本发明属于化学药品的制备
技术领域：
，具体涉及一种美沙拉嗪肠溶缓释片的制备工艺。
背景技术：
：溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,uc)是一种病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症，病变部位主要在结直肠的黏膜及黏膜下层，可形成肉眼可见的糜烂和溃疡。其病变范围多自远端结肠开始，可逆性向近端发展，甚至累及全结肠，偶尔波及末端回肠，呈连续性分布。该病在欧美地区发病率高，亚非国家相对较低，近年来国内报告的病例数逐渐增加，我国uc的发病率已呈现上升趋势。由于该病的病因和发病机制尚未阐明，治疗缺乏特异性，导致病情迁延反复，甚至癌变，严重影响患者的身心健康，被世界卫生组织列为疑难病。美沙拉嗪(mesalamine)又称为5-氨基水杨酸(5-aminosalicylicacid,5-asa)由于疗效确切，是目前临床上治疗轻中度uc的一线药物。它是通过抑制前列腺素e和白三烯的形成而发挥抗炎作用，其作用是局部的，即与肠黏膜接触及络合时发挥作用，其治疗效果与炎性肠黏膜接触的药物浓度和持续时间有关，与血药浓度关系不大。美沙拉嗪直接口服可被胃和小肠迅速吸收，不能到达结肠而起抗炎作用，同时吸入体内的药物易产生毒性，因此，美沙拉嗪口服制剂必须设计成肠溶制剂，以减少在上胃肠道的吸收，使其定位到末端回肠或结肠释放药物，才能保持病变肠段有效的药物浓度。目前现有技术中也有公开关于美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，例如，申请号为：cn201611115822.x的中国发明专利公开了一种美沙拉嗪肠溶缓释片的制备方法，该专利以聚维酮作为粘合剂，采用湿法制粒、压片工艺制备美沙拉嗪缓释片芯，再经过肠溶包衣，制成肠溶缓释片，每片含美沙拉嗪1.2g。又如，申请号为：cn201210318122.6的中国发明专利公开了一种美沙拉嗪肠溶片及其制备方法，该专利采用纳米技术、肠溶技术和微丸压片技术进行制备。以上方法都以肠溶技术和压片技术进行制备，辅以其他物质，所得到的肠溶缓释片为常规用药，在治疗效果的提升上并不明显。技术实现要素：本发明的主要目的在针于对现有技术中的缺陷，提供一种美沙拉嗪肠溶缓释片的制备工艺。本发明的制备方法简单，所得到的美沙拉嗪肠溶缓释片效果好，且对人体无害，制备过程中不产生污染物，是一种环境友好型的药品。本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。本发明提供了一种美沙拉嗪肠溶缓释片的制备工艺，该工艺包括以下步骤：制备粘合剂溶液：将β-环糊精和壳聚糖与去离子水混合并磁力搅拌至溶液均匀，然后加入磷酸氢二钠搅拌混合均匀，备用；在搅拌状态下，将美沙拉嗪和粘合剂缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入增稠剂，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液进行肠溶包衣，得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。前述的美沙拉嗪肠溶缓释片的制备工艺，其中，所述β-环糊精和壳聚糖的质量比为1：(0.1～0.5)。前述的美沙拉嗪肠溶缓释片的制备工艺，其中，所述β-环糊精和磷酸氢二钠的质量比为1：(0.02～0.05)。前述的美沙拉嗪肠溶缓释片的制备工艺，其中，所述β-环糊精和去离子水的比为1g：(2～5)ml。前述的美沙拉嗪肠溶缓释片的制备工艺，其中，所述增稠剂选自海藻酸钠、羧甲基纤维素、瓜尔豆胶、琼脂、羟丙基甲基纤维素中的任一种。前述的美沙拉嗪肠溶缓释片的制备工艺，其中，所述增稠剂与美沙拉嗪的质量比为(0.1～0.4)：1。前述的美沙拉嗪肠溶缓释片的制备工艺，其中，所述包衣液的组成为：包衣料10份、增塑剂2份、表面活性剂3份和溶媒135份组成。前述的美沙拉嗪肠溶缓释片的制备工艺，其中，所述包衣料为聚丙烯酸树脂ⅲ；所述增塑剂为聚乙二醇；所述表面活性剂为聚山梨酯80；所述溶媒为乙醇或者去离子水。前述的美沙拉嗪肠溶缓释片的制备工艺，其中，所述包衣液对片芯增重为1.0～2.5％。借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点：本发明以β-环糊精和壳聚糖的混合溶液作为粘合剂，一方面粘合效果好，另一方面所使用的原料安全无毒性，适于工业化生产。本发明的制备方法简易，所使用的原料成分简单，对人体无毒无害，且对环境无污染，是一种环境友好型的制剂。上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。具体实施方式为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1按照重量份数计，将100份β-环糊精和30份壳聚糖与350份去离子水混合并磁力搅拌至溶液均匀，然后加入4份磷酸氢二钠搅拌混合均匀，得到粘合剂，备用。在搅拌状态下，将50份美沙拉嗪和200份粘合剂缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入15份海藻酸钠，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液(聚丙烯酸树脂ⅲ10份、聚乙二醇2份、聚山梨酯803份和乙醇135份)进行肠溶包衣，包衣液对片芯增重为1.5％，即得美沙拉嗪肠溶缓释片。