一种盐酸二甲双胍制剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物领域，涉及一种盐酸二甲双胍制剂及其制备方法。


背景技术：

2.ii型糖尿病为糖尿病的最常见形式，其占糖尿病病例中的90％。ii型糖尿病作为一种终身疾病，其通常始于中年或生命后期，但可始于任何年龄，根据患病调整寿命年(dalys)，糖尿病的患者的年龄越来越低了(患病调整寿命年(dalys)是指从发病到死亡所损失的全部健康寿命年)。患有ii型糖尿病的患者不能适当地响应于胰岛素，而胰岛素作为一种激素通常允许身体将血糖转化成能量或将血糖贮存在细胞中以供以后使用。关于ii型糖尿病的问题在于被称为胰岛素抵抗的状态，患者的身体通常可分泌正常量或甚至较高量的胰岛素，但某些生理机制使的胰岛素不能发挥作用，将葡萄糖转移到细胞中。由于身体不能适当地使用胰岛素，因此血液中的葡萄糖含量升高至不安全的水平即被称为高血糖症状态。
3.随时间推移，患者持续的高血糖症会导致葡萄糖毒性，其使胰岛素抵抗更加严重且促成胰腺β细胞出现功能障碍。持续的高血糖症的程度与糖尿病微血管并发症直接相关且还可促成大血管并发症。因此，高血糖症使得这种作用机制不断得到正反馈，这加重了ii型糖尿病的失控性和并发症。
4.二甲双胍改善可压性参见美国专利(申请号：201080061409.4)，该专利使用二氧化硅或胶态二氧化硅改善可压性。在实践中，首先由于二氧化硅或胶态二氧化硅密度极小，使用过程中产生粉尘严重；其次在称量过程中，容易发生静电吸附，影响计量精度；最后，由于该辅料吸湿性的特点，容易产生团聚以及结块等问题，生产上需增加过筛去团聚步骤，导致生产链条的延长。
5.另外，由于现有盐酸二甲双胍制剂中缓释骨架材料颗粒粒度相对较大，加之粒子表面粗糙度低，虽然流动性好但是粒子间结合能力弱，体现在压片工序就是片剂硬度无法满足生产要求。因此，开发一种改善可压性的二甲双胍制剂显得尤为重要。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供一种盐酸二甲双胍制剂及其制备方法。
7.为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
8.一种盐酸二甲双胍药物制剂，按照重量含量计，所述制剂由以下组分制成：盐酸二甲双胍49.0％～72.0％、粘合剂3.0～32.0％、缓释骨架材料18.0～35.0％、润滑剂0.1～1.0％；
9.所述粘合剂为粘合剂a与粘合剂b，粘合剂a与粘合剂b重量比为1:2；
10.所述粘合剂a为羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇中的一种或多种，优选羧甲基纤维素钠；
11.所述粘合剂b为羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇中的一种
或多种，优选羟丙纤维素；
12.所述缓释骨架材料为羟丙甲纤维素。
13.所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、氢化蓖麻油中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
14.优选的所述制剂由以下组分制成：
15.盐酸二甲双胍60.0～70.0％、粘合剂3.90-15.62％、缓释骨架材料23.7-32.6％、润滑剂0.1～1.0％。
16.进一步的所述制剂由以下组分制成：
17.盐酸二甲双胍65.36％、粘合剂7.84％、缓释骨架材料26.15％、润滑剂0.65％。
18.一种盐酸二甲双胍药物制剂的制备方法：
19.(1)粉碎处理后盐酸二甲双胍与粘合剂a以润湿剂进行润湿，搅拌剪切进行湿法制粒，将湿颗粒进行干燥，干整粒形成内制颗粒；
