固体口腔护理组合物的制作方法

1.本发明涉及一种固体口腔护理组合物，更具体地涉及被咀嚼然后任选地刷洗以提供对口腔的清洁的片剂组合物。所述组合物被配制为使得在组合物的制造、运输和储存过程中脆碎度低，但却可以容易地被人咀嚼以在口腔中分解，从而提供所需的清洁。


背景技术：

2.制造口腔护理组合物如牙膏、牙粉、口腔护理片、漱口水等以向口腔护理腔室提供一种或多种益处，主要益处是清洁口腔，尤其是牙齿、牙龈和口腔粘膜。口腔护理组合物有时称为洁齿剂，该洁齿剂通常含有口腔可接受的磨料。此外还包括其他成分，如湿润剂、抗菌剂、调味剂、防腐剂、氟化物和水，以提供其他益处。市场上的大多数口腔护理组合物含有大量的水，这增加了由于运输、充分包装和需要大量防腐剂而导致的成本。过去曾努力在市场上推销环境可接受的产品，诸如牙粉和片剂。
3.ep3131640(unilever，2015)涉及一种包含碳酸钙和羧甲基纤维素的固体口腔护理组合物。
4.ep3131639(unilever，2015)涉及一种包含碳酸钙和聚环氧乙烷的固体口腔护理组合物。聚合物使片剂迅速崩解。
5.wo2015158639 a1(unilever)公开了用于清洁牙齿的口腔护理片，以作为牙膏的替代品。该组合物包含碳酸钙和角叉菜胶，其中角叉菜胶与碳酸钙的重量比为1∶20至1∶100。角叉菜胶加速片剂的崩解。
6.wo2005110378 a1(huber)还公开了用于清洁牙齿的片剂。所述片剂含有碳酸钙，一种超级崩解剂；和糖醇。当浸入水中时，片剂具有小于约2％的脆碎度，并在小于约60秒内崩解。
7.虽然上述专利出版物中公开的片剂组合物提供了这种口腔护理组合物所期望的所需清洁和其他益处，但本发明人发现用上述现有技术中公开的技术制造的产品在制造、运输和储存期间具有高于可接受的脆碎度。本发明人进行了广泛的实验以获得本发明，本发明涉及将两种不同等级的碳酸钙与包括麦芽糖醇在内的多元醇一起使用，这提供了使制造和运输期间的破损或脆碎度最小化所需的强度之间的所需平衡，同时又不太难嚼。上述特性必须要得到满足，同时还要确保将不希望的感官特征诸如砂砾或白垩(gritty or chalky)口感降至最低。
8.本发明的目的是提供一种具有改善的脆碎度的固体口腔护理组合物。


技术实现要素：

9.本发明提供一种固体口腔护理组合物，其包含：
10.(i)平均粒度在1微米至20微米范围内的一级碳酸钙；
11.(ii)平均粒度在200微米至800微米范围内的二级碳酸钙和
12.(iii)包含麦芽糖醇的有机多元醇，其中一级碳酸钙占组合物的5
‑
30重量％且其
中二级碳酸钙占组合物的10
‑
40重量％，并且一级碳酸钙与二级碳酸钙的重量比在1∶1至1∶2的范围内。
13.本发明还涉及一种清洁牙齿的方法，包括咀嚼本发明的组合物的步骤。
14.发明详述
15.通过阅读下面的具体描述和所附权利要求，这些和其他的方面、特征和优点对于本领域普通技术人员来说将变得清楚。为避免疑问，本发明的一方面的任何特征可用于本发明的任何其他方面。词语“包含”旨在意指“包括”，但不必是“由
…
构成”或“由
…
组成”。换言之，所列步骤或者选项不必是穷尽的。应当注意，在下面的描述中给出的实施例旨在阐明本发明，而不旨在将本发明限制到这些实施例本身。类似地，除非另外指明，所有的百分数是重量/重量百分数。除了操作例和对比例中的，或者另外被明确指出情况之外，本说明书和权利要求中的表示材料的量或者反应条件、材料物理性质和/或用途的所有数字都应理解为被词语“约”所修饰。以“x至y”的形式表示的数值范围应理解为包括x和y。当对于特定的特征，以“x至y”的形式描述多个优选的范围时，应理解，还设想了将不同端点组合的所有范围。
