1-苯基-1-丙醇在制备治疗高血脂和/或糖尿病药物中的应用

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丙醇在制备治疗高血脂和/或糖尿病药物中的应用
技术领域
1.本发明属于医药领域，具体涉及1
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丙醇在制备治疗高血脂和/或糖尿病药物中的应用。


背景技术：

2.高脂肪、低碳水化合物的饮食结构逐渐流行，随之而来的是超重率和肥胖率的逐年上升，以及高血脂症、心血管疾病、糖尿病等疾病患者的增加。高血脂症主要包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症及其混合型高脂血症。高脂血症是动脉粥样硬化、心肌梗塞等心脑血管疾病的主要危险因素已被证实。
3.同时，有研究表明，高血脂症患者往往还有其他的并发症，如2型糖尿病等(杨金奎等，2002)。在临床表现中，高血脂症患者体内通常含有大量脂肪积累，所以患者并发有代偿性高胰岛素血症和葡萄糖不耐受(reaven gm 1978，reaven gm 1988，einhorn d et al 2003)。这类患者由于机体对胰岛素的敏感性下降，从而导致β
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细胞需要代偿性分泌过多胰岛素，才能达到维持血糖平衡的状态，而β
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细胞长期分泌高胰岛素，最终导致β
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细胞功能下降，而β
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细胞功能下降到一定程度后，便不能分泌足够的胰岛素以维持血糖的稳定，最终导致血糖浓度偏高，形成2型糖尿病。因此，高血脂症往往和胰岛素抵抗、2型糖尿病等疾病有多方面的关联，所以在筛选药物时，要尽可能考虑多种指标以及多方面的原因。
4.目前治疗高血脂症的药物虽然有缓解高血脂症的效果，但是治疗的方面和副作用都在一定程度限制了该药物的使用。他汀类药物主要是抑制体内胆固醇的合成酶即hmg
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coa还原酶，从而限制胆固醇的合成，刺激细胞低密度脂蛋白受体合成加速，数量增加，活性增强，使血中低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白(vldl)残粒的清除加速，而使血糖、甘油三酯的水平下降，但是大剂量服用时存在转氨酶升高、肌痛以及肌炎等不良反应(徐成斌等，2001)。贝丁酸类药物不仅有降低血脂、血糖的作用，还能降低冠心病的发病风险，但它能使服药者胆结石的发病率明显增高，还能使非冠心病的，诸如胆结石、肿瘤及其他病因的死亡率明显增高，从而使服药组比对照组有更高的死亡率。烟酸类药物对血脂和血糖均有下降的调控作用，但是存在严重的副作用，使用盐酸类药物可能使消化性溃疡活化，可加重溃疡病，降低机体的糖耐量，从而使糖尿病加重，还有可能使血尿酸增多，甚至引起痛风。因此，目前迫切需要一种毒副作用小、治疗效果好的降血脂、血糖的药物。


技术实现要素：

5.为了解决上述问题，本发明提供了1
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苯基
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丙醇在制备治疗高血脂和/或糖尿病药物中的应用。本发明提供的1
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丙醇制备的治疗高血脂和/或糖尿病药物具有良好的降血脂和降血糖的功效，同时，对肝脏的毒副作用小，无不良反应发生。
6.为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
7.本发明提供了1
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苯基
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丙醇在制备治疗高血脂和/或糖尿病药物中的应用。
8.本发明提供了1
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丙醇在制备降低甘油三脂的药物中的应用。
9.本发明提供了1
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丙醇在制备降低血糖的药物中的应用。
10.本发明提供了1
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丙醇在制备降低天冬氨酸转氨酶的药物中的应用。
11.本发明提供了1
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苯基
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丙醇在制备提高甘氨酸结合型胆汁酸含量的药物中的应用。
12.优选的，上述技术方案中任一项所述药物的给药剂量为10～50mg/kg体重。
13.有益效果：
14.本发明提供了1
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丙醇在制备治疗高血脂和/或糖尿病药物中的应用。本发明提供的1
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丙醇制备的治疗高血脂、糖尿病药物具有良好的降血脂和降血糖的功效，同时，对肝脏的毒副作用小，无不良反应发生；而且由于其价格低廉，微芳香，味辛甜，将来可作为保健品或食品添加剂应用于生产生活中，提高国民身体健康水平。实施例的结果表明，1
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丙醇能够同时降低高脂饮食小鼠的血浆中甘油三脂和血糖的功效；同时，还能降低高脂饮食小鼠的血浆中天冬氨酸转氨酶的浓度，对肝脏具有潜在的保护功能；1
