1.本发明属于制药技术领域，尤其涉及用于治疗浅表性胃炎的胶体果胶铋制剂及其制备方法。
背景技术：
2.慢性浅表性胃炎是胃黏膜呈慢性浅表性炎症的疾病，为消化系统常见病，属慢性胃炎中的一种。可因嗜酒、喝浓咖啡、胆汁反流，或因幽门螺杆菌感染等引起。患者可有不同程度的消化不良症状，如进食后上腹部不适、隐痛，伴嗳气、恶心、泛酸，偶有呕吐。
3.胶体果胶铋是一种果胶与铋生成的组成不定的复合物，能够在水中形成稳定地胶体分散系，是一种常用的胃肠粘膜保护药。口服后在胃液内酸性环境下形成溶胶，该溶胶与溃疡面及炎症表面有强力的亲和力，能形成弥散性的保护层，覆盖于胃肠道黏膜表面，隔离胃酸，保护受损的粘膜，并刺激胃肠粘膜上皮细胞分泌粘液，促进上皮细胞自身修复，同时具有杀灭胃内幽门螺旋杆菌的功效。胶体果胶铋在临床中广泛的治疗急慢性胃炎、消化性溃疡，对幽门螺杆菌的根除治疗起到非常好的作用。
4.胶体果胶铋在溃疡面形成的保护膜会在胃环境中被分解而失去药效，因此市售胶体果胶铋的服用量为成人一次3粒，一日4次。但是胶体果胶铋中的铋成分吸收进入人体也会分布于脑、肝、肾等脏器，对器官具有一定的毒性作用，因而胶体果胶铋在临床上不能长时间服用。长期大量应用胶体果胶铋可致多发性神经炎、口炎、齿龈肿胀，口腔粘膜的色素沉着及牙龈上发生黑线。因此，提高胶体果胶铋药效、延长保护膜的作用时间、减少铋的摄入是目前亟待解决的问题。
技术实现要素：
5.为解决胶体果胶铋服用量大容易引起铋中毒的问题，本发明提供了一种用于治疗浅表性胃炎的胶体果胶铋复方制剂及其制备方法。
6.本发明的技术方案：
7.一种纳米胶体果胶铋制剂的制备方法，包括如下制备步骤：
8.步骤一、按重量份准备如下组分：五水合硝酸铋10～15份、山梨糖醇5～7份、果胶20～30份、崩解剂3～5份、粘合剂2～3份；
9.步骤二、将五水合硝酸铋加入山梨糖醇中充分搅拌均匀，加入20～30份去离子水后继续搅拌至所得混合溶液澄清；在搅拌状态下向所得澄清的混合溶液中滴加氢氧化钾，随着溶液ph升高开始产生白色絮状沉淀，至ph为7.0时白色沉淀完全析出，不再增加；加入100份去离子水，搅拌5min后静置分层，2h后弃去上清液，收集下层白色沉淀，再次加入100份去离子水搅拌，静置2h分层后弃上清，收集白色沉淀；
10.步骤三、将果胶加入200～300份去离子水中，加热至80℃使果胶溶解均匀，降至室温后加入碱液使果胶溶液ph＝7.0，搅拌30min得到分散均匀的胶浆；
11.步骤四、将步骤二收集的白色沉淀加入步骤三得到的胶浆中得到混合胶浆，搅拌
状态下滴加碱液将混合胶浆ph调至7.0，粘合剂中加入去离子水配制成水溶液，将粘合剂的水溶液加入到混合胶浆中，搅拌5h后加入崩解剂，混合均匀后进行均质；
12.步骤五、步骤四中完成均质的混合胶浆加入离心喷雾干燥机中进行喷雾干燥，离心喷雾干燥机的进口温度为150～300℃，出口温度为75～120℃，得到纳米胶体果胶铋制剂。
13.一种本发明所述纳米胶体果胶铋制剂的制备方法制备的纳米胶体果胶铋制剂，所述纳米胶体果胶铋制剂是粒径为500～1000nm的纳米颗粒。
14.本发明提供的纳米胶体果胶铋制剂与医学上可接受的量的赋形剂混合均匀，制成颗粒剂，或与医学上可接受的量的赋形剂制粒、干燥，经压片包衣制得片剂或装入胶囊制得胶囊剂。
15.一种胶体果胶铋复方制剂的制备方法，包括如下制备步骤：
16.步骤一、按重量份准备如下组分：五水合硝酸铋10～15份、山梨糖醇5～7份、果胶20～30份、土茯苓3～5份、生甘草2～3份、金银花2～3份、蒲公英2～3份、崩解剂3～5份、粘合剂2～3份；