20.(2)将步骤(1)得到的内制颗粒与缓释骨架材料和粘合剂b预混，形成预混颗粒；
21.(3)将步骤(2)所得预混颗粒与润滑剂混合，即得盐酸二甲双胍药物制剂。
22.所述步骤(1)搅拌速度为70～110rpm，剪切速度1200～1500rpm，使用5*5～8*8mm筛网进行湿整粒；干燥温度为50～80℃，干整粒筛网孔径为1.0～2.0mm；
23.所述步骤(2)内制颗粒与缓释骨架材料和粘合剂b预混150～500转，形成预混颗粒；
24.所述步骤(3)预混颗粒与润滑剂混合10～100转，形成总混颗粒。
25.所述盐酸二甲双胍进行粉碎处理，处理后粒径50μm＜d90≤200μm。
26.所述润湿剂为纯化水或乙醇中的一种，优选为纯化水。
27.与现有技术相比，本发明达到的有益效果：
28.(1)本发明组分中粘合剂a与原料药盐酸二甲双胍制粒后，在润湿剂的作用下，引发粘合剂a的粘性，使其发挥桥接作用，使原料药盐酸二甲双胍中一级粒子结合形成二级粒子，逐渐增长形成颗粒，提高原料药的流动性与可压性；粘合剂b因其可塑性强，粒度相对较小，部分附着在缓释骨架材料表面可增加其粗糙程度，在粉体中有增加粒子结合的作用，增加与内制颗粒混合后粉体的可压性，压片环节无需极高的压力即可获得合格的片剂，从而达到改善可压性的目的，另外润滑剂主要作用为降低压片工序的推片力。
29.(2)本发明组分的使用减少了二氧化硅或胶态二氧化硅使用过程中除团聚、除静电的操作工序，同时降低了操作带来的粉尘危害。
30.(3)本发明组分的使用不影响产品的延长释放作用，提供了安全、有效、质量可控的制剂产品。
附图说明
31.图1为本发明实施例1的缓释骨架材料羟丙甲纤维素电镜图。
32.图2为本发明实施例1的缓释骨架材料羟丙甲纤维素被粘合剂改性后电镜图。
具体实施方式
33.下面结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
34.实施例1
35.盐酸二甲双胍制剂如下制备：
[0036][0037]
盐酸二甲双胍延长释放制剂的制备方法：
[0038]
(1)采用机械粉碎方式将盐酸二甲双胍粉碎；处理后原料粒度为50μm＜d90≤200μm，将粉碎后的盐酸二甲双胍与羧甲纤维素钠进行制粒前混合，混合时间为2分钟，将适量纯化水加入制粒机进行软材制备，设定搅拌速度为70rpm，剪切速度为1500rpm，开启搅拌剪切制粒，制粒结束，使用5*5mm筛网进行在线湿整粒；将湿颗粒进行干燥，干燥进风温度为60℃，干燥颗粒使用2.0mm筛网进行干整粒，干整结束后收集干整粒，形成内制颗粒；
[0039]
(2)将步骤(1)得到的内制颗粒与羟丙甲纤维素与羟丙纤维素加入总混机预混，混合总转数为150转，形成预混颗粒；
[0040]
(3)将步骤(2)所得预混颗粒与硬脂酸镁进行总混，混合转数为30转，即得盐酸二甲双胍制剂，取制剂压片，考察片剂硬度及释放曲线。
[0041]
从电镜图对比可知，羟丙甲纤维素颗粒中细粒较少，表面表面相对光滑(见图1)，将羟丙纤维素加入后，颗粒中细粒数量上升，提高了表面粗糙程度(见图2)，增加了粒子间的结合力差异，粉体可压性获得改善，提高了制剂的成型性。
[0042]
实施例2
[0043]
盐酸二甲双胍制剂如下制备：
[0044][0045]
盐酸二甲双胍延长释放制剂的制备方法：
[0046]
(1)采用机械粉碎方式将盐酸二甲双胍粉碎；处理后粒度为50μm＜d90≤200μm，将粉碎后的盐酸二甲双胍与羧甲纤维素钠进行制粒前混合，混合时间为2分钟，将适量纯化水加入制粒机进行软材制备，设定搅拌速度为110rpm，剪切速度为1200rpm，开启搅拌剪切制粒，制粒结束，使用5*5mm筛网进行在线湿整粒；将湿颗粒进行干燥，干燥进风温度为60℃，
干燥颗粒使用2.0mm筛网进行干整粒，干整结束后收集干整粒，形成内制颗粒；
[0047]