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丙醇对胆固醇生成胆汁酸以及初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的代谢途径无明显影响，主要通过特异性提高血浆甘氨酸结合型胆汁酸含量来达到降血脂和降血糖的功效。
附图说明
15.图1为正常饲料组和高脂饲料组小鼠血浆中葡萄糖、甘油三酯、天冬氨酸转氨酶、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇生化指标；其中，a为各处理组小鼠血浆中甘油三酯的含量；b为各处理组小鼠血浆中葡萄糖的含量；c为各处理组小鼠血浆中天冬氨酸转氨酶的含量；d为各处理组小鼠血浆中总胆固醇的含量；e为各处理组小鼠血浆中高密度脂蛋白胆固醇的含量；*p<0.05；**p<0.01；
16.图2为对照组和药物组小鼠血浆中的甘油三酯、葡萄糖、天冬氨酸转氨酶生化指标；其中，a为各处理组小鼠血浆中甘油三酯的含量；b为各处理组小鼠血浆中葡萄糖的含量；c为各处理组小鼠血浆中天冬氨酸转氨酶的含量；*p<0.05；**p<0.01
17.图3为对照组和药物组小鼠血浆中36种胆汁酸的含量；
18.图4为对照组和药物组小鼠血浆中总胆汁酸和总胆固醇的含量，其中a为总胆汁酸的含量；b为总胆固醇的含量。
具体实施方式
19.本发明提供了1
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丙醇在制备治疗高血脂和/或糖尿病药物中的应用。本发明对1
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丙醇的来源没有特殊要求，采用本领域常规的市售产品即可。本发明对所述治疗高血脂和/或糖尿病的药物的剂型没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的剂型即可，且不仅限于水溶液注射剂、粉针剂、丸剂、散剂、片剂、贴剂、栓剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、颗粒剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、缓释剂和控释剂等。在本发明中，所述治疗高血脂和/或糖尿病的药物还包括辅料，本发明对所述辅料的种类没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的辅料即可。在本发明中，所述治疗高血脂和/或糖尿病的药物的给药剂量优选为10～50mg/kg体重；进一步优选为25mg/kg体重。本发明提供的1
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丙醇制备的药物具有良好的降血脂和降血糖的功效，同时，对肝脏的毒副作用小，无不良反应发生，能够同时治疗高血脂和糖尿病，治疗效果显著。
20.本发明提供了1
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丙醇在制备降低甘油三脂的药物中的应用。本发明对1
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丙醇的来源没有特殊要求，采用本领域常规的市售产品即可。本发明对所述降低甘油三脂的药物的剂型没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的剂型即可，且不仅限于水溶液注射剂、粉针剂、丸剂、散剂、片剂、贴剂、栓剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、颗粒剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、缓释剂和控释剂等。在本发明中，所述降低甘油三脂的药物还包括辅料，本发明对所述辅料的种类没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的辅料即可。在本发明中，所述降甘油三酯的药物的给药剂量优选为10～50mg/kg体重；进一步优选为25mg/kg体重。本发明提供的1
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丙醇制备的药物具有良好的降低血清中甘油三脂的作用。
21.本发明提供了1
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丙醇在制备降低血糖的药物中的应用。本发明对1
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丙醇的来源没有特殊要求，采用本领域常规的市售产品即可。本发明对所述降低血糖的药物的剂型没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的剂型即可，且不仅限于水溶液注射剂、粉针剂、丸剂、散剂、片剂、贴剂、栓剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、颗粒剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、缓释剂和控释剂等。在本发明中，所述降低血糖的药物还包括辅料，本发明对所述辅料的种类没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的辅料即可。在本发明中，所述降血糖的药物的给药剂量优选为10～50mg/kg体重；进一步优选为25mg/kg体重。本发明所述糖尿病优选为营养型肥胖患者存在的高血糖并发症引起的糖尿病。本发明提供的1
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丙醇制备的降血糖的药物具有良好的降低血清中血糖的作用。
22.本发明提供了1
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丙醇在制备降低天冬氨酸转氨酶的药物中的应用。本发明对1
