本发明属于银杏叶片技术领域，尤其涉及一种银杏叶分散片的制备方法。
背景技术：
银杏叶主要活性成分为黄酮醇苷和萜类内脂，具有抑制氧自由基产生、改善血液流变学、舒张冠状动脉、改善血液循环、降低心肌耗氧量等多种药理作用。目前，银杏叶提取物制剂在临床应用广泛，但其提取过程中，溶剂在加热的条件下容易或者更快的进入细胞，但可溶性物质在热的条件溶解度更高，先后被溶解而出现很高的渗透压，造成提取率低，活性成分低，使其所制得的银杏叶分散片的生物利用度低，因此银杏叶提取物的提取方法需要进行改进，使得银杏叶分散片生物利用度提高，保证临床用药质量。
银杏叶分散片制备过程中需要将原辅料加入到混合机中混合，为了使原辅料混合均匀，现有技术采用等量递增工艺依次将原辅料加入到混合机，但由于在生产工艺过程中各原辅料的实际料比需要根据生产需求进行更改，等量递加工艺操作比较繁琐，并且混合后才加入粘合剂制软材，生产效率较低。同时在混合过程中，原辅料的粉末会随着混合机的搅动而飘浮起来，生产线上的工人容易吸入粉末而对身体产生伤害，因此需要对银杏叶分散片的制备工艺进行改进来解决以上问题。
技术实现要素：
本发明提供了一种银杏叶分散片的制备方法，用以解决现有的工艺操作繁琐，生物利用率和生产效率较低，同时在混合过程中，原辅料的粉末易被生产线上的工人吸入而对身体产生伤害的技术问题。
有鉴于此，本发明提供了一种银杏叶分散片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将干银杏叶进行粉碎至粉末状，得银杏叶粉；
(2)将银杏叶粉末与提取溶液充分混合后，通过超声波辅助提取，在70khz频率，35℃的温度下对料液提取20分钟，提取后过滤，得到滤液；提取溶液为低碳醇、丙酮和石油醚的混合溶液；
(3)减压浓缩：将步骤(2)中的滤液放入旋转蒸发仪中减压浓缩，温度控制为55～70℃，真空度控制在0.1mpa，浓缩体积至原有体积的1/10，得银杏叶粗提取物；
(4)将步骤(3)中的银杏叶粗提取物置于硅胶柱中，用乙酸乙酯溶液过硅胶柱；
(5)将步骤(4)中过柱子后收集到的液体用旋转蒸发仪进行旋转蒸发，旋转蒸发后所得物质即为银杏叶提取物。
(6)将步骤(5)得到的银杏叶提取物作为原料和辅料分别过筛；将原辅料依次加入混合机中，开启混合机混合原辅料的同时开启乙醇水溶液的雾化喷头，混合搅拌10～15分钟，制得软材；将软材用装有20目筛网的摇摆式颗粒机过筛，制成湿颗粒；
(7)湿颗粒在60±5℃，干燥15～25分钟后得到干燥颗粒，干燥颗粒用装有20目筛网的振荡筛过筛后分为两部分，先将一部分干燥颗粒投入混合机中再投入硬脂酸镁混合，然后将剩余干燥颗粒投入混合机，混合30～35分钟后将颗粒放入压片机中压成银杏叶分散片。
可选地，步骤(2)中，将银杏叶粉与提取溶液以1：10(g/ml)的料液比充分混合。
可选地，步骤(2)中低碳醇为甲醇溶液或者乙醇溶液。
可选地，低碳醇为75％乙醇溶液。
可选地，步骤(2)中，混合溶液中低碳醇：丙酮：石油醚体积比为50：45：5。
可选地，步骤(3)中，旋转蒸发仪的温度控制为65～70℃，转速为80～120转/分。
可选地，旋转蒸发仪的温度为70℃，转速为100转/分。
可选地，步骤(6)中，乙醇水溶液的雾化量为6～20ml/min，乙醇水溶液雾化喷头位于原辅料上方的中央位置。
可选地，步骤(6)中，乙醇水溶液的纯度为95％的乙醇水溶液。
可选地，每千片银杏叶分散片所需的原辅料包括的组成成分种类及各组成成分含量为：40g的银杏叶提取物、24g的交联羧甲基纤维素钠、150g的微晶纤维素、9g的阿司帕坦、60g的甘露醇、3g的硬脂酸镁和60ml乙醇水溶液。
从以上技术方案可以看出，本发明实施例具有以下优点：