16.本发明涉及固体口腔护理组合物，优选片剂形式的固体口腔护理组合物。更优选地，它是压缩片剂的形式。
17.本发明的组合物包含碳酸钙作为用于机械研磨牙齿的表面并去除沉积在其上的残渣和牙菌斑的理想磨料。用于本发明的碳酸钙有两个等级：
18.根据本发明，微米(micron)是指微米(micrometer)。本文报道的粒度是使用干分散法(malvern mastersizer)测量的。一级碳酸钙具有在1微米至20微米范围内，优选在2微米至10微米范围内的平均粒度。该一级的最优选粒度具有约5微米的d
50
，其中d
10
小于1微米且d
90
为20微米。
19.二级碳酸钙具有在200微米至800微米范围内，优选在350微米至650微米范围内的平均粒度。该二级的最优选粒度具有约500微米的d
50
，其中d
10
为200微米且d90为800微米。
20.上述粒度是碳酸钙初级颗粒的粒度。“初级颗粒”是指单独的颗粒，定义为可以通过电子显微镜检查分析看到的最小的离散颗粒(例如，单独的晶体)。初级颗粒可以在某些条件下结合形成更大的二级结构诸如聚集体或附聚物。出于本发明的目的，颗粒碳酸钙的合适来源包括结晶碳酸钙。
21.术语“结晶”(在颗粒碳酸钙的上下文中)通常是指其中至少50重量％，优选至少75重量％，更优选至少90重量％，最优选超过95重量％且理想地超过99重量％的碳酸钙颗粒呈晶体形式的颗粒碳酸钙。术语“晶体”是指由排列成以平面(内部结构的外在表现)为界的有序重复阵列的原子组成的基本上完全致密的固体。晶体可以通过本领域技术人员已知的标准技术诸如x射线衍射来鉴定和表征。
22.适用于本发明的结晶碳酸钙可以天然地(通过天然矿石的提取和加工)或合成地(通过化学沉淀)获得。存在三种主要的结晶多晶型物：方解石、霰石和不太常见的球霰石。碳酸钙的球霰石形式是亚稳态的，并且会不可逆地转变为方解石和霰石。这些结晶形式中的每一种都有许多不同的形态(晶体习性)。方解石结晶多晶型物是最常用的碳酸钙晶体形式。文献中已经报道了超过300种方解石的结晶形式。
23.颗粒(例如晶体)尺寸可以通过本领域技术人员已知的标准技术诸如沉降来测定。
对于本发明，使用malvern mastersizer测定粒度。在本技术的上下文中，平均粒度测量涉及d
50
。
24.以上定义尺寸和形状的结晶碳酸钙的合适来源包括天然研磨的碳酸钙磨料，通常可从沉积岩如石灰石或白垩或变质岩如大理石的采矿和机械研磨中获得。天然碳酸钙通常是具有通常可以表征为菱面体的晶体形态的方解石多晶型物。优选的以上定义类型的天然研磨的碳酸钙磨料选自任选地精制或部分精制以去除杂质的研磨石灰石、白垩或大理石。一级碳酸钙的市售实例包括由omya
tm ag公司以名称omyacare
tm 5av销售的那些材料。这些是平均粒度为约5微米的细磨高纯度白色大理石磨料。二级碳酸钙的市售实例包括由omya
tm ag公司以名称omyascrub
tm 20ka销售的那些材料。这些是平均粒度为约500微米的细磨高纯度白色大理石磨料。
25.根据从消费者的角度所需的清洁和磨损的特定平衡，其他类型的颗粒碳酸钙也可以是合适的。
26.本发明的组合物中的一级碳酸钙占组合物的5至30重量％，更优选10至25重量％。二级碳酸钙占组合物的10至40重量％，更优选15至30重量％。按组合物的总重量计，所有类型的碳酸钙的总量优选为15重量％至70重量％，更优选30重量％至70重量％，最优选30重量％至60重量％。一级碳酸钙与二级碳酸钙的重量比在1∶1至1∶2的范围内，更优选在1∶1.2至1∶1.8的范围内。