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丙醇的来源没有特殊要求，采用本领域常规的市售产品即可。本发明对所述降低天冬氨酸转氨酶的药物的剂型没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的剂型即可，且不仅限于水溶液注射剂、粉针剂、丸剂、散剂、片剂、贴剂、栓剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、颗粒剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、缓释剂和控释剂等。在本发明中，所述降低天冬氨酸转氨酶的药物还包括辅料，本发明对所述辅料的种类没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的辅料即可。在本发明中，所述降天冬氨酸转氨酶的药物的给药剂量优选为10～50mg/kg体重；进一步优选为25mg/kg体重。本发明提供的1
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丙醇制备的药物具有良好的降低血清中天冬氨酸转氨酶含量的作用。
23.本发明提供了1
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丙醇在制备提高甘氨酸结合型胆汁酸含量的药物中的应用。本发明对1
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丙醇的来源没有特殊要求，采用本领域常规的市售产品即可。本发明对所述提高甘氨酸结合型胆汁酸含量的药物的剂型没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的剂型即可，且不仅限于水溶液注射剂、粉针剂、丸剂、散剂、片剂、贴剂、栓剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、颗粒剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、缓释剂和控释剂等。在本发明中，所述提高甘氨酸结合型胆汁酸含量的药物还包括辅料，本发明对所述辅料的种类没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的辅料即可。在本发明中，所述提高甘氨酸结合型胆汁酸含量的药物的给药剂量优选为10～50mg/kg体重；进一步优选为25mg/kg体重。本发明提供的1
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丙醇制备的药物具有良好的提高血清中甘氨酸结合型胆汁酸含量的作用。
24.为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的1
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丙醇在制备治疗高血脂和/或糖尿病药物中的应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
25.实施例1
26.1.实验动物与饲料
27.实验动物选取3周龄，c57bl/6j小鼠，全雄，购于华中农业大学实验动物中心。
28.普通饲料由基础饲料构成，高脂饲料由73.8％基础饲料加入15％蛋黄粉、10％猪油、1％胆固醇、0.2％胆酸钠混合制成。营养指标为粗蛋白21.46％、粗脂肪22.75％、粗纤维2.68％、钙1.32％、磷0.88％，钙：磷为1.5:1。高脂饲料和普通饲料均购自华中农业大学实验动物中心。
29.2.实验方法
30.将3周龄c57bl/6j小鼠按体重随机分组，分为正常饲料组、高脂饲料组(对照组)。高脂饲喂6周后尾静脉取血检测高脂饲料组的肥胖小鼠模型是否成功；然后肥胖小鼠建模成功的小鼠分为两组：药物处理组和溶剂对照组。药物组小鼠按照25mg/kg体重饲喂1
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丙醇，每天灌胃一次，连续6周；溶剂对照组每天灌胃等量的生理盐水。
31.在给药结束后，取各组小鼠的血液，1000g/10min，离心后得到血浆，检测血浆生化指标定，结果进行t检验。血浆生化指标如下：
32.甘油三酯(tg)：按照试剂盒说明书进行检测，试剂盒购自南京建成生物工程研究所有限公司；
33.天冬氨酸转氨酶(ast/got)：按照试剂盒说明书进行检测，试剂盒购自南京建成生物工程研究所有限公司；
34.葡萄糖：按照试剂盒说明书进行检测，试剂盒购自南京建成生物工程研究所有限公司；
35.总胆固醇：按照试剂盒说明书进行检测，试剂盒购自南京建成生物工程研究所有限公司；
36.总胆汁酸：按照试剂盒说明书进行检测，试剂盒购自南京建成生物工程研究所有限公司。
37.3.实验结果
38.3.1高脂小鼠模型指标检测
39.为了考察高脂小鼠模型是否建立成功，从正常饲料组和高脂饲料组中分别随机抽取5只小鼠，检测小鼠血浆中葡萄糖、甘油三酯、天冬氨酸转氨酶、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇，检测结果见图1和表1。
40.表1高脂模型小鼠相关生化指标检测
[0041][0042]
由图1和表1可知，高脂饲料组小鼠血浆中葡萄糖、甘油三酯、天冬氨酸转氨酶、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇均有显著上升，表明本次高脂小鼠模型建立成功。
[0043]
3.2 1
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丙醇对降血脂效果的评价
[0044]
为了考察1
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丙醇对血脂的作用，考察了饲喂小鼠高脂饲料建成肥胖小鼠模型后，1
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丙醇对肥胖模型小鼠血浆中甘油三酯含量的影响，检测结果见图2和表2。
[0045]
表2各处理组小鼠血浆中甘油三酯、葡萄糖、天冬氨酸转氨酶的含量及其统计差异
[0046][0047]
由图2和表2可知，药物组小鼠的血浆甘油三酯含量有极显著的降低，表明1
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丙醇具有降低高脂饮食小鼠血脂的功效。
[0048]
3.3 1
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丙醇对降血糖效果的评价
[0049]
为了考察1
