消化科用止血海绵及其制备方法与流程

本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种消化科用止血海绵及其制备方法。

背景技术：

血液负责向组织提供气体和营养物质并且按需提供免疫信号和止血响应。因此，不可控出血可能引起各种组织的病变或者至死亡。有效止血对于挽救患者生命具有十分重要的作用，要实现有效止血，就离不开止血材料的应用。为了有效的控制血液流失，止血材料需要具备一些性能。首先，止血材料需要具有在短时间减少血液的流失和长期止血的性能。根据医学的统计，要降低致死率需要在5-10min内完成止血。止血材料应该适应于活动性的创伤口，因为伤口的位置与形状会使止血材料的应用受到限制。止血材料也需要便于制造，消毒和携带以及非专业人员的使用。最重要的是，止血材料应具有生物相容性、抑菌性和可生物降解性，并有利于加速伤口愈合，以免在使用时引起机体短期或者长期的不良影响。

目前市场上出售和使用的止血材料从作用机制上大致可分为3类：第一类通过材料的物理或化学作用，吸收伤口附近血液中的水分，使伤口处血液的凝血成分浓缩、聚集，从而加速凝血，或材料通过表面电荷与血细胞之间的静电作用，提高红细胞或血小板的粘附和聚集能力，增加血块粘性促进血凝；第二类是利用材料对组织很强的粘着力直接封闭创面，从而实现止血；第三类是直接或间接提供有止血活性的物质，止血材料通过表面有效化学成分与血液有效成分进行反应，启动或提高内源性和外源性凝血途径，进而加速产生凝血。

现有技术制备的止血海绵大多从材料上进行选择和改进，鲜少有通过对其结构进行设计和改进，得到适宜止血的海绵材料。

有鉴于此，有必要设计一种改进的消化科用止血海绵及其制备方法，以解决上述问题。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种消化科用止血海绵及其制备方法。该止血海绵由其外边缘至其中心的亲水性逐渐增加，且其最外侧边缘的水接触角≥90°。如此设置，形成芯吸作用，有助于加速止血海绵对血液中组织液的吸附，进而加速血液形成血栓堵塞创口，而且还能有效防止血液外溢渗出，提高止血效果。

为实现上述发明目的，本发明提供了一种消化科用止血海绵，所述止血海绵包括至少一层与创口接触的可生物降解亲水海绵层，所述可生物降解亲水海绵层由其外边缘至其中心的亲水性逐渐增加，且其最外侧边缘的水接触角≥90°。

作为本发明的进一步改进，所述可生物降解亲水海绵层由其外边缘至其中心包括至少四个梯度的亲水区域，由外边缘至中心的所述亲水区域的水接触角依次增大，且位于其中心的亲水区域的水接触角≥150°。

作为本发明的进一步改进，可生物降解亲水海绵层由其外边缘至其中心的正电荷含量依次增多。

作为本发明的进一步改进，所述止血海绵还包括设置于所述可生物降解亲水海绵层外层的可生物降解海绵阻隔层，所述可生物降解海绵阻隔层的水接触角小于所述可生物降解亲水海绵层最外侧边缘的水接触角。

作为本发明的进一步改进，所述可生物降解海绵阻隔层由与所述可生物降解亲水海绵层接触的一侧至远离创口一侧的亲水性逐渐降低，且所述可生物降解海绵阻隔层的最外侧为疏水性。

作为本发明的进一步改进，所述可生物降解亲水海绵层包括但不限于为壳聚糖、明胶、胶原蛋白、聚乳酸、纤维素及其衍生物中的一种或多种。

作为本发明的进一步改进，所述可生物降解亲水海绵层通过对其外边缘至其中心的区域进行不同程度的亲水处理得到，或者通过在制备所述可生物降解亲水海绵层时，选择具有不同亲水性的可生物降解材料分别放置于模具的相应区域，然后一体化成型得到。

一种消化科用止血海绵的制备方法，包括以下步骤：

s1.制备可生物降解海绵基体；

s2.将所述可生物降解海绵基体由其外边缘至其中心划分为若干个亲水区域，根据预先设计的各个所述亲水区域的亲水性，对其进行亲水处理，使其满足由其外边缘至其中心的亲水性逐渐增加，即得到所述消化科用止血海绵。