27.本发明的组合物包括包含麦芽糖醇的有机多元醇。根据本发明的有机多元醇是指分子中具有两个或更多个羟基的多元醇。麦芽糖醇是一种包含在本发明组合物中的有机多元醇。该组合物优选包含至少一种或多种多元醇。额外的多元醇可以选自蔗糖、右旋糖、麦芽糖、果糖、甘油、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖醇、聚环氧乙烷、聚丙二醇、丙二醇和氢化的部分水解多糖如氢化淀粉水解物中的一种或多种。在此上下文中使用的优选的有机多元醇是选自甘油、山梨糖醇或木糖醇中的一种或多种的非致龋多元醇。其中，最优选的额外的多元醇是木糖醇。高度优选的组合物包含麦芽糖醇和木糖醇的混合物。这些材料用作粘合剂以帮助加工期间组合物的压缩。它们还充当保湿剂。保湿剂有助于防止组合物在暴露于空气时硬化或结晶。它们还有助于使组合物在口中具有湿润的感觉，并且在某些情况下可以赋予所需的甜味。本发明人通过他们广泛的实验了解到，本发明的固体口腔护理组合物的最佳脆碎度源自与多元醇麦芽糖醇结合在一起的两种等级的碳酸钙的无机颗粒的选择性组合和优选包含另一种可以是木糖醇的多元醇。因此，当本发明的组合物中包含木糖醇和麦芽糖醇时，木糖醇与麦芽糖醇的重量比优选在1∶0.5至1∶2的范围内，更优选在1∶0.8至1∶1.4的范围内。
28.麦芽糖醇优选占组合物的10至50重量％，更优选15至30重量％。额外的多元醇如木糖醇，如果包括的话，优选占组合物的10至30重量％，更优选15至25重量％。
29.有机多元醇的总量优选占组合物的20至60重量％，优选25至50重量％。
30.下面给出了作为用于本发明的优选的有机多元醇的木糖醇和麦芽糖醇的细节。
31.木糖醇以包含平均直径为约0.4至0.6毫米的结晶等维颗粒的白色粒状固体形式存在。它是无气味的，带有赋予清凉感觉的甜味。木糖醇也可以粉状形式和几种粒状可直接压缩的形式商购获得。木糖醇在各种药物剂型包括片剂、糖浆和包衣中用作非致龋甜味剂。它也被广泛用作食品中蔗糖的替代品和药用糖果的基质。作为减少牙菌斑和蛀牙(龋齿)的
试剂，木糖醇在口香糖、口腔清洗剂和牙膏中发现了越来越多的应用。木糖醇在增强片剂和糖浆的风味以及掩盖与某些药物活性成分和赋形剂相关的令人不快或苦涩的风味方面高度有效。木糖醇颗粒被用作片剂配制物中的稀释剂，在哪里它们可以为咀嚼片提供理想的甜味和清凉感，而没有一些其他片剂稀释剂所经历的“白垩”质地。
32.麦芽糖醇以白色、无味、甜味、无水结晶粉末的形式出现。它是由经由α
‑
(1
‑
4)键与一个山梨糖醇单元连接的一个葡萄糖单元组成的二糖。晶体结构是斜方晶系的。麦芽糖醇在制药工业中广泛用于口服剂型的配制。它是一种非致龋散装(bulk)甜味剂，甜度与蔗糖近似，非常适合用作不同口服剂型、湿法制粒和无糖硬包衣的稀释剂。
33.合适的发泡剂可优选用于形成组合物。优选的发泡剂包括表面活性剂。当与唾液接触时，表面活性剂有助于提高固体口腔护理组合物的溶解速率，并有助于组合物在使用期间的起泡。
34.合适的表面活性剂包括阴离子表面活性剂，诸如以下物质的钠盐、镁盐、铵盐或乙醇胺盐：c8至c
18
烷基硫酸盐(例如月桂基硫酸钠)、c8至c
18
烷基磺基琥珀酸盐(例如磺基琥珀酸二辛酯钠)、c8至c
18
烷基磺基乙酸盐(诸如月桂基磺基乙酸钠)、c8至c