(2)将步骤(1)得到的内制颗粒与羟丙甲纤维素与羟丙纤维素加入总混机预混，混合总转数为150转，形成预混颗粒；
[0048]
(3)将步骤(2)所得预混颗粒与硬脂酸镁进行总混，混合转数为10转，即得盐酸二甲双胍制剂，取制剂压片，考察片剂硬度及释放曲线。
[0049]
实施例3
[0050]
盐酸二甲双胍制剂如下制备：
[0051][0052]
盐酸二甲双胍延长释放制剂的制备方法：
[0053]
(1)采用机械粉碎方式将盐酸二甲双胍粉碎；处理后粒度为50μm＜d90≤200μm，将粉碎后的盐酸二甲双胍与羧甲纤维素钠进行制粒前混合，混合时间为2分钟，将适量纯化水加入制粒机进行软材制备，设定搅拌速度为70rpm，剪切速度为1500rpm，开启搅拌剪切制粒，制粒结束，使用5*5mm筛网进行在线湿整粒；将湿颗粒进行干燥，干燥进风温度为60℃，干燥颗粒使用2.0mm筛网进行干整粒，干整结束后收集干整粒，形成内制颗粒；
[0054]
(2)将步骤(1)得到的内制颗粒与羟丙甲纤维素与羟丙纤维素加入总混机预混，混合总转数为150转，形成预混颗粒；
[0055]
(3)将步骤(2)所得预混颗粒与硬脂酸镁进行总混，混合转数为30转，即得盐酸二甲双胍制剂，取制剂压片，考察片剂硬度及释放曲线。
[0056]
对比例1
[0057]
盐酸二甲双胍制剂如下制备：
[0058][0059]
盐酸二甲双胍延长释放制剂的制备方法：
[0060]
(1)采用机械粉碎方式将盐酸二甲双胍粉碎；处理后粒度为50μm＜d90≤200μm，将粉碎后盐酸二甲双胍与羧甲纤维素钠进行制粒前混合，混合时间为2分钟；将适量纯化水加
入制粒机进行软材制备，设定搅拌速度为70rpm，剪切速度为1500rpm，开启搅拌剪切制粒，制粒结束，使用5*5mm筛网进行在线湿整粒，将湿颗粒进行干燥，干燥颗粒使用2.0mm筛网进行干整粒，干整结束后收集干整粒，形成内制颗粒；
[0061]
(2)将步骤(1)得到的内制颗粒与羟丙甲纤维素与二氧化硅加入总混机预混，混合总转数为150转，形成预混颗粒；
[0062]
(3)将步骤(2)所得预混颗粒与硬脂酸镁进行总混，混合转数为30转，即得盐酸二甲双胍制剂，取制剂压片，考察片剂硬度及释放曲线。
[0063]
对比例2
[0064]
盐酸二甲双胍制剂如下制备：
[0065][0066][0067]
盐酸二甲双胍延长释放制剂的制备方法：
[0068]
(1)采用机械粉碎方式将盐酸二甲双胍粉碎；处理后粒度为50μm＜d90≤200μm，将粉碎后盐酸二甲双胍与羧甲纤维素钠进行制粒前混合，混合时间为2分钟；将适量纯化水加入制粒机进行软材制备，设定搅拌速度为70rpm，剪切速度为1500rpm，开启搅拌剪切制粒，制粒结束，使用5*5mm筛网进行在线湿整粒，将湿颗粒进行干燥，干燥颗粒使用2.0mm筛网进行干整粒，干整结束后收集干整粒，形成内制颗粒；
[0069]
(2)将步骤(1)得到的内制颗粒与羟丙甲纤维素与胶态二氧化硅加入总混机预混，混合总转数为150转，形成预混颗粒；
[0070]
(6)将步骤(2)所得预混颗粒与硬脂酸镁进行总混，混合转数为30转，即得盐酸二甲双胍制剂，取制剂压片，考察片剂硬度及释放曲线。
[0071]
应用例
[0072]
依照《中国药典》2020年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”取实施例1、实施例2、实施例3和对比例1、对比例2的盐酸二甲双胍缓释片，对片剂硬度、脆碎度进行比较，结果见表1，同时对释放度进行考察，结果见表2。
[0073]
表1实施例与对比例的片剂硬度及脆碎度比较
[0074][0075]
表2实施例与对比例的释放行为比较
[0076][0077][0078]
从表1和表2可知，本发明实施例的盐酸二甲双胍制剂与含有二氧化硅或胶态二氧化硅的盐酸二甲双胍缓释片比较，具有相似的及更优的可压性，且盐酸二甲双胍延长释放的作用不受影响。