作为本发明的进一步改进，所述制备方法还包括：采用带正电荷的物质对步骤s2得到的所述消化科用止血海绵由其外边缘至其中心进行正电荷改性处理，使其满足由其外边缘至其中心的正电荷含量依次增多。

作为本发明的进一步改进，所述制备方法还包括：在步骤s2得到的所述消化科用止血海绵外层粘附一层可生物降解海绵阻隔层，所述可生物降解海绵阻隔层由与所述可生物降解亲水海绵层接触的一侧至远离创口一侧的亲水性逐渐降低，且所述可生物降解海绵阻隔层的最外侧为疏水性。

本发明的有益效果是：

1.本发明提供的消化科用止血海绵，由其外边缘至其中心的亲水性逐渐增加，且其最外侧边缘的水接触角≥90°。如此设置，可生物降解亲水海绵层覆盖于创口处，由于其整体呈亲水性，且海绵材料具有多孔结构，比表面积较大，吸湿性较强，因此能够快速吸收血液中的水分，提高血液中凝血因子的浓度，从而加速止血。与此同时，可生物降解亲水海绵层由其外边缘至其中心的亲水性逐渐增加，形成由外侧至中心的芯吸作用，有助于加速止血海绵对血液中组织液的吸附，进而加速血液形成血栓堵塞创口，而且外侧的亲水性低于中心的，能够有效防止血液外溢渗出，从而提高止血效果。

2.本发明提供的消化科用止血海绵，由其外边缘至其中心的正电荷含量依次增多。血小板和凝血因子带负电荷，因此，通过可生物降解亲水海绵层由其外边缘至其中心的正电荷含量依次增多的结构设计，有助于血小板和凝血因子的吸附聚集，从而增加其浓度，提高凝血速率。

3.本发明提供的消化科用止血海绵，还包括设置于所述可生物降解亲水海绵层外层的可生物降解海绵阻隔层，该阻隔层由与可生物降解亲水海绵层接触的一侧至远离创口一侧的亲水性逐渐降低，且可生物降解海绵阻隔层的最外侧为疏水性。如此设置，止血海绵的内层形成由外边缘至中心的横向芯吸作用，止血海绵整体由外层至靠近创口一侧形成纵向芯吸作用，能够有效防止可生物降解亲水海绵层中吸附的血液渗出，而且凝血因子的聚集效果显著提高，进而提高止血速率。

附图说明

图1为本发明消化科用止血海绵长度方向上的结构示意图。

图2为本发明消化科用止血海绵厚度方向上的结构示意图。

图3为本发明消化科用止血海绵厚度方向上的另一种结构示意图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。

在此，还需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，在具体实施例中仅仅示出了与本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不大的其他细节。

另外，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。

请参阅图1和2所示，本发明提供的一种消化科用止血海绵，包括至少一层与创口接触的可生物降解亲水海绵层，所述可生物降解亲水海绵层由其外边缘至其中心的亲水性逐渐增加，且其最外侧边缘的水接触角≥90°。如此设置，可生物降解亲水海绵层覆盖于创口处，由于其整体呈亲水性，且海绵材料具有多孔结构，比表面积较大，吸湿性较强，因此能够快速吸收血液中的水分，提高血液中凝血因子的浓度，从而加速止血。与此同时，可生物降解亲水海绵层由其外边缘至其中心的亲水性逐渐增加，形成由外侧至中心的芯吸作用，有助于加速止血海绵对血液中组织液的吸附，进而加速血液形成血栓堵塞创口，而且外侧的亲水性低于中心的，能够有效防止血液外溢渗出，从而提高止血效果。

优选地，所述可生物降解亲水海绵层由其外边缘至其中心包括至少四个梯度的亲水区域，由外边缘至中心的所述亲水区域的水接触角依次增大，且位于其中心的亲水区域的水接触角≥150°。通过若干个梯度的亲水区域，能够形成由外侧至中心的芯吸作用，中心的亲水区域的水接触角≥150°呈超亲水性，吸收血液中的水分速度更快。

可生物降解亲水海绵层由其外边缘至其中心的正电荷含量依次增多。机体正常的止血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能，有效的血小板质量和数量，正常的凝血因子活性，其中带负电荷的血小板和凝血因子起主要作用。因此，通过可生物降解亲水海绵层由其外边缘至其中心的正电荷含量依次增多的结构设计，有助于血小板和凝血因子的吸附聚集，从而增加其浓度，提高凝血速率。

