用于调节超声手术中的微泡的系统和方法与流程

1.本发明总体涉及超声手术，并且更具体地涉及用于在此类手术期间调节微泡以提高其效率同时避免对健康组织的损伤的系统和方法。


背景技术：

2.聚焦超声(即，频率大于约20khz的声波)可以用于对患者体内组织进行成像或治疗。例如，超声波可以用于涉及肿瘤消融、靶向药物递送、血脑屏障(bbb)破坏、凝块溶解和其他外科手术的应用。在肿瘤消融期间，压电陶瓷换能器被放置在患者体外，但靠近要消融的肿瘤(即目标区域)。换能器将电子驱动信号转换为机械振动，从而发射声波。换能器可以与其他这类换能器一起在几何形状上成形和定位，使得它们发射的超声能量在对应于(或在)目标区域内的“焦点区”处共同形成聚焦波束。替代地或附加地，单个换能器可以由多个单独驱动的换能器元件形成，这些换能器元件的每一个相位都可以被独立地控制。这种“相控阵”换能器利于通过调整换能器之间的相对相位将聚焦区转向不同的位置。如本文所使用，术语“元件”是指阵列中的单个换能器或单个换能器的可独立驱动的部分。磁共振成像(mri)可以用于可视化患者和目标，从而引导超声束。
3.在聚焦超声手术期间，小气泡(或“微泡”)可以在目标区域中生成和/或引入目标区域中。因为微泡封装了气体，所以气泡表面可以共同形成超声反射器。因此，通过将超声波发射到微泡并且接收来自微泡的反射，可以确定与反射超声波相关的幅度和/或相位；基于此，可以确定或调整换能器参数(例如，相移和/或幅度)以补偿至少部分由颅骨引起的像差。虽然这种方法可以有效地改善目标处的聚焦特性，但在聚焦手术之后残留在目标和/或非目标组织中的微泡可能会造成不希望的损伤。例如，在随后应用超声能量进行目标治疗期间，含有相对较高相对百分比微泡的组织的反应是非线性的并且难以预测。此外，取决于所施加声场的幅度和频率，微泡可能会振荡或坍塌(称为“空化”的现象)，从而导致超出目标范围的广泛组织损伤，并且可能难以控制。如本文所使用，微泡对所施加的超声处理的响应被称为“微泡响应”，并且目标和/或非目标区域中由超声处理和/或微泡空化生成的热效应或机械效应被称为“治疗效应”。
4.为了最小化在治疗目标期间由微泡引起的不希望的影响，一种常规方法暂停超声手术直到微泡自然消散。然而，这种方法不必要且不合需要地延长了超声手术的持续时间。另一种消除微泡的常规方法是应用低能超声处理以使微泡发生空化。然而，这种方法可能会导致而不是避免空化引起的对非目标组织的损伤。因此，需要在超声手术期间有效清除微泡以避免对健康组织造成损伤的方法。


技术实现要素：

5.本发明涉及在目标治疗手术(例如，超声手术)之前和/或期间以保持超声手术的效率同时避免对健康的非目标组织损伤的方式调节微泡的量或浓度。在各种实施例中，微泡调节方法包括在治疗手术之前创建目标区域外的一个或多个组织区域的组织敏感性图。
在一种实现方式中，目标区域和/或目标外部的区域被表示为三维(3d)体素组(即，体积像素)，并且每个体素与指示对应用的超声处理与微泡之间的相互作用的组织敏感性的敏感性分数相关联。例如，组织敏感性可以是热敏感性和/或对微泡空化的敏感性。相对较高的敏感性分数指示对应于体素的组织可能对(例如，耐受相对较低的)温度升高和/或微泡空化事件更敏感，因此更容易损坏；而相对较低的敏感性分数指示组织对温度升高和/或微泡空化的较不敏感(例如，具有相对较大的耐受性)。
6.在一些实施例中，在超声手术(例如，应用超声处理以消融目标组织)之前和/或期间，向目标区域提供小的瞬态微泡云，用于自动聚焦施加在其上的声束。在确定优化目标区域处的焦点的换能器参数(例如，频率、相移和/或幅度)后(例如，经由分析来自微泡的声学反射)，可以利用组织敏感性图来消除(或至少减少)目标区域和/或其附近区域的微泡，以避免由此导致的不期望的损坏。基于使用声信号检测设备和/或换能器阵列从微泡传输或反射的声信号来测量目标区域(和/或其附近的非目标区域)处微泡的存在和/或数量(或浓度)。如果存在微泡和/或其量或浓度超过预定阈值，则可以采取下述措施。可以基于例如先前执行的有效而不损坏非目标组织的超声手术来设置阈值，在这种情况下，受影响的非目标组织区域可以被认为至少耐受该水平的微泡。替代地，可以基于组织温度敏感性(或耐受性)和微泡空化(在给定的施加功率和微泡浓度下)对所讨论的组织的影响之间的已知关系(可以是近似的)来估计微泡阈值。