17.步骤二、将五水合硝酸铋加入山梨糖醇中充分搅拌均匀，加入20～30份去离子水后继续搅拌至所得混合溶液澄清；在搅拌状态下向所得澄清的混合溶液中滴加氢氧化钾，随着溶液ph升高开始产生白色絮状沉淀，至ph为7.0时白色沉淀完全析出，不再增加；加入100份去离子水，搅拌5min后静置分层，2h后弃去上清液，收集下层白色沉淀，再次加入100份去离子水搅拌，静置2h分层后弃上清，收集白色沉淀；
18.步骤三、将果胶加入300～400份去离子水中，加热至80℃使果胶溶解均匀，降至室温后加入碱液使果胶溶液ph＝7.0，将土茯苓3～5份、生甘草2～3份、金银花2～3份、蒲公英2～3份粉碎至200目后加入果胶溶液中，300～500w功率超声分散处理20～30min得到分散均匀的载药果胶胶浆；
19.步骤四、将步骤二收集的白色沉淀加入步骤三得到的载药果胶胶浆中得到载药混合胶浆，搅拌状态下滴加碱液将载药混合胶浆ph调至7.0，粘合剂中加入去离子水配制成水溶液，将粘合剂的水溶液加入到载药混合胶浆中，300～500w功率超声搅拌2h后加入崩解剂，混合均匀后进行均质；
20.步骤五、步骤四中完成均质的载药混合胶浆加入离心喷雾干燥机中进行喷雾干燥，离心喷雾干燥机的进口温度为150～300℃，出口温度为75～120℃，得到胶体果胶铋复方制剂。
21.一种本发明所述的胶体果胶铋复方制剂的制备方法所制备的胶体果胶铋复方制剂，所述胶体果胶铋复方制剂是粒径为200～300μm的微米颗粒。
22.本发明提供的胶体果胶铋复方制剂微米颗粒与医学上可接受的量的赋形剂混合均匀，制成颗粒剂，或与医学上可接受的量的赋形剂制粒、干燥，经压片包衣制得片剂或装入胶囊制得胶囊剂。
23.一种胶体果胶铋纳米级复方制剂的制备方法，包括如下制备步骤：
24.步骤一、按重量份准备如下组分：五水合硝酸铋10～15份、山梨糖醇5～7份、果胶20～30份、土茯苓3～5份、生甘草2～3份、金银花2～3份、蒲公英2～3份、崩解剂3～5份、粘合剂2～3份；
25.步骤二、将土茯苓、生甘草、金银花和蒲公英60～70℃干燥6h后粉碎至50目得到中药混合粉末，加10倍体积的水煎煮3h，收集煎煮液，向剩余中药渣中加入8倍体积的水煎煮3h，收集并合并煎煮液，将合并所得煎煮液减压浓缩得到中药有效成分浓缩液；
26.步骤三、将五水合硝酸铋加入山梨糖醇中充分搅拌均匀，加入20～30份去离子水后继续搅拌至所得混合溶液澄清；在搅拌状态下向所得澄清的混合溶液中滴加氢氧化钾，随着溶液ph升高开始产生白色絮状沉淀，至ph为7.0时白色沉淀完全析出，不再增加；加入100份去离子水，搅拌5min后静置分层，2h后弃去上清液，收集下层白色沉淀，再次加入100份去离子水搅拌，静置2h分层后弃上清，收集白色沉淀；
27.步骤四、将果胶加入300～400份去离子水中，加热至80℃使果胶溶解均匀，降至室温后加入碱液使果胶溶液ph＝7.0，将步骤二所得中药有效成分浓缩液加入果胶溶液中，超声搅拌30min得到分散均匀的载药果胶胶浆；
28.步骤五、将步骤三收集的白色沉淀加入步骤四得到的载药果胶胶浆中得到载药混合胶浆，搅拌状态下滴加碱液将载药混合胶浆ph调至7.0，粘合剂中加入去离子水配制成水溶液，将粘合剂的水溶液加入到载药混合胶浆中，搅拌5h后加入崩解剂，混合均匀后进行均质；
29.步骤六、步骤五中完成均质的混合胶浆加入离心喷雾干燥机中进行喷雾干燥，离心喷雾干燥机的进口温度为150～300℃，出口温度为75～120℃，得到胶体果胶铋纳米级复方制剂。
30.一种本发明所述的胶体果胶铋纳米级复方制剂的制备方法所制备的胶体果胶铋纳米级复方制剂，所述胶体果胶铋纳米级复方制剂是粒径为500～1000nm的纳米颗粒。