本发明中提供了一种银杏叶分散片的制备方法，对原料银杏叶提取物的提取方法进行改进，通过使用低碳醇、丙酮和石油醚的混合溶液从银杏叶中提取，再使用超声波辅助进行提取，提高银杏叶中活性成分的提取率。其中，石油醚除了增加活性成分的提取率，还能对银杏叶进行脱酸处理；由于在35℃温度下提取的速度加快，但低碳醇和丙酮溶液本身具有易挥发的特质，石油醚密度较小，浮在提取溶液表面，减缓低碳醇和丙酮溶液的挥发，保证银杏叶中的活性成分被充分提取；再通过减压浓缩处理除去石油醚和银杏酸，用硅胶柱吸附其余杂质，旋转蒸发除去剩余的乙醇和丙酮，提高了银杏叶提取物中活性成分的纯度。因此，通过从银杏叶中提取到更多更优质的银杏叶提取物，提高所制得的银杏叶分散片的生物利用度。
银杏叶分散片制备工艺中，通过筛网筛选出粒径较小的原辅料，以便于制备出分散均匀性较好的银杏叶分散片，将原辅料依次加入混合机中，混合的过程中同时加入雾化乙醇水溶液，雾化乙醇水溶液的喷洒范围广，且喷洒量均匀，混合搅拌时持续加入到原辅料中，保证原辅料能够混合均匀，实现了预混和制软材两个工艺步骤同时进行，提升了生产效率。同时在原辅料混合的工艺过程中，因为选择粒径较小的原辅料，混合时容易飘浮起来被生产线上的工人吸入而对身体产生损害，且原辅料的投入量会产生变化而影响到银杏叶分散片的性能。因此，采用雾化乙醇水溶液在混合时加入到原辅料中减少了原辅料因体积较轻而飘浮在空中。
本发明解决了现有的工艺操作繁琐，生物利用率和生产效率较低，同时在混合过程中，原辅料的粉末易被生产线上的工人吸入而对身体产生伤害的技术问题。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。在本发明实施例的描述中，需要说明的是，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
实施例1
本发明提供的一种银杏叶分散片的制备方法的一个实施例，包括以下步骤：
(1)将干银杏叶进行粉碎至粉末状，得银杏叶粉；
(2)将银杏叶粉末与提取溶液充分混合后，通过超声波辅助提取，在70khz频率，35℃的温度下对料液提取20分钟，提取后过滤，得到滤液；提取溶液为低碳醇、丙酮和石油醚的混合溶液；
(3)减压浓缩：将步骤(2)中的滤液放入旋转蒸发仪中减压浓缩，温度控制为55～70℃，真空度控制在0.1mpa，浓缩体积至原有体积的1/10，得银杏叶粗提取物；
(4)将步骤(3)中的银杏叶粗提取物置于硅胶柱中，用乙酸乙酯溶液过硅胶柱；
(5)将步骤(4)中过柱子后收集到的液体用旋转蒸发仪进行旋转蒸发，旋转蒸发后所得物质即为银杏叶提取物。
(6)将步骤(5)得到的银杏叶提取物作为原料和辅料分别过筛；将原辅料依次加入混合机中，开启混合机混合原辅料的同时开启乙醇水溶液的雾化喷头，混合搅拌10～15分钟，制得软材；将软材用装有20目筛网的摇摆式颗粒机过筛，制成湿颗粒；
(7)湿颗粒在60±5℃，干燥15～25分钟后得到干燥颗粒，干燥颗粒用装有20目筛网的振荡筛过筛后分为两部分，先将一部分干燥颗粒投入混合机中再投入硬脂酸镁混合，然后将剩余干燥颗粒投入混合机，混合30～35分钟后将颗粒放入压片机中压成银杏叶分散片。
每千片银杏叶分散片所需的原辅料包括的组成成分种类及各组成成分含量为：40g的银杏叶提取物、24g的交联羧甲基纤维素钠、150g的微晶纤维素、9g的阿司帕坦、60g的甘露醇、3g的硬脂酸镁和60ml乙醇水溶液。
需要说明的是，步骤(2)中低碳醇为甲醇溶液或者乙醇溶液，步骤(3)中，旋转蒸发仪的转速为80～120转/分。步骤(7)中，将颗粒放入压片机中压制成圆形银杏叶分散片，压片速度为10～16r/min，圆形银杏叶分散片重量为0.273g～0.307g，压片结束后进行密封包装。
实施例2
本实施例与实施例1的区别为：