7.在各种实施例中，基于组织敏感性图，可以识别对组织敏感性图中的声束和微泡的相互作用相对较不敏感(例如，具有较低敏感性分数)的一个或多个区域。然后可以激活超声换能器以在所识别的区域处生成一个或多个焦点以便清除其中的微泡(例如，通过使其空化)。可选地，可以再次使用声信号检测设备和/或换能器阵列实时监测微泡空化。基于此，可以调整超声参数以确保即使在相对较低敏感性的区域中也能在不损伤组织的情况下破坏所需比例的微泡。因为这种方法可能会减少血流中微泡的总量，所以可以间接减少目标区域(以及血流中各处)的微泡量。因此，可以避免在目标组织的消融期间由目标区域和/或其附近的非目标区域处的微泡引起的不期望的损伤。此外，因为微泡在对温度升高和/或微泡空化具有相对较低敏感性的区域中被破坏，所以对低敏感性区域的损伤在临床上可能是不显著的。如本文所使用，“临床上无关紧要的”意味着例如在对组织造成损伤或其他临床不利影响之前，对临床医生认为无关紧要的组织具有不期望的(并且有时缺乏所需的)影响，而无论是暂时的还是永久性的。此外，区域中微泡的“间接”减少意味着超声聚焦不指向可能直接导致其中发生微泡空化的区域和/或不在该区域中生成。
8.在一些实施例中，当确定要清除微泡的区域时，可以考虑存在于组织敏感性图上的区域中的微泡的量。例如，将声束施加到具有相对大量微泡的区域可能导致更多的微泡空化，从而更有效地减少目标区域(以及血流中的各处)中的微泡群体。如上所述，可以使用来自微泡的声学反射来检测各个区域中的微泡的量。附加地或替代地，可以基于一个或多个区域相对于目标区域的相对位置来选择其中要清除微泡的一个或多个区域。例如，破坏目标区域上游区域的微泡可以迅速减少目标区域中的微泡群体；而破坏目标区域下游区域中的微泡可以减少目标中的微泡群体，但由于返回目标的循环路径较长，因此对目标的效果可能会延迟。
9.虽然用于在目标区域和目标外部区域分布微泡的主力是血液循环，但在一些实施
例中，超声换能器可以被配置成(例如，通过调整相位、幅度和/或频率)产生可以通过向其施加声力来诱导微泡运动的焦点。可以调整超声参数(例如，相位)以逐渐将焦点(以及微泡)从脆弱区域(例如，目标和/或相对较高敏感性区域)移向所识别的相对较低敏感性区域。一旦微泡从脆弱组织移动到敏感性较低的区域，声束的强度可以增加以引起微泡空化以便清除微泡。再者，可以使用声信号检测设备和/或换能器阵列实时监测微泡运动和/或空化。基于此，可以调整超声参数以确保微泡的期望部分在没有空化以及不存在即使在相对较低敏感性的区域中也可能会导致损坏的空化的情况下从相对较高敏感性的区域移开。
10.在微泡被消除/减少之后，可以开始或继续用于治疗目标组织的超声手术。因此，各种实施例利用组织敏感性图来识别对声功率和/或微泡空化具有较低敏感性(或较高耐受性)的一个或多个区域，并且基于此，将超声换能器配置成：引起识别的较低敏感性区域中的微泡空化。这可以有利地避免由微泡空化导致的对健康组织的不期望的损伤，同时避免了如在微泡自然清除之前暂停的常规方法中所要求的延长超声手术的需要。
11.因此，一方面，本发明涉及一种用于在目标区域的治疗手术中调节微泡的系统。在各种实施例中，该系统包括超声换能器和控制器，该控制器被配置成：(a)生成包括多个区域的组织敏感性图，一个或多个区域在目标区域之外；(b)至少部分地基于组织敏感性图选择一个或多个相互作用区域；以及(c)激活超声换能器以生成声束以用于与组织敏感性图中选择的相互作用区域中的微泡相互作用，从而间接改变目标区域处微泡的特性(例如，微泡量、浓度、尺寸分布和/或微泡对声束的响应)。在一种实现方式中，组织敏感性图向组织敏感性图中的每个区域分配指示对微泡与声束之间的相互作用的组织敏感性(例如，热敏感性和/或对微泡空化的敏感性)的敏感性水平。
12.控制器还可以被配置成：至少部分地基于组织敏感性图中的所选择的相互作用区域来确定与超声换能器的一个或多个换能器元件相关联的一个或多个参数(例如，频率、幅度和/或相位)。此外，控制器还可以被配置成：至少部分地基于与超声换能器相关联的所确定的参数来激活超声换能器。在一些实施例中，治疗手术涉及微泡的利用；该系统还包括用于向目标区域提供微泡以初始化治疗手术的装置。例如，可以采用施用系统将微泡施用至目标区域。附加地或替代地，超声换能器可以向目标区域发射超声脉冲以生成微泡。此外，控制器还可以用于仅在目标区域处的声束的聚焦特性被优化之后才执行步骤(c)。