31.本发明提供的胶体果胶铋纳米级复方制剂与医学上可接受的量的赋形剂混合均匀，制成颗粒剂，或与医学上可接受的量的赋形剂制粒、干燥，经压片包衣制得片剂或装入胶囊制得胶囊剂。
32.一种胶体果胶铋复方制剂，所述胶体果胶铋复方制剂为核壳结构颗粒，包括胶体果胶铋壳层和中药核层。
33.进一步的，所述核壳结构胶体果胶铋复方制剂包括如下重量份的组分：五水合硝酸铋10～15份、山梨糖醇5～7份、果胶20～30份、土茯苓3～5份、生甘草2～3份、金银花2～3份、蒲公英2～3份、崩解剂3～5份、粘合剂2～3份；所述核壳结构颗粒的粒径为300～500μm。
34.进一步的，所述核壳结构胶体果胶铋复方制剂的具体制备方法包括如下步骤：
35.步骤一、按重量份准备如下组分：五水合硝酸铋10～15份、山梨糖醇5～7份、果胶20～30份、土茯苓3～5份、生甘草2～3份、金银花2～3份、蒲公英2～3份、崩解剂3～5份、粘合剂2～3份；
36.步骤二、将土茯苓3～5份、生甘草2～3份、金银花2～3份、蒲公英2～3份粉碎至200目得到中药混合细粉，将中药混合细粉与去离子水按质量比为3:1在圆盘造粒机中混合20min，造粒成型，得到中药核层；
37.步骤三、将五水合硝酸铋加入山梨糖醇中充分搅拌均匀，加入20～30份去离子水后继续搅拌至所得混合溶液澄清；在搅拌状态下向所得澄清的混合溶液中滴加氢氧化钾，随着溶液ph升高开始产生白色絮状沉淀，至ph为7.0时白色沉淀完全析出，不再增加；加入100份去离子水，搅拌5min后静置分层，2h后弃去上清液，收集下层白色沉淀，再次加入100
份去离子水搅拌，静置2h分层后弃上清，收集白色沉淀；
38.步骤四、将果胶加入200～300份去离子水中，加热至80℃使果胶溶解均匀，降至室温后加入碱液使果胶溶液ph＝7.0，搅拌30min得到分散均匀的胶浆；
39.步骤五、将步骤三收集的白色沉淀加入步骤四得到的胶浆中得到混合胶浆，搅拌状态下滴加碱液将混合胶浆ph调至7.0，粘合剂中加入去离子水配制成水溶液，将粘合剂的水溶液加入到混合胶浆中，搅拌5h后加入崩解剂，混合均匀后进行均质；
40.步骤六、将步骤二得到的中药核层浸入步骤五得到的混合胶浆中2～3分钟，取出得到包覆了混合胶浆的中药核层并将其置于35℃条件下干燥12h，然后在120℃条件下烘干6h，得到粒径为300～500μm、壳层为胶体果胶铋、核层为中药的复方制剂。
41.进一步的，所述核壳结构胶体果胶铋复方制剂包括如下重量份的组分：按重量份准备如下组分：五水合硝酸铋10～15份、山梨糖醇5～7份、果胶20～30份、土茯苓8～10份、生甘草5～6份、金银花5～6份、蒲公英5～6份、崩解剂3～5份、粘合剂2～3份、海藻酸钠30～50份；所述核壳结构颗粒的粒径为1～2mm。
42.进一步的，所述核壳结构胶体果胶铋复方制剂的具体制备方法包括如下步骤：
43.步骤一、按重量份准备如下组分：五水合硝酸铋10～15份、山梨糖醇5～7份、果胶20～30份、土茯苓8～10份、生甘草5～6份、金银花5～6份、蒲公英5～6份、崩解剂3～5份、粘合剂2～3份、海藻酸钠30～50份；
44.步骤二、将土茯苓、生甘草、金银花和蒲公英60～70℃干燥6h后粉碎至50目得到中药混合粉末，加10倍体积的水煎煮3h，收集煎煮液，向剩余中药渣中加入8倍体积的水煎煮3h，收集并合并煎煮液，将合并所得煎煮液减压浓缩得到中药有效成分浓缩液；海藻酸钠用去离子水配置成质量浓度为6％的海藻酸钠溶液，将中药有效成分浓缩液和海藻酸钠溶液按体积比1：1混合，300w功率超声分散处理20～30min得到核层溶液；