步骤(2)中，将银杏叶粉与提取溶液以1：10(g/ml)的料液比充分混合，低碳醇优选为75％乙醇溶液，成本低且无毒性，混合溶液中低碳醇：丙酮：石油醚体积比为50：45：5。
步骤(3)中，旋转蒸发仪的温度控制在65～70℃之间，优选为70℃，转速为100转/分。
步骤(6)中，将原料银杏叶提取物过200目筛，辅料按硬脂酸镁、阿司帕坦、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素的顺序分别过100目筛；将微晶纤维素、甘露醇、银杏叶提取物、交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦依次加入混合机中，开启混合机混合原辅料的同时开启乙醇水溶液的雾化喷头，混合搅拌10～15分钟，制得软材。
乙醇水溶液的纯度95％为乙醇水溶液，雾化量为6～20ml/min。乙醇水溶液雾化喷头位于原辅料上方的中央位置，便于大范围地向原辅料喷射雾化乙醇水溶液。
步骤(7)中，干燥颗粒用装有20目筛网的振荡过筛后分为两部分，先将一部分干燥颗粒投入混合机中，然后投入硬脂酸镁混合2～3分钟，再将剩余干燥颗粒投入混合机，混合30～35分钟。
需要说明的是，雾化量过小则不能在混合的时间内完全加入60ml的雾化乙醇水溶液，影响到后续工艺的进行，雾化量过大可能会导致原辅料混合不均匀。
对比例1
本对比例提供了一种银杏叶分散片的制备方法，包括每千片银杏叶分散片所需的原辅料包括的组成成分种类及各组成成分含量为：40g的银杏叶提取物、24g的交联羧甲基纤维素钠、150g的微晶纤维素、9g的阿司帕坦、60g的甘露醇、3g的硬脂酸镁和60ml乙醇水溶液。
制备工艺如下：
(1)按2015年版《中国药典》制备银杏叶的提取物：取银杏叶，粉碎，用稀乙醇加热回流提取，合并提取液，回收乙醇并浓缩至适量，加在已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次用水及不同浓度的乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，即得银杏叶提取物。
(2)将步骤(1)所得的银杏叶提取物作为原料和辅料分别过筛；将原辅料依次按等量递加法加入混合机中，在混合物中加入95％乙醇水溶液，开启混合机混合搅拌10～15分钟，制得软材；将软材用装有20目筛网的摇摆式颗粒机过筛，制成湿颗粒；
(3)湿颗粒在60±5℃，干燥15～25分钟后得到干燥颗粒，干燥颗粒用装有20目筛网的振荡筛过筛后分为两部分，先将一部分干燥颗粒投入混合机中再投入硬脂酸镁混合，然后将剩余干燥颗粒投入混合机，混合30～35分钟后将颗粒放入压片机中压成银杏叶分散片。
对比例2
本对比例提供了一种银杏叶分散片的制备方法，包括每千片银杏叶分散片所需的原辅料包括的组成成分种类及各组成成分含量为：40g的银杏叶提取物、24g的交联羧甲基纤维素钠、150g的微晶纤维素、9g的阿司帕坦、60g的甘露醇、3g的硬脂酸镁和60ml乙醇水溶液。
制备工艺如下：
(1)对银杏叶进行前期处理：将干银杏叶进行粉碎至粉末状；通过超声波提取，将原料与提取溶液以1：10(g/ml)的料液比充分混合后，提取溶液为水或低碳醇，在70khz频率，25℃的温度下对料液进行提取1～2次，每次提取的时间为25分钟，提取后过滤、合并滤液；
(2)减压浓缩：将步骤(1)中的滤液放入旋转蒸发仪中减压浓缩，温度控制为55～70℃，真空度控制在0.1mpa，浓缩体积至原有体积的1/10，得银杏叶粗提取物；
(3)进入大孔树脂处理：将步骤(2)的银杏叶粗提取物过滤后，直接进入大孔树脂进行处理；收集从大孔树脂柱中的流出液和经过由低到高浓度醇水溶液洗脱的洗脱液；
(4)减压浓缩：将步骤(3)中的洗脱液进行减压浓缩，浓缩至原体积的1/10；进行干燥保存，即得银杏叶提取物。