13.在各种实施例中，该系统还包括用于检测目标区域、组织敏感性图中的区域中的一个和/或专用监测区域(例如，在整个治疗手术中连续监测的区域)中的微泡特性的装置。用于检测微泡特性的装置可以包括超声换能器、声信号检测设备和/或不同于在步骤(c)中激活的超声换能器的第二超声换能器。此外，控制器还可以被配置成：至少部分地基于检测的微泡特性确定与超声换能器相关联的参数。在一个实施例中，所生成的声束引起组织敏感性图中选择的相互作用区域中的至少一些微泡的空化。控制器还可以被配置成确定与超声换能器相关联的参数以便选择用于空化的微泡。
14.此外，该系统还可以包括成像设备，该成像设备用于采集包括组织敏感性图中区域的一个或多个部分的多个体素的数字表示；控制器还可以被配置成：至少部分地基于数字表示生成组织敏感性图。在一些实施例中，控制器还被配置成：基于数字表示确定组织敏感性图中区域的一个或多个部分的解剖特性(例如，组织类型、位置、尺寸或功能)；然后至少部分地基于解剖特性生成组织敏感性图。此外，控制器还可以被配置成：通过至少部分地
基于与组织敏感性图中的区域的一个或多个部分相关联的解剖特性向一个或多个部分的体素分配敏感性分数来生成组织敏感性图；敏感性分数指示体素对声束与微泡的相互作用的敏感性水平。组织敏感性图中选择的相互作用区域与组织敏感性图中的其他区域相比，可以具有相对较低的敏感性分数。此外，控制器还可以被配置成：至少部分地基于分配给组织敏感性图中的区域的敏感性分数来调整与超声换能器相关联的参数。在一个实施例中，控制器还被配置成：调整与超声换能器相关联的参数，以使得微泡中的至少一些从目标区域移动到组织敏感性图中的选择的相互作用区域。
15.在另一方面，本发明涉及一种在目标区域的治疗手术中调节微泡的方法。在各种实施例中，该方法包括(a)生成包括多个区域的组织敏感性图，一个或多个区域在目标区域之外；(b)至少部分地基于组织敏感性图选择一个或多个相互作用区域；以及(c)激活超声换能器以生成声束以用于与组织敏感性图中选择的相互作用区域中的微泡相互作用，从而间接改变目标区域处微泡的特性(例如，微泡量、浓度、尺寸分布和/或微泡对声束的响应)。在一种实现方式中，组织敏感性图向组织敏感性图中的每个区域分配指示对微泡与声束之间的相互作用的组织敏感性(例如，热敏感性和/或对微泡空化的敏感性)的敏感性水平。
16.该方法还可以包括至少部分地基于组织敏感性图中的所选择的相互作用区域来确定与超声换能器的一个或多个换能器元件相关联的一个或多个参数(例如，频率、幅度和/或相位)。然后可以至少部分地基于所确定的参数来激活超声换能器。此外，治疗手术可能涉及微泡的利用；该方法还可以包括向目标区域提供微泡以初始化治疗手术。在一个实施例中，利用施用系统施用微泡。附加地或替代地，该方法还可以包括使超声换能器向目标区域发射超声脉冲以生成微泡。在一个实施例中，仅在目标区域处的声束的聚焦特性被优化之后执行步骤(c)。
17.在各种实施例中，该方法还包括检测目标区域、组织敏感性图中的区域中的一个和/或专用监测区域(例如，在整个治疗手术中连续监测的区域)中的微泡特性。可以使用超声换能器、声信号检测设备和/或不同于在步骤(c)中激活的超声换能器的第二超声换能器来检测微泡特性。此外，该方法还可以包括至少部分地基于检测到的微泡特性确定与超声换能器相关联的参数。在一个实施例中，所生成的声束引起组织敏感性图中选择的相互作用区域中的至少一些微泡的空化。然后该方法还可以包括确定与超声换能器相关联的参数以便选择用于空化的微泡。
18.此外，该方法还可以包括采集包括组织敏感性图中区域的一个或多个部分的多个体素的数字表示；至少部分地基于数字表示生成组织敏感性图。在一些实施例中，该方法还包括基于数字表示确定组织敏感性图中区域的一个或多个部分的解剖特性(例如，组织类型、位置、尺寸或功能)；至少部分地基于解剖特性生成组织敏感性图。此外，该方法还可以包括至少部分地基于与组织敏感性图中区域的一个或多个部分相关联的解剖特性向一个或多个部分的体素分配敏感性分数；敏感性分数指示体素对声束与微泡的相互作用的敏感性水平。组织敏感性图中选择的相互作用区域与组织敏感性图中的其他区域相比，可以具有相对较低的敏感性分数。此外，该方法还可以包括至少部分地基于分配给组织敏感性图中的区域的敏感性分数来调整与超声换能器相关联的参数。在一个实施例中，该方法还包括使微泡中的至少一些从目标区域移动到组织敏感性图中的选择的相互作用区域。