45.步骤三、将五水合硝酸铋加入山梨糖醇中充分搅拌均匀，加入20～30份去离子水后继续搅拌至所得混合溶液澄清；在搅拌状态下向所得澄清的混合溶液中滴加氢氧化钾，随着溶液ph升高开始产生白色絮状沉淀，至ph为7.0时白色沉淀完全析出，不再增加；加入100份去离子水，搅拌5min后静置分层，2h后弃去上清液，收集下层白色沉淀，再次加入100份去离子水搅拌，静置2h分层后弃上清，收集白色沉淀；
46.步骤四、将果胶加入200～300份去离子水中，加热至80℃使果胶溶解均匀，降至室温后加入碱液使果胶溶液ph＝7.0，搅拌30min得到分散均匀的胶浆；将步骤三收集的白色沉淀加入步骤四得到的胶浆中得到混合胶浆，搅拌状态下滴加碱液将混合胶浆ph调至7.0，粘合剂中加入去离子水配制成水溶液，将粘合剂的水溶液加入到混合胶浆中，搅拌5h后加入崩解剂，混合均匀后进行均质得到壳层胶浆；
47.步骤五、将步骤二所得核层溶液逐滴滴入步骤四所得壳层胶浆中，室温下持续搅拌8～12h后离心收集沉淀，80℃条件下烘干6h，得到粒径为1～2mm、壳层为胶体果胶铋、核层为中药的复方制剂。
48.本发明所用果胶为柑橘果胶、葵花果胶或苹果果胶。
49.本发明提供的所述核壳结构胶体果胶铋复方制剂与医学上可接受的量的赋形剂混合均匀，制成颗粒剂，或与医学上可接受的量的赋形剂制粒、干燥，经压片包衣制得片剂或装入胶囊制得胶囊剂。
50.本发明的有益效果：
51.本发明提供的纳米胶体果胶铋制剂是粒径为500～1000nm的纳米颗粒，由于胶体果胶铋纳米粒子的直径小，自由表面相对较大，因此形成的胶体保护膜吸附性强、稳定性强，在黏膜表面停留作用时间更长，因此能够解决现有胶体果胶铋服用剂量大的问题。通过减少胶体果胶铋的服用剂量有效的减少了铋的摄入，防止铋中毒的发生。
52.本发明进一步提供了一种载药胶体果胶铋复方制剂，其中土茯苓、生甘草、金银花和蒲公英主要起解毒消炎、促进溃疡表面愈合的作用，能够帮助身体尽快排出所摄入的铋，避免铋中毒的发生。
53.本发明进一步提供了一种胶体果胶铋纳米级复方制剂，从土茯苓、生甘草、金银花和蒲公英中提取了有效成分，将其与胶体果胶铋共同制备成纳米级大小的载药颗粒，在增加胶体果胶铋对胃溃疡表面亲和力的同时，促进了胃肠道对中药有效成分的吸收，提高了药效、进一步加快了机体内摄入的过量铋的排出。
54.本发明进一步提供了一种核壳结构胶体果胶铋复方制剂，其壳层由胶体果胶铋组成，口服后能够即刻在胃酸环境中形成保护膜，覆盖在胃粘膜表面，缓解由浅表性胃炎引起的胃部不适；其核层由土茯苓、生甘草、金银花和蒲公英制成的中药制剂经造粒制备而成。壳层的果胶和铋形成保护膜后，核层的中药复合物即被释放，进而进入胃肠道被吸收利用。核壳结构使得中药复合物在溃疡表面黏膜被胶体果胶铋保护膜覆盖后再释放出来，可以保护溃疡表面不被中药复合物直接刺激，有利于溃疡表面的快速愈合。
55.本发明进一步提供了一种核层由中药有效成分浓缩液和海藻酸钠组成、壳层为胶体果胶铋成分的核壳结构；海藻酸钠具有生物降解特性，降解过程中将中药有效成分逐步缓慢释放，延长中药有效成分的作用时间，使机体中摄入的过量铋能够彻底被清除。
具体实施方式
56.下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置，若未特别指明，本发明实施例中所用的原料等均可市售获得；若未具体指明，本发明实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
57.实施例1
58.本实施例提供了一种纳米胶体果胶铋的制备方法，包括如下步骤：
59.步骤一、按重量份准备如下组分：五水合硝酸铋10～15份、山梨糖醇5～7份、果胶20～30份、崩解剂3～5份、粘合剂2～3份；