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丙醇对将血脂的作用，考察了各处理对小鼠血浆中葡萄糖的影响，检测结果见图2和表2。
[0050]
由图2和表2可知，药物组小鼠血浆葡萄糖含量相比于对照组有显著的降低，表明1
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丙醇对高脂饮食引起的小鼠高血糖症起缓解作用，可用于解决营养型肥胖患者存在的高血糖并发症，治疗糖尿病。
[0051]
3.4 1
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丙醇对天冬氨酸转氨酶的影响
[0052]
为了考察1
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丙醇对将血脂的作用，考察了各处理对小鼠血浆中天冬氨酸转氨酶的影响，检测结果见图2和表2。
[0053]
由图2和表2可知，药物组小鼠的天冬氨酸转氨酶有显著的降低。在临床表现中，肥胖病患者不仅有大量的皮下脂肪积累，患者的内脏周围可能也聚集着大量的脂肪，过度积累的脂肪可能对内脏细胞发挥正常功能起干扰作用，以肝脏为例，过度聚集在肝脏周围的
脂肪，可能导致脂肪肝的发生，进而对肝细胞造成一定程度的损伤，最终使得血液中天冬氨酸转氨酶的含量升高。药物组小鼠的天冬氨酸转氨酶的降低和缓解脂肪积累造成的肝损伤有关，表明1
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丙醇具有对肝脏潜在的保护功能。
[0054]
3.5 1
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丙醇对不同种胆汁酸含量的影响
[0055]
胆汁酸有很多不同的种类和结合形式，不同的胆汁酸对不同受体的亲和力不同，发挥的作用也不尽相同，为了观察1
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丙醇对小鼠血浆中胆汁酸组成的影响，本实验采用lc
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ms法对小鼠血浆样本中不同种胆汁酸进行分离测定，通过观察不同种胆汁酸浓度的变化。本次试验共检测了36种不同胆汁酸的浓度，检测结果如图2。
[0056]
由图3的结果可知：血浆中游离的初级胆汁酸：胆酸(ca)、鹅去氧胆酸(cdca)以及α/β
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鼠胆酸(α/β
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mca)无明显变化，结合图4中胆固醇和总胆汁酸含量变化的结果，表明1
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丙醇对胆固醇生成初级胆汁酸的方向和途径影响不大。次级胆汁酸中，lca主要以游离的形式存在，少量循环到肝脏的lca通过磺基转移酶(sult2a1)在3
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羟基位置进行磺基偶联，并迅速分泌到胆汁中，而大部分lca不被重吸收而排出。所以，lca在血浆中的含量极低，这可能是本次试验未能在血浆中检测到lca的原因；其他次级胆汁酸，如：dca、hdca的含量无明显变化，说明1
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丙醇对肠道中菌群酶催化的7α
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脱羟基作用影响不大，1
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丙醇对小鼠肠道菌群环境无显著的影响。总的来说，1
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丙醇对胆固醇生成胆汁酸以及初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的代谢途径无明显影响。
[0057]
存在于血浆中的结合型胆汁酸中，4％以甘氨酸结合的形式存在，9％以牛磺酸的形式存在。由图3可知，给药组小鼠血浆中甘氨酸结合型胆汁酸含量显著升高。本次检测的甘氨酸结合型胆汁酸共有8种。其中，除去在统计学意义上显著增加的5种结合型胆汁酸，即：ghdca、gudca、gcdca、gdhca、λ
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gmca；剩余三种，即：glca(p＝0.051)、gdca(p＝0.104)、gca(p＝0.665)血浆含量均高于对照组；而给药组小鼠与对照组小鼠的牛磺酸结合型的胆汁酸中，初级胆汁酸和次级胆汁酸的含量均无明显变化。说明1
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丙醇对甘氨酸结合型胆汁酸的生成和分泌有专一的促进作用，进而发挥降血脂和降血糖的作用。
[0058]
上述实施例的结果表明，1
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丙醇能够同时降低高脂饮食小鼠的血浆中甘油三脂和血糖的功效；同时，还能降低高脂饮食小鼠的血浆中天冬氨酸转氨酶的浓度，对肝脏具有潜在的保护功能；1
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丙醇对胆固醇生成胆汁酸以及初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的代谢途径无明显影响，主要通过特异性提高血浆甘氨酸结合型胆汁酸含量来达到降血脂和降血糖的功效。本发明提供的1
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丙醇制备的治疗高血脂、糖尿病药物具有良好的降血脂和降血糖的功效，同时，对肝脏的毒副作用小，无不良反应发生，适合用于高脂饮食导致的高血脂及其并发症的治疗。
[0059]
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。