此种结构是通过采用带正电荷的物质对步骤s2得到的所述消化科用止血海绵由其外边缘至其中心进行正电荷改性处理，或者直接选用携带不同正电荷数量的材料制备得到海绵基体，使其满足由其外边缘至其中心的正电荷含量依次增多。所述带正电荷的物质选自壳聚糖、壳聚糖季铵盐等。对壳聚糖进行不同程度的季铵盐改性，得到携带不同正电荷数量的壳聚糖季铵盐，采用此种壳聚糖季铵盐制备海绵基体，或者将其配制成改性液，在海绵基体表面仅涂覆改性。

请参阅图3所示，所述止血海绵还包括设置于所述可生物降解亲水海绵层外层的可生物降解海绵阻隔层，所述可生物降解海绵阻隔层的水接触角小于所述可生物降解亲水海绵层最外侧边缘的水接触角。

所述可生物降解海绵阻隔层由与所述可生物降解亲水海绵层接触的一侧至远离创口一侧的亲水性逐渐降低，且所述可生物降解海绵阻隔层的最外侧为疏水性。如此设置，止血海绵的内层形成由外边缘至中心的横向芯吸作用，止血海绵整体由外层至靠近创口一侧形成纵向芯吸作用，能够有效防止可生物降解亲水海绵层中吸附的血液渗出，而且凝血因子的聚集效果显著提高，进而提高止血速率。

所述可生物降解亲水海绵层包括但不限于为壳聚糖、明胶、胶原蛋白、聚乳酸、纤维素及其衍生物中的一种或多种，优选为壳聚糖或其衍生物。壳聚糖及其衍生物具有良好的生物相容性，能够在人体内降解，降解产物安全无毒，自身带正电荷具有抗菌消炎作用，壳聚糖制成的海绵遇水后仍可保持海绵的，其次壳聚糖还有着良好的促进伤口愈合并能抑制成纤细胞的生长，减轻疤痕的形成的作用。

所述可生物降解亲水海绵层通过对其外边缘至其中心的区域进行不同程度的亲水处理得到，例如采用具有不同亲水性的改性液对可生物降解亲水海绵层进行不同区域的涂覆改性。或者通过在制备所述可生物降解亲水海绵层时，选择具有不同亲水性的可生物降解材料分别放置于模具的相应区域，然后一体化成型得到。例如先配制若干种具有不同亲水性的海绵溶胶材料，然后依次放置于模具相应区域，冷冻干扰得到凝胶海绵。

一种消化科用止血海绵的制备方法，包括以下步骤：

s1.制备可生物降解海绵基体；例如通过冷冻干燥法得到壳聚糖或其衍生物海绵；

s2.将所述可生物降解海绵基体由其外边缘至其中心划分为若干个亲水区域，根据预先设计的各个所述亲水区域的亲水性，对其进行亲水处理，使其满足由其外边缘至其中心的亲水性逐渐增加，即得到所述消化科用止血海绵。

所述制备方法还包括：采用带正电荷的物质对步骤s2得到的所述消化科用止血海绵由其外边缘至其中心进行正电荷改性处理，使其满足由其外边缘至其中心的正电荷含量依次增多。所述带正电荷的物质选自壳聚糖、壳聚糖季铵盐等。通过接枝不同含量的季铵盐，得到携带不同含量正电荷的壳聚糖季铵盐，然后对止血海绵进行不同区域的涂覆改性。

所述制备方法还包括：在步骤s2得到的所述消化科用止血海绵外层粘附一层可生物降解海绵阻隔层，所述可生物降解海绵阻隔层由与所述可生物降解亲水海绵层接触的一侧至远离创口一侧的亲水性逐渐降低，且所述可生物降解海绵阻隔层的最外侧为疏水性。所述可生物降解海绵阻隔层可通过一体化成型制备得到，或者先分别制备若干层具有不同亲水性的可生物降解海绵，然后依次黏附得到所述可生物降解海绵阻隔层。

实施例1

一种消化科用止血海绵，包括一层与创口接触的壳聚糖亲水海绵层，该壳聚糖亲水海绵层包括四个梯度的亲水区域，由外边缘至中心的亲水区域的水接触角依次为100°、115°、135°、155°。该止血海绵的制备方法为：先制备壳聚糖海绵基体，然后将其由外边缘至中心划分为四个区域，分别采用不同亲水性的改性液对其表面进行涂覆处理，使得由外边缘至中心的亲水区域的水接触角满足依次为100°、115°、135°、155°。