18
烷基肌氨酸盐(诸如月桂基肌氨酸钠)、c8至c
18
烷基磷酸盐(其可以任选包含高达10个环氧乙烷和/或环氧丙烷单元)以及硫酸化的单甘油酯。其它合适的表面活性剂包括非离子表面活性剂，诸如任选地聚乙氧基化的脂肪酸脱水山梨糖醇酯、乙氧基化的脂肪酸、聚环氧乙烷的酯、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯的乙氧基化物，以及环氧乙烷/环氧丙烷嵌段聚合物。其它合适的表面活性剂包括两性表面活性剂，诸如甜菜碱类或磺基甜菜碱。
35.用于本发明的优选表面活性剂包括选自月桂基硫酸钠、月桂基磺基乙酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、a
‑
烯烃磺酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠、十二烷基苯磺酸钠及其混合物的那些无水表面活性剂。也可以使用任何上述材料的混合物。
36.基于组合物的总重量，掺入本发明的组合物中的表面活性剂的总量通常为约0.1至约5％，更优选0.5至3％。
37.本发明的组合物可另外包含改性纤维素或改性淀粉，优选改性纤维素。用于本发明组合物中的最优选的改性纤维素是羧甲基纤维素，优选羧甲基纤维素钠(scmc)。当包含时，scmc占组合物的0.1至3重量％，更优选0.5至2重量％。当包含时，以使得scmc与碳酸钙的重量比为1∶20至1∶100，更优选1∶30至1∶50的量包含scmc。
38.该组合物还可包括各种附加成分以改进诸如易于加工、产品性能和/或消费者可接受性等方面。
39.本发明的组合物通常是非水性的。所谓“非水性”通常是指不故意向组合物中添加任何显著数量的水。然而，术语“非水性”并不意味着不可以存在少量的水，例如作为与吸湿性原料相关的后果。因此，出于本发明的目的，术语“非水性”通常是指基于组合物的总重量，水以不大于约5重量％，更优选不大于约3重量％的量存在。
40.本发明的固体口腔护理组合物通常采用离散的、单一单位剂量的形式，诸如丸剂、锭剂或片剂。这种单一单位剂量在大小上通常为200mg至5000mg，优选250mg至2000mg，更优选500mg至1500mg。
41.根据本发明的组合物特别适合作为口腔护理活性物质的载体，所述口腔护理活性物质可与水在物理或化学上不相容，或者在水性环境中不太有效地起作用。
42.可以特别适合包含在本发明的组合物中的口腔护理活性物质的具体实例如下。
43.水溶性或水微溶性的锌离子源可包含在组合物中以充当抗菌剂。可以包括的合适的锌盐是氯化锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌、硫酸锌、氟化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、氧化锌、单甘油酸锌(zinc monoglycerolate)、酒石酸锌、焦磷酸锌和马来酸锌。最优选的锌盐是柠檬酸锌和硫酸锌。按组合物的重量计，锌盐可以0.1至5％，优选1至4％的量被包含。
44.还可以包含口腔护理酶体系，诸如产生过氧化氢的酶体系(例如氧化还原酶葡萄糖氧化酶)、淀粉葡糖苷酶、葡聚糖酶和/或非水溶性葡聚糖酶(任选在提供锌离子的化合物和/或8
‑
羟基喹啉衍生物的存在下)、乳过氧化物酶、乳铁蛋白、溶菌酶及其混合物。