19.在整个本说明书中对“一个示例”、“示例”、“一个实施例”或“实施例”的引用意味
着结合该示例描述的特定特征、结构或特性被包括在本技术的至少一个示例中。因此，在整个本说明书各处出现的短语“在一个示例中”、“在示例中”、“一个实施例”或“实施例”不一定都指的是同一示例。此外，特定特征、结构、例程、步骤或特性可以以任何合适的方式组合在本技术的一个或多个示例中。本文提供的标题仅为方便起见，并非旨在限制或解释要求保护的技术的范围或含义。
附图说明
20.在附图中，相同的附图标记在不同的视图中通常表示相同的部分。另外，附图不一定按比例绘制，而是重点通常放在说明本发明的原理上。在以下描述中，参考以下附图描述了本发明的各种实施例，其中：
21.图1a示意性地描绘了根据本发明各种实施例的示例性超声系统；
22.图1b示意性地描绘了根据本发明各种实施例的示例性mri系统；
23.图2a描绘了根据本发明各种实施例的被表示为3d体素组的目标区域和非目标区域的组织体积；
24.图2b至图2f描绘了根据本发明各种实施例的示例性组织敏感性图；
25.图3是示出根据本发明各种实施例的用于生成组织敏感性图的示例性方法的流程图；
26.图4a至图4c描绘了根据本发明各种实施例的用于在目标区域或其附近的非目标区域间接消除/减少微泡群体的各种微泡调节方法；
27.图5描绘了根据本发明各种实施例的用于实时监测微泡调节方法和/或超声手术的第二超声换能器的实现方式；
28.图6a是示出根据本发明各种实施例的在超声手术之前、期间和/或之后调节目标区域和/或非目标区域中的微泡群体的方法的流程图；以及
29.图6b是示出根据本发明各种实施例的示例性微泡调节方法的流程图。
具体实施方式
30.图1a示出了示例性超声系统100，该示例性超声系统用于生成聚焦声能束并且将其递送到目标区域以破坏和/或消融其中的组织。在各种实施例中，系统100包括换能器元件104的相控阵列102、驱动相控阵列102的波束形成器106、与波束形成器106通信的控制器108、以及向波束形成器106提供输入电子信号的频率发生器110。
31.阵列102可以具有适合将其放置患者体表上的弯曲(例如，球形或抛物线)形状，或者可以包括一个或多个平面或其他形状的部分。其尺寸可能在几毫米到几十厘米之间变化。阵列102的换能器元件104可以是压电陶瓷元件，并且可以被安装在硅橡胶或任何其他适合阻尼元件104之间的机械耦合的材料中。也可以使用压电复合材料，或通常能够将电能转换成声能的任何材料。为了确保到换能器元件104的最大功率传输，元件104可以被配置用于50ω的电谐振，从而匹配输入连接器阻抗。
32.换能器阵列102耦合到波束形成器106，其驱动单独的换能器元件104，使得它们共同产生聚焦的超声波束或场。对于n个换能器元件，波束形成器106可以包含n个驱动器电路，每个包括放大器118和相位延迟电路120或由放大器118和相位延迟电路120组成；每个
驱动电路驱动换能器元件104中的一个。波束形成器106从频率发生器110接收通常在0.1mhz到10mhz范围内的射频(rf)输入信号，该频率发生器例如可以是可从斯坦福研究系统获得的型号ds345。输入信号可以被分成用于波束形成器106的n个放大器118和延迟电路120的n个通道。在一些实施例中，频率发生器110与波束形成器106一体化。频率发生器110和波束形成器106被配置成：以相同的频率但以不同的相位和/或不同的幅度驱动换能器阵列102的各个换能器元件104。
33.由波束形成器106施加的放大或衰减因子α1‑
α
n
和相移a1‑
a
n