(5)将步骤(4)得到的银杏叶提取物作为原料和辅料分别过筛；将原辅料依次加入混合机中，开启混合机混合原辅料的同时开启乙醇水溶液的雾化喷头，混合搅拌10～15分钟，制得软材；将软材用装有20目筛网的摇摆式颗粒机过筛，制成湿颗粒；
(6)湿颗粒在60±5℃，干燥15～25分钟后得到干燥颗粒，干燥颗粒用装有20目筛网的振荡筛过筛后分为两部分，先将一部分干燥颗粒投入混合机中再投入硬脂酸镁混合，然后将剩余干燥颗粒投入混合机，混合30～35分钟后将颗粒放入压片机中压成银杏叶分散片。
为说明本发明的优势，将实施例2和对比例1～2制备得到的银杏叶分散片进行质量检测，具体如下：
1、分散均匀性和生产分析
对银杏叶分散片样品的分散均匀性进行试验分析，分别取6片银杏叶分散片，置于250ml烧杯中，加入100ml温度为15～25℃的水，振摇3分钟后使用二号筛网进行过滤，观察筛网上是否有残留。对银杏叶分散片样品的崩解时间进行试验分析，取6片银杏叶分散片放入崩解仪中计算银杏叶分散片的平均崩解时间，结果见表1。
表1分散均匀性及崩解时间分析测定结果
实施例2和对比例2所制得的银杏叶分散片崩解时间在60s以下，二号筛网上无残留的银杏叶分散片，说明均具有较好的崩解性能和分散均匀性，且在混合过程中持续加入雾化乙醇，使得粉尘飘浮范围较小。而对比例1采用等量递加法进行投料，混合不够均匀，所制得的银杏叶分散片的崩解速度减慢，且在混合过程中粉尘飘浮的范围比较大。
1、活性成分含量测定
根据2015年版《中国药典》中的银杏叶提取物的含量测定中对黄酮醇苷和萜类内脂的测定方法对上述实施例2和对比例1～2所得的产品进行检查，所得结果表2所示。
表2黄酮醇苷和萜类内脂的含量测定结果
由上表可知，对比例1采用乙醇加热回流的方式提取活性成分，加热温度过高会使部分的活性成分损失，且单用乙醇进行提取的提取率较低，纯度不高，杂质过多会导致所制得的银杏叶分散片的生物利用度低。
对比例2仅采用超声波提取银杏叶中活性成分，采用水或低碳醇在超声波中进行提取，提取率也不高，仍然保留大部分的杂质。因此，所制得的银杏叶分散片的生物利用度也不高。
实施例2对提取方法进行改进，通过使用低碳醇、丙酮和石油醚的混合溶液从银杏叶中提取，再使用超声波辅助进行提取，提高银杏叶中活性成分的提取率；石油醚除了增加活性成分的提取率，还能对银杏叶进行脱酸处理。由于在35℃温度下提取的速度加快，但低碳醇和丙酮溶液本身具有易挥发的特质，石油醚密度较小，浮在提取溶液表面，减缓低碳醇和丙酮溶液的挥发，保证银杏叶中的活性成分被充分提取；再通过减压浓缩处理除去石油醚和银杏酸，用硅胶柱吸附其余杂质，旋转蒸发除去剩余的乙醇和丙酮，提高银杏叶提取物中活性成分的纯度。因此，通过从银杏叶中提取到更多更优质的银杏叶提取物，提高所制得的银杏叶分散片的生物利用度。
通过筛网筛选出粒径较小的原辅料，以便于制备出分散均匀性较好的银杏叶分散片，将原辅料依次加入混合机中，混合的过程中同时加入雾化乙醇水溶液，雾化乙醇水溶液的喷洒范围广，且喷洒量均匀，混合搅拌时持续加入到原辅料中，保证原辅料能够混合均匀，实现了预混和制软材两个工艺步骤同时进行，提升了生产效率。
同时在原辅料混合的工艺过程中，因为选择粒径较小的原辅料，混合时容易飘浮起来被生产线上的工人吸入而对身体产生损害，且原辅料的投入量会产生变化而影响到银杏叶分散片的性能。因此，采用雾化乙醇水溶液在混合时加入到原辅料中减少原辅料因体积较轻而飘浮在空中。
综上所述，本发明提供了一种银杏叶分散片的制备方法，用以解决现有的工艺操作繁琐，生物利用率和生产效率较低，同时在混合过程中，原辅料的粉末易被生产线上的工人吸入而对身体产生伤害的技术问题。
以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。