实施例2按照重量份数计，将100份β-环糊精和50份壳聚糖与350份去离子水混合并磁力搅拌至溶液均匀，然后加入2份磷酸氢二钠搅拌混合均匀，得到粘合剂，备用。在搅拌状态下，将50份美沙拉嗪和150份粘合剂缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入15份海藻酸钠，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液(聚丙烯酸树脂ⅲ10份、聚乙二醇2份、聚山梨酯803份和乙醇135份)进行肠溶包衣，包衣液对片芯增重为1.5％，即得美沙拉嗪肠溶缓释片。实施例3按照重量份数计，将100份β-环糊精和10份壳聚糖与200份去离子水混合并磁力搅拌至溶液均匀，然后加入5份磷酸氢二钠搅拌混合均匀，得到粘合剂，备用。在搅拌状态下，将50份美沙拉嗪和150份粘合剂缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入5份海藻酸钠，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液(聚丙烯酸树脂ⅲ10份、聚乙二醇2份、聚山梨酯803份和去离子水135份)进行肠溶包衣，包衣液对片芯增重为1.5％，即得美沙拉嗪肠溶缓释片。实施例4按照重量份数计，将100份β-环糊精和20份壳聚糖与400份去离子水混合并磁力搅拌至溶液均匀，然后加入3份磷酸氢二钠搅拌混合均匀，得到粘合剂，备用。在搅拌状态下，将50份美沙拉嗪和200份粘合剂缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入20份海藻酸钠，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液(聚丙烯酸树脂ⅲ10份、聚乙二醇2份、聚山梨酯803份和乙醇135份)进行肠溶包衣，包衣液对片芯增重为1.0％，即得美沙拉嗪肠溶缓释片。实施例5按照重量份数计，将100份β-环糊精和40份壳聚糖与500份去离子水混合并磁力搅拌至溶液均匀，然后加入4份磷酸氢二钠搅拌混合均匀，得到粘合剂，备用。在搅拌状态下，将50份美沙拉嗪和200份粘合剂缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入10份海藻酸钠，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液(聚丙烯酸树脂ⅲ10份、聚乙二醇2份、聚山梨酯803份和去离子水135份)进行肠溶包衣，包衣液对片芯增重为2.0％，即得美沙拉嗪肠溶缓释片。实施例6按照重量份数计，将100份β-环糊精和40份壳聚糖与500份去离子水混合并磁力搅拌至溶液均匀，然后加入4份磷酸氢二钠搅拌混合均匀，得到粘合剂，备用。在搅拌状态下，将50份美沙拉嗪和200份粘合剂缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入10份海藻酸钠，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液(聚丙烯酸树脂ⅲ10份、聚乙二醇2份、聚山梨酯803份和去离子水135份)进行肠溶包衣，包衣液对片芯增重为2.0％，即得美沙拉嗪肠溶缓释片。对比实施例1市售美沙拉嗪肠溶片。试验例1美沙拉嗪肠溶片酸中和缓冲液中释放量比较样品：实施例1得到的美沙拉嗪肠溶片和对比实施例1的美沙拉嗪肠溶片。方法：按照中国药典2010版释放度测定法测定，结果见表1和表2。表1酸中释放量比较样品酸中释放量(标示量％)实施例10.02～0.08对比实施例11.2～3.5表2缓冲液中释放量比较样品缓冲液中释放量(标示量％)实施例199.9以上对比实施例194.2～98.3由表1和表2的结果可以看出，根据本发明的方法得到的美沙拉嗪肠溶缓释片比市售美沙拉嗪肠溶片酸中释放量显著减小；但是比市售美沙拉嗪肠溶片缓冲液中释放量显著增高。试验例2美沙拉嗪肠溶片的稳定性比较取本发明实施例1制备的美沙拉嗪肠溶片样品和采用对比实施例1的美沙拉嗪制剂样品置于温度25℃±2℃，rh60％±10％环境中，于第0、12、24、36、48个月末取样，测定酸中释放量、缓冲液中释放量、杂质限度、含量，结果见表3。表3稳定性比较样品有效期实施例148个月内无显著变化对比实施例124个月内无显著变化上述结果表明，本发明实施例1制备的美沙拉嗪肠溶片比对比实施例2的美沙拉嗪制剂有效期限显著延长，稳定性增加。试验例3美沙拉嗪肠溶片药效对比取小鼠6只，随机分成2组，禁食12小时，灌服相同剂量本发明实施例1制备的美沙拉嗪肠溶片和对比实施例1的美沙拉嗪制剂，60分钟后处死各组小鼠，分离结肠组织，剪成小块，冰浴匀浆5分钟，加入丙酸酐，振摇10分钟，加入甲醇，振摇2分钟，离心，取上清液，用高效液相色谱仪测定美沙拉嗪浓度。结果见表4。表4小鼠结肠组织液中药物浓度对比表样品药物浓度(ug/ml)实施例112.02±0.15对比实施例15.22±0.23上述结果表明，本发明制备的美沙拉嗪肠溶片比现有技术方法制备美沙拉嗪肠溶制剂结肠组织液中药物浓度显著升高，因此，本发明产品比现有技术制备的产品疗效更好。以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。当前第1页12