用于将超声能量发射和聚焦到目标区域上，并且考虑在位于换能器元件104与目标区域之间的组织中引起的波失真。使用控制器108计算放大因子和相移，该控制器可以通过软件、硬件、固件、硬连线或其任何组合提供计算功能。例如，控制器108可以利用以常规方式用软件编程的通用或专用数字数据处理器，并且无需过度实验，以便确定在目标区域获得期望焦点或任何其他所需空间场模式所需要的相移和放大因子。在某些实施例中，计算是基于关于位于换能器元件104与目标之间的居间组织的特性(例如，结构、厚度、密度等)及其对声能传播的影响的详细信息的。可以从成像器122获得这种信息。成像器122可以是例如磁共振成像(mri)设备、计算机断层扫描(ct)设备、正电子发射断层扫描(pet)设备、单光子发射计算机断层扫描(spect)设备或超声设备。图像采集可以是三维(3d)的，或者替代地，成像器122可以提供一组二维(2d)图像，其适合于重建目标区域和/或其他区域(例如，目标周围的区域)的三维图像。此外，超声系统100和/或成像器122可以用于检测微泡响应、存在、数量、浓度和/或尺寸分布，和/或与微泡空化相关的存在、类型和/或位置，如下面进一步描述。附加地或替代地，该系统可以包括声信号检测设备(诸如水听器或合适的替代物)124，其检测从微泡发射或反射的超声以测量微泡响应的存在、数量、浓度和/或尺寸分布和/或与微泡空化相关的信息，并且可以将其接收到的信号提供给控制器108用于进一步处理。此外，超声系统100可以包括施用系统126，用于将微泡和/或治疗剂从胃肠外引入患者体内，如下文进一步描述。成像器122、声信号检测设备124和/或管理系统126可以使用利于换能器操作的相同控制器108来操作；替代地，它们可以由相互通信的一个或多个单独的控制器单独控制。
34.图1b示出了示例性成像器——即mri装置122。装置122可以包括圆柱形电磁体134，其在电磁体134的孔136内生成必要的静磁场。在医疗手术期间，患者被放置在可移动支撑台138上的孔136内。患者内的受关注区域140(例如，患者的头部)可以被定位在成像区域142内，其中电磁体134生成基本均匀的场。一组圆柱形磁场梯度线圈144也可以被设置在孔136内并且围绕患者。梯度线圈144在预定时间并且在三个相互正交的方向上生成预定幅度的磁场梯度。通过场梯度，不同的空间位置可以与不同的进动频率相关联，从而为mr图像提供其空间分辨率。围绕成像区域142的rf发射器线圈146将rf脉冲发射到成像区域142中以使患者的组织发射磁共振(mr)响应信号。原始mr响应信号由rf线圈146感测并且传递到mr控制器148，然后该mr控制器计算可以显示给用户的mr图像。替代地，可以使用单独的mr发射器和接收器线圈。使用mri装置122采集的图像可以为放射科医师和医生提供不同组织之间的视觉对比和患者解剖结构的详细内部视图，这是常规x射线技术无法可视的。
35.mri控制器148可以控制脉冲序列，即磁场梯度的相对定时和强度以及rf激励脉冲和响应检测周期。使用常规图像处理系统将mr响应信号放大、调节并且数字化为原始数据，并且通过本领域普通技术人员已知的方法进一步转换为图像数据阵列。基于图像数据，可
以识别目标区域(例如，肿瘤或目标bbb)。
36.为了执行靶向给药或肿瘤消融，需要高精度地确定目标区域的位置。因此，在各种实施例中，成像器122首先被激活以获取目标区域和/或非目标区域(例如，目标区域周围的健康组织、位于换能器阵列102与目标区域和/或位于目标附近的任何区域之间的居间组织)的图像，并且基于此来确定与其相关联的解剖特性(例如，组织类型、位置、尺寸、厚度、密度、结构、形状、血管化)。例如，组织体积可以表示为基于3d图像或一系列2d图像切片的一组3d体素，并且可以包括目标区域和/或非目标区域。
37.在各种实施例中，基于所获取的图像和解剖特性，可以如下所述生成组织对由在目标组织和/或非目标组织处的声束与微泡之间的相互作用产生的影响(例如，由声功率和/或微泡空化导致的温度升高)的敏感性水平的图像、表格或“图”。为便于参考，以下描述仅涉及组织敏感性图；然而，应当理解，可以使用表格或其他合适的数据组织形式来指示组织敏感性水平。参考图2a，组织敏感性图202可以包括目标区域204之外的各种区域。例如，目标区域204可以是脑肿瘤并且组织敏感性图202可以包括围绕目标肿瘤204的区域206、小动脉208、颈动脉210、面部静脉212和颈静脉214；每个区域由一个或多个体素216表示。在一种实现方式中，组织敏感性图202也包括目标区域204。该组织敏感性图202通常利于治疗计划，使得超声有效地指向目标区域204之外的一个或多个区域以清除微泡，但不会损坏具有不同敏感性的非目标组织。出于此目的，组织敏感性图202识别低敏感性非目标区域，其中微泡在被用于超声自动聚焦之后可以通过超声处理被快速“破坏”(即，导致经历空化)或减少以便不会延迟目标204的继续超声治疗(例如，消融目标肿瘤组织)。