60.步骤二、将五水合硝酸铋加入山梨糖醇中充分搅拌均匀，加入20～30份去离子水后继续搅拌至所得混合溶液澄清；在搅拌状态下向所得澄清的混合溶液中滴加氢氧化钾，随着溶液ph升高开始产生白色絮状沉淀，至ph为7.0时白色沉淀完全析出，不再增加；加入100份去离子水，搅拌5min后静置分层，2h后弃去上清液，收集下层白色沉淀，再次加入100份去离子水搅拌，静置2h分层后弃上清，收集白色沉淀；
61.步骤三、将果胶加入200～300份去离子水中，加热至80℃使果胶溶解均匀，降至室温后加入碱液使果胶溶液ph＝7.0，搅拌30min得到分散均匀的胶浆；
62.步骤四、将步骤二收集的白色沉淀加入步骤三得到的胶浆中得到混合胶浆，搅拌状态下滴加碱液将混合胶浆ph调至7.0，粘合剂中加入去离子水配制成水溶液，将粘合剂的水溶液加入到混合胶浆中，搅拌5h后加入崩解剂，混合均匀后进行均质；
63.步骤五、步骤四中完成均质的混合胶浆加入离心喷雾干燥机中进行喷雾干燥，离心喷雾干燥机的进口温度为150～300℃，出口温度为75～120℃，得到粒径为500～1000nm的纳米级胶体果胶铋颗粒。
64.实施例2
65.本实施例提供了一种胶体果胶铋纳米级复方制剂的制备方法，包括如下步骤：
66.步骤一、按重量份准备如下组分：五水合硝酸铋10～15份、山梨糖醇5～7份、果胶20～30份、土茯苓3～5份、生甘草2～3份、金银花2～3份、蒲公英2～3份、崩解剂3～5份、粘合剂2～3份；
67.步骤二、将五水合硝酸铋加入山梨糖醇中充分搅拌均匀，加入20～30份去离子水后继续搅拌至所得混合溶液澄清；在搅拌状态下向所得澄清的混合溶液中滴加氢氧化钾，随着溶液ph升高开始产生白色絮状沉淀，至ph为7.0时白色沉淀完全析出，不再增加；加入100份去离子水，搅拌5min后静置分层，2h后弃去上清液，收集下层白色沉淀，再次加入100份去离子水搅拌，静置2h分层后弃上清，收集白色沉淀；
68.步骤三、将果胶加入300～400份去离子水中，加热至80℃使果胶溶解均匀，降至室温后加入碱液使果胶溶液ph＝7.0，将土茯苓3～5份、生甘草2～3份、金银花2～3份、蒲公英2～3份粉碎至200目后加入果胶溶液中，300～500w功率超声分散处理20～30min得到分散均匀的载药果胶胶浆；
69.步骤四、将步骤二收集的白色沉淀加入步骤三得到的载药果胶胶浆中得到载药混合胶浆，搅拌状态下滴加碱液将载药混合胶浆ph调至7.0，粘合剂中加入去离子水配制成水溶液，将粘合剂的水溶液加入到载药混合胶浆中，300～500w功率超声搅拌2h后加入崩解剂，混合均匀后进行均质；
70.步骤五、步骤四中完成均质的载药混合胶浆加入离心喷雾干燥机中进行喷雾干燥，离心喷雾干燥机的进口温度为150～300℃，出口温度为75～120℃，得到粒径为200～300μm的微米级胶体果胶铋颗粒。
71.实施例3
72.本实施例提供了一种胶体果胶铋纳米级复方制剂的制备方法，包括如下步骤：
73.步骤一、按重量份准备如下组分：五水合硝酸铋10～15份、山梨糖醇5～7份、果胶20～30份、土茯苓3～5份、生甘草2～3份、金银花2～3份、蒲公英2～3份、崩解剂3～5份、粘合剂2～3份；
74.步骤二、将土茯苓、生甘草、金银花和蒲公英60～70℃干燥6h后粉碎至50目得到中药混合粉末，加10倍体积的水煎煮3h，收集煎煮液，向剩余中药渣中加入8倍体积的水煎煮3h，收集并合并煎煮液，将合并所得煎煮液减压浓缩得到中药有效成分浓缩液；