45.氟化物源也优选包含在本发明的固体口腔护理组合物中。可以包括氟化物如氟化钠、氟化亚锡、单氟磷酸钠、氟化锌铵、氟化锡铵、氟化钙、氟化钴铵及其混合物。最优选的氟化物源是氟化钠或单氟磷酸钠，最优选氟化钠。当包含时，氟化物源占组合物的0.01至2重量％，更优选为0.1至1重量％。
46.本发明的组合物还可以含有本领域常用的其它任选成分，诸如抗结石剂、缓冲剂、调味剂、甜味剂、着色剂、遮光剂、防腐剂、抗敏剂、抗菌剂等。
47.本发明的固体口腔护理组合物用于清洁口腔的表面。该组合物是一种口腔护理组合物，出于治疗试剂的系统性施用目的其不应被有意吞咽，而是应用于口腔，用于治疗口腔，然后漱出。通常，该组合物与清洁工具诸如牙刷结合使用，通常通过将其施用于牙刷的刷毛，然后刷洗口腔的可触及表面。
48.本发明的片剂优选使用压实工艺制造，该压实工艺使组合物承受1至8吨范围内的压力。优选地，所述片剂不包衣。
49.根据本发明的另一方面，提供了一种清洁牙齿的非治疗性方法，包括咀嚼本发明的组合物的步骤。优选咀嚼组合物约10秒至约5分钟，更优选约3秒至约2分钟。然后优选地用牙刷刷牙。此后组合物不吞咽而是将其从口腔中吐出。此后可以用水冲洗口腔，以从口中基本上去除所有咀嚼的组合物。
50.对本发明要求保护的组合物在本文中也要求保护用于清洁牙齿中。
51.参考以下非限制性实施例进一步说明本发明。
具体实施方式
52.实施例
53.如表1所示制备以下三种片剂组合物。
54.表1
55.成分实施例a实施例b实施例2sls粉末2.002.002.00薄荷醇0.500.500.50薄荷4.804.804.80碳酸钙(1级)84.3940.0019.39碳酸钙(2级)0.0044.3923.00糖精钠0.450.450.45木糖醇
‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑
20.00
麦芽糖醇
‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑‑
22.00聚乙二醇90m1.001.001.00七水合硫酸锌1.251.251.25三水合柠檬酸锌2.002.002.00氟化钠0.310.310.31硬脂酸镁0.700.700.70pvp k 302.002.002.00次要物质至100至100至100
56.sls粉末是月桂基硫酸钠。
57.碳酸钙(1级)是平均粒度为5微米的碳酸钙。
58.碳酸钙(1级)是平均粒度为500微米的碳酸钙。
59.使用以下设备和程序测试上述样品的脆碎度：
60.测量压缩的未包衣片剂的脆碎度。片剂脆碎度的测量补充了其他测试诸如片剂配制物的断裂力和物理强度。脆碎度测试表明片剂在其制造、分销和客户处理期间能够承受多少机械应力。
61.用于测量脆碎度的脆碎度设备是来自印度electrolab的双筒脆碎度测试仪(model dual drum friability tester)。脆碎度设备根据磨损和冲击原理工作，为片剂提供应力。片剂相互滚动以产生摩擦，并且片剂从6英寸的高度落下以对片剂产生冲击。该测试进行100转，这表明对片剂的100次冲击以及磨损。
62.然后使用以下公式计算重量损失百分比：
[0063][0064]
对于被认为可以用于商业用途的片剂，可接受的是，单次测定或三次或五次测定的平均值的质量损失应小于1.0％。
[0065]
制备的三个样品的数据总结在下表2中：
[0066]
表2
[0067][0068]
上表2中的数据表明，根据本发明的组合物(实施例1)提供了可接受的脆碎度(小于1％)，而本发明之外的组合物(实施例a和b)则没有。