38.可以基于各种组织特性，诸如组织类型，创建组织敏感性图。例如，脑组织的热损伤阈值可能低于骨组织。因此，在一个实施例中，脑组织被分类为较高的敏感性类别和/或分配较高的敏感性分数；而骨组织被分类为较低的敏感性类别和/或给予较低的敏感性分数。类似地，肌肉组织的热损伤阈值可能低于脂肪组织；因此，肌肉组织可以被分配相对较高的敏感性分数和/或分类为较高敏感性类别；而脂肪组织被分配相对较低的敏感性分数和/或分类为较低敏感性类别。可以基于对经历超声手术的患者的回顾性研究和/或从已知文献(例如，参见https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc3609720/)获得对各种组织类型的热和/或空化损伤阈值。在一些实施例中，对各种类型组织的敏感性分数的分类和/或分配是基于组织的热容量，其同样可以从已知文献(例如，参见https：//itis.swiss/virtual
‑
population/tissue
‑
properties/database/heat
‑
capacity/)中获得。因为具有相对较低热容的组织可能在相对较短的时间段内达到阈值温度(例如，43℃)并经历损伤，所以具有相对较低热容的组织可以被分类到较高敏感性类别和/或在声功率和/或微泡空化方面被分配较高敏感性分数。在一个实施例中，将敏感性分数分配给组织敏感性图202上的目标组织和/或非目标组织的每个体素。
39.附加地或替代地，组织敏感性图202可以至少部分地基于组织尺寸和构造。例如，颈动脉210和颈静脉214的直径大于小动脉208和面部静脉212的直径；因此，与小动脉208或面部静脉212相比，颈动脉210或颈静脉214中的微泡空化可引起较少的不期望的组织损伤。因此，颈动脉210和颈静脉214可以被分类为相对较低敏感性的类别和/或被分配对微泡空化相对较低的敏感性分数；而小动脉208和面部静脉212被分配相对较高的敏感性分数和/或分类为较高敏感性类别。
40.在各种实施例中，组织敏感性图可以进一步基于与组织相关联的功能的重要性；也就是说，给定的绝对组织损伤量在一些组织中可能比其他组织更容易接受。例如，如果对组织(例如，心脏组织)的损伤有致死的风险，那么即使是少量的损伤也是不可接受的，并且该组织被分配高敏感性分数和/或分类为高敏感性类别。相反，如果对某些组织(例如，皮肤组织)造成的相当大的损伤不太可能产生显著的不利临床后果，则该组织可能会被分配低敏感性分数和/或分类为低敏感性类别。另外，组织敏感性图202基于组织的位置。例如，位于重要器官附近的组织可能会被分配较高的敏感性分数和/或分类为高敏感性类别；随着组织与重要器官之间距离的增加，对应的敏感性分数/类别也可能降低。为便于引用，以下描述涉及包括具有分配的敏感性分数的目标区域和/或非目标区域(例如，目标区域外的区域)的组织的组织敏感性图；然而，应当理解，组织敏感性图202也可以包括具有分类类别的目标区域和/或非目标区域的组织。
41.在一个实施例中，将基于各种组织特性(例如，类型、尺寸、功能、位置等)分配给目标组织和/或非目标组织的每个体素的敏感性分数相加以创建组织敏感性图。例如，图2b至图2d描绘了组织敏感性图，其中分配给每个体素的敏感性分数分别基于组织类型、功能和尺寸。图2e描绘了基于体素对应的组织类型、功能和尺寸分配给体素的敏感性分数的总和，如图2b至图2d中所示。例如，动脉210和颈静脉214对应于比小动脉208和面部静脉212低的总敏感性分数(例如，12)；并且小动脉208和面部静脉212的总敏感性分数(例如，15)低于目标肿瘤区域204及其周围区域206的敏感性分数(例如，18)。组织敏感性图202可以在用于调节目标组织/非目标组织中的微泡浓度和/或数量的微泡介导的超声聚焦手术之前、期间或之后被存储在系统存储器中，如下文进一步描述。