75.步骤三、将五水合硝酸铋加入山梨糖醇中充分搅拌均匀，加入20～30份去离子水后继续搅拌至所得混合溶液澄清；在搅拌状态下向所得澄清的混合溶液中滴加氢氧化钾，随着溶液ph升高开始产生白色絮状沉淀，至ph为7.0时白色沉淀完全析出，不再增加；加入100份去离子水，搅拌5min后静置分层，2h后弃去上清液，收集下层白色沉淀，再次加入100
份去离子水搅拌，静置2h分层后弃上清，收集白色沉淀；
76.步骤四、将果胶加入300～400份去离子水中，加热至80℃使果胶溶解均匀，降至室温后加入碱液使果胶溶液ph＝7.0，将步骤二所得中药有效成分浓缩液加入果胶溶液中，300w超声搅拌30min得到分散均匀的载药果胶胶浆；
77.步骤五、将步骤三收集的白色沉淀加入步骤四得到的载药果胶胶浆中得到载药混合胶浆，搅拌状态下滴加碱液将载药混合胶浆ph调至7.0，粘合剂中加入去离子水配制成水溶液，将粘合剂的水溶液加入到载药混合胶浆中，搅拌5h后加入崩解剂，混合均匀后进行均质；
78.步骤六、步骤五中完成均质的混合胶浆加入离心喷雾干燥机中进行喷雾干燥，离心喷雾干燥机的进口温度为150～300℃，出口温度为75～120℃，得到粒径为500～1000nm的纳米级胶体果胶铋颗粒。
79.实施例4
80.本实施例提供了一种胶体果胶铋纳米级复方制剂的制备方法，所述复方制剂为核壳结构的微米结构，包括胶体果胶铋壳层和中药核层。
81.本实施例制备方法包括如下步骤：
82.步骤一、按重量份准备如下组分：五水合硝酸铋10～15份、山梨糖醇5～7份、果胶20～30份、土茯苓3～5份、生甘草2～3份、金银花2～3份、蒲公英2～3份、崩解剂3～5份、粘合剂2～3份；
83.步骤二、将土茯苓3～5份、生甘草2～3份、金银花2～3份、蒲公英2～3份粉碎至200目得到中药混合细粉，将中药混合细粉与去离子水按质量比为3:1在圆盘造粒机中混合20min，造粒成型，得到中药核层；
84.步骤三、将五水合硝酸铋加入山梨糖醇中充分搅拌均匀，加入20～30份去离子水后继续搅拌至所得混合溶液澄清；在搅拌状态下向所得澄清的混合溶液中滴加氢氧化钾，随着溶液ph升高开始产生白色絮状沉淀，至ph为7.0时白色沉淀完全析出，不再增加；加入100份去离子水，搅拌5min后静置分层，2h后弃去上清液，收集下层白色沉淀，再次加入100份去离子水搅拌，静置2h分层后弃上清，收集白色沉淀；
85.步骤四、将果胶加入200～300份去离子水中，加热至80℃使果胶溶解均匀，降至室温后加入碱液使果胶溶液ph＝7.0，搅拌30min得到分散均匀的胶浆；
86.步骤五、将步骤三收集的白色沉淀加入步骤四得到的胶浆中得到混合胶浆，搅拌状态下滴加碱液将混合胶浆ph调至7.0，粘合剂中加入去离子水配制成水溶液，将粘合剂的水溶液加入到混合胶浆中，搅拌5h后加入崩解剂，混合均匀后进行均质；
87.步骤六、步骤五中完成均质的混合胶浆加入离心喷雾干燥机中进行喷雾干燥，离心喷雾干燥机的进口温度为150～300℃，出口温度为75～120℃，得到粒径为500～1000nm的纳米胶体果胶铋颗粒，在纳米胶体果胶铋颗粒降温前将步骤二得到的中药核层浸入纳米胶体果胶铋颗粒粉体中2～3分钟，过筛去除多余粉体，得到包覆了纳米胶体果胶铋颗粒核壳结构颗粒，即粒径为300～500微米、壳层为纳米胶体果胶铋颗粒、核层为中药的复方制剂。
88.实施例5
89.本实施例提供了一种胶体果胶铋纳米级复方制剂的制备方法，所述复方制剂为核
壳结构的微米结构，包括胶体果胶铋壳层和中药核层。
90.本实施例制备方法包括如下步骤：
91.步骤一、按重量份准备如下组分：五水合硝酸铋10～15份、山梨糖醇5～7份、果胶20～30份、土茯苓8～10份、生甘草5～6份、金银花5～6份、蒲公英5～6份、崩解剂3～5份、粘合剂2～3份、海藻酸钠30～50份；
