃，出口温度：40℃-50℃，冷却温度：-17℃，进料速度：5％-12％(1.5ml/min-3.6ml.min)。
[0028]
实施例2：
[0029]
将沙丁胺醇：布地奈德：聚乳酸：大豆卵磷脂以2：1：0.5:0.1的摩尔比溶于体积分数90％的乙醇水溶液，搅拌1小时，并在40khz，40℃条件下超声1小时后，再通过喷雾干燥，喷雾条件为：干燥气体：氮气，抽吸率：100％，入口温度:60℃-90℃，出口温度：40℃-50℃，冷却温度：-17℃，进料速度：5％-12％(1.5ml/min-3.6ml.min)。
[0030]
实施例3：
[0031]
将沙丁胺醇：布地奈德：大豆卵磷脂以1：1：0.1的摩尔比溶于体积分数90％的乙醇水溶液，搅拌1小时，并在40khz，40℃条件下超声1小时后，再通过喷雾干燥，喷雾条件为：干燥气体：氮气，抽吸率：100％，入口温度:60℃-90℃，出口温度：40℃-50℃，冷却温度：-17℃，进料速度：5％-12％(1.5ml/min-3.6ml.min)。
[0032]
比较例1：
[0033]
将沙丁胺醇：布地奈德：聚乳酸以1：1：0.5的摩尔比溶于体积分数90％的乙醇水溶液，搅拌1小时，并在40khz，40℃条件下超声1小时后，再通过喷雾干燥，喷雾条件为：干燥气体：氮气，抽吸率：100％，入口温度:60℃-90℃，出口温度：40℃-50℃，冷却温度：-17℃，进料速度：5％-12％(1.5ml/min-3.6ml.min)。
[0034]
将上述实施例所制备的药物进行粒径分布测试，粒径分布测试采用马尔文激光粒度仪(mastersizer3000 aero-s)，遮光率：0.5％-5％，进样速度：75％-80％，气压：3.5bar-4bar下进行，测试结果如图1-4所示。从图1-4中可以看出，实施例1-3的粒径分布较为均一(特别是实施例3的药物粒径分布均一性最好)，而且其最频粒径都在3μm左右，满足吸入剂对于粒径的要求，而比较例1的粒径分布较宽，而且最频粒径超过5μm，不适合小儿支气管患者对于吸入剂的要求。
[0035]
将上述药物装入密闭容器中，在室温下保存一个月，再次测试其平均粒径，结果如表1所示。
[0036]
[0037][0038]
从上述实验结果来看，聚乳酸的加入有助于维持粒径的稳定性，卵磷脂的加入有助于减小粒径，使其满足吸入剂对于粒径的要求。而聚乳酸和卵磷脂的协同作用有助于在较低粒径下维持粒径的稳定性，因此被优选。
[0039]
将实施例1-3和比较例1所制备的药剂在温度(25
±
2)℃、相对湿度(60
±
10)％的条件下放置12个月，分别于3，6，9和12月取样，测定沙丁胺醇和布地奈德相对初始制剂的含量，结果见表2。
[0040][0041]
基于上述实验可以看出，本发明的制剂中主药沙丁胺醇具有较好的稳定性，特别是含有聚乳酸的制剂能够有效的提高沙丁胺醇的稳定性，含有大豆卵磷脂的制剂能够有效提高布地奈德的稳定性。
[0042]
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。