42.替代地，基于体素的对应组织特性(例如，类型、尺寸和构象、功能、位置等)分配给体素的敏感性分数可以被平均，并且该平均值可以被加权或以其他方式调整以反映各种组织特性的重要程度。例如，由于脑组织、小动脉和动脉对由声功率和/或微泡空化引起的温度升高都具有高敏感性，并且它们的功能都同等重要，因此微泡要被破坏的区域可能主要取决于组织的尺寸。因此，基于组织类型(如图2b中所示)和功能(如图2c中所示)分配的敏感性分数都可以具有25％的权重因子；而基于尺寸分配的敏感性分数(如图2d中所示)可以具有50％的权重因子。图2f描绘了具有加权容差分数的敏感性图。应注意，在这种方法中，敏感性分数的绝对值并不重要，只要组织敏感性图上目标区域204之外的至少一个区域的敏感性分数低于目标区域204，指示对施加的声功率和/或微泡空化的敏感性较低；如下文进一步描述，相对较低的敏感性分数可能足以利于治疗计划和/或间接减少目标区域204处的微泡。
43.图3是示出根据各种实施例的用于创建组织敏感性图的示例性方法300的流程图。在第一步骤302中，激活成像装置以采集受关注区域内的患者解剖结构的图像。图像可以是3d图像或适合于重建受关注的解剖区域的3d图像的一组2d图像切片。在第二步骤304中，图像由与成像装置相关联的控制器处理以使用合适的图像处理技术在其中自动识别目标体积和/或非目标体积的位置。在一个实施例中，目标和/或非目标的组织体积被表示为一组3d体素。在第三步骤306中，控制器可以进一步处理图像以基于解剖图确定目标组织/非目标组织的解剖特性(例如，类型、尺寸、属性、结构、厚度、密度等)以及图像中显示的组织的特定属性(例如，密度和水合作用)。在第四步骤308中，基于所确定的位置、解剖特性和生理
功能(以及在一些实施例中，关于组织重要性和脆弱性的已知文献)，控制器可以为目标组织/非目标组织的每个体素分配敏感性分数，该敏感性分数指示组织对由所施加的声波和微泡之间的相互作用产生的影响(例如，由所施加的声功率和/或微泡空化引起的温度升高)的敏感性水平。如果基于不同的组织特性(例如，类型、尺寸、位置、功能等)将多个敏感性分数分配给体素，则可以对与体素相关联的敏感性分数求和或求平均，并且可以对平均值进行加权或以其他方式调整以反映各种组织特性的重要程度。在第五步骤310中，可以生成包括非目标区域(诸如目标区域之外的区域(并且在一些实施例中为目标区域))的体素的组织敏感性图、及其对应的敏感性分数。
44.在各种实施例中，在用于治疗目标的超声手术之前和/或期间(例如，应用超声处理以消融目标组织)，向目标区域提供小的瞬态微泡云，用于在其中自动聚焦声束。微泡可以使用超声脉冲生成和/或使用施用系统126在静脉内引入。使用声信号检测设备124和/或换能器阵列102监测微泡特性(例如，存在、浓度和/或量)和/或行为或响应(例如，空化)。例如，在国际申请第pct/ib2017/000990号(2017年7月19日提交)和美国专利申请第62/781,258号(2018年12月18日提交)中提供了用于在目标区域自动聚焦超声束的方法；例如，国际申请第pct/ib2019/001537号(2018年12月5日提交)中提供了向目标区域提供微泡的方法；例如，在美国专利公开第2018/0206816号和国际申请第pct/ib2018/000841号(2018年6月29日提交)和第pct/ib2018/000774号(2018年5月22日提交)中提供了用于测量微泡特性和/或活动的方法；以及例如，在美国专利申请第62/681,282号(2018年6月6日提交)中提供了配置换能器阵列102以检测微泡响应的方法。这些申请的全部内容通过引用方式并入本文中。
45.在一个实施例中，在自动聚焦过程中确定优化目标区域处聚焦的换能器参数(例如，频率、相移和/或幅度)之后(例如，经由对来自微泡的声学反射的分析)，目标区域(和/或附近的非目标区域)处的微泡量优选被限制以避免在目标组织的消融期间对非目标组织的不期望的损伤。因此，在自动聚焦过程之后，可以基于从微泡传输或反射的声信号，再次使用声信号检测设备124和/或换能器阵列102来测量目标区域(和/或附近的非目标区域)处微泡的存在、量、浓度和/或尺寸分布。如果存在微泡(或者，在一些实施例中，其量超过有效排除对目标组织和/或非目标组织的临床显著损伤的预定阈值)，则可以实施微泡调节方法以消除(或至少减少)与组织敏感性图202上的低敏感性水平相对应的一个或多个选择的非目标区域处的微泡；然后这可能会间接减少目标和/或其附近区域的微泡群体。例如，参考图4a，当检测到目标区域204处存在或有过量的微泡402时，控制器108可以分析来自目标204附近的微泡的反射信号以识别其中也具有微泡的其他组织区域。例如，微泡可能存在于小动脉208和动脉210中。