92.步骤二、将土茯苓、生甘草、金银花和蒲公英60～70℃干燥6h后粉碎至50目得到中药混合粉末，加10倍体积的水煎煮3h，收集煎煮液，向剩余中药渣中加入8倍体积的水煎煮3h，收集并合并煎煮液，将合并所得煎煮液减压浓缩得到中药有效成分浓缩液；海藻酸钠用去离子水配置成质量浓度为6％的海藻酸钠溶液，将中药有效成分浓缩液和海藻酸钠溶液按体积比1：1混合，300w功率超声分散处理20～30min得到核层溶液；
93.步骤三、将五水合硝酸铋加入山梨糖醇中充分搅拌均匀，加入20～30份去离子水后继续搅拌至所得混合溶液澄清；在搅拌状态下向所得澄清的混合溶液中滴加氢氧化钾，随着溶液ph升高开始产生白色絮状沉淀，至ph为7.0时白色沉淀完全析出，不再增加；加入100份去离子水，搅拌5min后静置分层，2h后弃去上清液，收集下层白色沉淀，再次加入100份去离子水搅拌，静置2h分层后弃上清，收集白色沉淀；
94.步骤四、将果胶加入200～300份去离子水中，加热至80℃使果胶溶解均匀，降至室温后加入碱液使果胶溶液ph＝7.0，搅拌30min得到分散均匀的胶浆；将步骤三收集的白色沉淀加入步骤四得到的胶浆中得到混合胶浆，搅拌状态下滴加碱液将混合胶浆ph调至7.0，粘合剂中加入去离子水配制成水溶液，将粘合剂的水溶液加入到混合胶浆中，搅拌5h后加入崩解剂，混合均匀后进行均质；
95.步骤五、步骤四中完成均质的混合胶浆加入离心喷雾干燥机中进行喷雾干燥，离心喷雾干燥机的进口温度为150～300℃，出口温度为75～120℃，得到粒径为500～1000nm的纳米胶体果胶铋颗粒，将步骤二所得核层溶液逐滴滴入纳米胶体果胶铋颗粒粉体中，过筛去除多余粉体，得到包覆了纳米胶体果胶铋颗粒核壳结构颗粒，即粒径为1～2mm、壳层为胶体果胶铋、核层为中药的复方制剂。
96.实施例6
97.本实施例提供的是对于实施例1
‑
实施例5制备的胶体果胶铋制剂的药效动物实验及实验结果。
98.本实施例具体实验方法为：
99.一、建立大鼠浅表性胃炎模型：
100.spf级sd大鼠，提供200
±
20g，雌雄各半，适应性饲养7天，随机分成正常对照组、模型组，模型组每天0.02％氨水自由饮用，同时配合饥饱失常，即1天禁食、2天饱食，定期随机抽取模型组大鼠进行胃组织病理学检测，以出现浅表性胃炎的病理改变判定模型建立成功。
101.二、随机分组：
102.按模型对照组、实施例1组、实施例2组、实施例3
‑
i组、实施例3
‑ⅱ
组、实施例4组、实施例5组、市售胶体果胶铋i组、市售胶体果胶铋ⅱ组将大鼠随机分成9组，每组10只，同时还包括正常对照组一同进入实验。正常对照组和模型对照组每天灌胃与药物组等体积水，其他组分分别按如下方式灌胃相应药物：
103.1)实施例1组灌胃实施例1制备的纳米胶体果胶铋制剂、实施例3
‑
i组灌胃实施例3制备的胶体果胶铋纳米级复方制剂，实施例1组和实施例3
‑
i组连续灌胃7天，每天二次，每次0.4mg(以铋计算)/100g体重；市售胶体果胶铋i组灌胃市售非纳米级普通胶体果胶铋，连续灌胃7天，每天四次，每次0.4mg(以铋计算)/100g体重；
104.2)实施例2组、实施例3
‑ⅱ
组、实施例4组、实施例5组分别灌胃实施例2
‑
实施例5制备的载有中药组分的胶体果胶铋制剂，连续灌胃30天，每天三次，每次0.4mg(以铋计算)/100g体重；市售胶体果胶铋ⅱ组灌胃市售非纳米级普通胶体果胶铋，连续灌胃30天，每天三次，每次0.4mg(以铋计算)/100g体重；
105.三、实验结果：
106.1)实施例1组、实施例3
‑