实施例2

一种消化科用止血海绵，与实施例1相比，不同之处在于，所述壳聚糖亲水海绵层包括四个正电荷分布区域，由其外边缘至其中心的正电荷含量依次增多。制备不同含量季铵盐改性的壳聚糖季铵盐，然后分别涂覆于所述四个正电荷分布区域，使其满足由其外边缘至其中心的正电荷含量依次增多。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。

实施例3

一种消化科用止血海绵，与实施例1相比，不同之处在于，所述止血海绵还包括黏附于所述壳聚糖亲水海绵层外层的疏水性可生物降解海绵阻隔层。该疏水性可生物降解海绵阻隔层通过采用疏水改性液对海绵基体进行疏水处理得到。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。

实施例4

一种消化科用止血海绵，与实施例1相比，不同之处在于，所述止血海绵还包括黏附于所述壳聚糖亲水海绵层外层的疏水性可生物降解海绵阻隔层，述可生物降解海绵阻隔层由与所述可生物降解亲水海绵层接触的一侧至远离创口一侧的水接触角依次为80°、50°、35°、10°。先分别制备若干层具有不同疏水性的可生物降解海绵，然后依次黏附得到所述可生物降解海绵阻隔层。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。

实施例5

一种消化科用止血海绵，与实施例2相比，不同之处在于，所述止血海绵还包括黏附于所述壳聚糖亲水海绵层外层的疏水性可生物降解海绵阻隔层，述可生物降解海绵阻隔层由与所述可生物降解亲水海绵层接触的一侧至远离创口一侧的水接触角依次为80°、50°、35°、10°。先分别制备若干层具有不同疏水性的可生物降解海绵，然后依次黏附得到所述可生物降解海绵阻隔层。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。

对比例1

一种消化科用止血海绵，与实施例1相比，不同之处在于，仅包括一层与创口接触的壳聚糖亲水海绵层，未经不同区域的亲水处理，即壳聚糖亲水海绵层各个区域的亲水性相同。

止血效果检测方法：选取24只4-6周健康大鼠，随机分为8组，每组3只大鼠。将大鼠麻醉后固定于操作台上，打开腹腔后，漏出肝脏，将肝脏横向切开，令其自由出血10s，然后根据分组将实施例1-6明胶/改性植物多糖复合止血海绵及对比例1-2止血海绵进行加压止血处理，记录止血时间和止血效果(拍照)。其中，每组样品分别测试三个平行样本，统计平均值。

表1实施例1-4及对比例1的测试结果

从表1可以看出，采用普通的壳聚糖亲水海绵层进行止血，止血时间和吸血量均明显高于本发明提供的止血海绵。实施例1和2由于不包含疏水性可生物降解海绵阻隔层，因此吸血量高于实施例3-5，但由于其止血时间远低于对比例1，当血液凝固后，停止吸血，因此吸血量仍远低于对比例1。可生物降解亲水海绵层由其外边缘至其中心的正电荷含量依次增多的结构设计也有助于提供止血速率。可生物降解海绵阻隔层由与所述可生物降解亲水海绵层接触的一侧至远离创口一侧的亲水性逐渐降低，且所述可生物降解海绵阻隔层的最外侧为疏水性的结构设计进一步提高止血速率，这是因为止血海绵的内层形成由外边缘至中心的横向芯吸作用，止血海绵整体由外层至靠近创口一侧形成纵向芯吸作用，能够有效防止可生物降解亲水海绵层中吸附的血液渗出，而且凝血因子的聚集效果显著提高，进而提高止血速率。

综上所述，本发明提供的消化科用止血海绵，由其外边缘至其中心的亲水性逐渐增加，且其最外侧边缘的水接触角≥90°。此外，可生物降解亲水海绵层由其外边缘至其中心的正电荷含量依次增多。如此设置，形成芯吸作用，有助于加速止血海绵对血液中组织液的吸附，进而加速血液形成血栓堵塞创口，而且还能有效防止血液外溢渗出，提高止血效果。止血海绵中心的正电荷含量最多，有助于对血液中的血小板进行快速黏附和聚集，进一步提高止血效果。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。