i组、市售胶体果胶铋i组和模型对照组末次给药12h后脱颈椎处死动物，剖腹取胃，沿胃大弯剪开，用生理盐水洗涤胃内容物，将胃固定于1％甲醛中，15min后将胃平展于玻璃皿表面上，量取溃疡面的长径和短径，计算溃疡抑制率。
107.溃疡抑制率＝(模型对照组溃疡面积
‑
给药组溃疡面积)/模型对照组溃疡面积
×
100％，结果如表1所示。
108.表1
109.实验组别实施例1组实施例3
‑
i组市售胶体果胶铋i组溃疡抑制率％899485
110.由表1数据对比可以看出，实施例1组、实施例3
‑
i组每天灌胃2次的溃疡抑制率要高于市售胶体果胶铋i组。由此可以证明，本发明提供的纳米级胶体果胶铋制剂形成的胶体保护膜吸附性强、稳定性强，在黏膜表面停留作用时间更长，将服用量减半后仍能达到良好的溃疡抑制效果。因此，纳米级胶体果胶铋制剂能够通过减少服用量而减少铋的摄入，从而预防铋中毒的发生。
111.于此同时，实施例3
‑
i组溃疡抑制率优于实施例1组，证明胶体果胶铋制剂中添加的土茯苓、生甘草、金银花和蒲公英具有促进溃疡表面愈合的作用。
112.2)通过观察各组大鼠连续灌胃30天后的口腔考察期是否发生口炎、齿龈肿胀，口腔粘膜的色素沉着及牙龈上发生黑线；结果显示，市售胶体果胶铋ⅱ组的大鼠均不同程度的发生了口炎、齿龈肿胀，口腔粘膜的色素沉着及牙龈上发生黑线，显示出了明显的铋中毒现象。而实施例2组、实施例3
‑ⅱ
组、实施例4组、实施例5组仅有个别大鼠发生了口炎及齿龈肿胀，上述四组大鼠均未见口腔粘膜的色素沉着及牙龈上发生黑线症状。
113.由此可见，本发明提供的载药胶体果胶铋复方制剂中添加的土茯苓、生甘草、金银花和蒲公英能够起到解毒消炎的作用，能够帮助机体尽快排出长期大量服用胶体果胶铋所摄入的铋，避免铋中毒的发生。
114.实施例7
115.本实施例提供的是对于实施例1
‑
实施例5制备的胶体果胶铋制剂的临床疗效观察实验及结果。
116.1、一般资料
117.从门诊收治的浅表性胃炎患者中选取180例患者，其中男性100例、女性80例，平均年龄42岁，平均分成6组，每组30人。
118.2、诊断标准
119.浅表性胃炎临床症状为：胃脘疼痛，腹胀纳差、大便不畅、舌赤、苔黄腻、反酸嗳气、恶心、口黏腻。
120.3、治疗方法：
121.6组患者分别服用实施例1
‑
实施例5制备的胶体果胶铋制剂和市售胶体果胶铋，每次200mg(以铋计算)；每日2次，连服一周。
122.4、疗效评定标准：
123.痊愈：上腹疼痛及饱胀消失，恶心呕吐、上腹不烧灼感等消化不良症状消失，间歇期延长，观察3个月无复发；
124.显效：上腹疼痛及饱胀明显减轻，恶心呕吐及上腹不烧灼感明显好转，间歇期延长，观察1个月以上无复发；
125.无效：症状没有好转。
126.有效率＝(痊愈人数+显效人数)/各组总人数
127.5、治疗结果
128.各组治疗结果见表2。
129.表2
130.实验组别痊愈人数显效人数无效人数有效率％实施例1组222680.0实施例2组243390.0实施例3组252390.0实施例4组263196.6实施例5组272196.6市售组156970.0
131.由表2数据可以看出，与市售胶体果胶铋相比，本发明提供的胶体果胶铋制剂通过纳米粒径增加胶体果胶铋对胃溃疡表面亲和力，延长了保护膜的停留时间；纳米级的中药组分更易于被胃肠道吸收，从而能够更快速的实现解毒消炎、促进溃疡表面愈合的药效；同时胶体果胶铋的核壳结构使得中药复合物在溃疡表面黏膜被胶体果胶铋保护膜覆盖后再释放出来，可以保护溃疡表面不被中药复合物直接刺激，有利于溃疡表面的快速愈合；而具有缓释功能的核壳结构胶体果胶铋制剂则在降解过程中将中药有效成分逐步缓慢释放，延长中药有效成分的作用时间，更加充分的实现了中药组分的药效，因此获得了更好的有效率。