然后控制器108可以访问系统存储器以检索存储的组织敏感性图202，比较与存在微泡的区域相关联的敏感性水平，并且选择一个或多个区域来破坏其中的微泡。例如，因为与目标区域204和小动脉208相比，动脉210具有相对较低的敏感性分数(如图2e和图2f中所描绘)，所以控制器108可以使波束形成器106向换能器元件104提供驱动信号以在动脉210中的微泡402处生成焦点(例如，点焦点、线焦点或任何合适形状的焦点)以引起其空化，从而在它们到达目标区域204之前减小微泡的浓度/量。因为这种方法可以有效地减少血流中微泡的总量，所以可以间接减少目标区域204(以及血流中其他任何地方)中微泡的量/浓度。因此，可以避免在随后的超声手术(例如，消融目标组织)期间由非目标
组织处的微泡导致的不期望的损伤。再次，用于在选择区域处产生焦点和引起微泡空化的超声参数值(例如，幅度、相位和/或频率)可以由控制器108基于使用成像器122获取的解剖特性来计算，如上所述。此外，控制器108可以被配置成：在完成超声自动聚焦过程后，当检测到目标区域204中存在微泡和/或当在自动对焦过程期间或之后目标区域204中的微泡402的数量超过预定阈值时，自动创建焦点并且调整超声强度以开始微泡调节过程。
46.应注意，微泡空化的选择区域可能不一定对应于组织敏感性图上的最低敏感性分数；只要选择区域的敏感性分数低于目标区域204，就可以足以破坏选择区域处的微泡而不损坏目标周围区域中的组织和/或选择的非目标区域中的组织。此外，可以基于对应的敏感性分数来调整用于在选择区域处引起微泡空化的超声参数值(例如，幅度、相位和/或频率)。例如，传输到与最低敏感性分数对应的区域的光束的声功率可能相对较大，从而导致更大量的微泡空化。相反，当选择区域的敏感性分数略大于目标区域的敏感性分数时，可以减少声功率以使温和的微泡空化，从而避免对选择区域的损坏。
47.在各种实施例中，对微泡将被破坏的区域的选择可以基于区域相对于目标区域204的相对位置。例如，参考图4b，虽然颈动脉210和颈静脉214在组织敏感性图202上都具有最低的敏感性分数，但是在动脉210中而不是在颈静脉214中引起微泡空化可能是优选的。这是因为动脉210位于目标区域204的上游；破坏其中的微泡可以迅速减少目标204中的微泡群体，而颈静脉214在目标区域204的下游，因此当在颈静脉214中破坏微泡时，可能需要更长的时间来降低目标处的微泡浓度。
48.附加地或替代地，在选择用于微泡破坏的区域时，可以考虑存在于组织敏感性图202上的区域中的微泡量。例如，再次参考图4b，尽管区域404、406都位于动脉210中和目标204的上游，但是因为区域404中存在的微泡多于区域406，所以优选地将聚焦声束施加到区域404，因为这可能会导致更多的微泡空化，因此更有效地减少目标区域(以及血液中其他任何地方)的微泡群体。可以如上所述基于来自微泡的声学反射，使用换能器阵列102和/或声信号检测设备124来测量各个区域中的微泡量。
49.在各种实施例中，基于微泡的特性来优化聚焦光束的特性。例如，再次参考图4b，可以调整焦点410的尺寸和/或形状以符合要清除的微泡的尺寸和/或形状。以这种方式，微泡调节过程可以一次有效地破坏选择的微泡。替代地，焦点可以被定形/设计尺寸以仅破坏微泡的一部分。例如，参考图4c，当一些微泡靠近动脉壁时，其空化可能导致动脉壁损伤；因此，超声控制器108可以将焦点410定形和设计尺寸以仅破坏微泡的不接近动脉壁的一部分。焦点尺寸和/或形状的调整可以如上所述通过调整放大因子和/或从换能器元件发射的超声束的相移来实现。
50.虽然用于在目标区域和目标外部的非目标区域中分布微泡的主力是血液循环，但在一些实施例中，超声换能器可以被配置成(例如，通过调整相位、幅度和/或频率)产生可以通过向其施加声力来诱导微泡运动的焦点。例如，生成的焦点可以将至少一部分微泡从目标区域204(或具有相对较高敏感性分数的区域)扫掠到目标外部的较低敏感性区域(例如，面部静脉212)。在一个实施例中，所生成的焦点具有足够低的声功率，足以扫掠微泡402而不引起其空化。
51.在各种实施例中，焦点通过对其施加声力来引起微泡402的运动。声力由来自位于换能器102与目标区域204之间的居间组织的吸收、散射或反射引起的传播超声波的能量密
度和动量的变化产生。通常，声力的幅度与超声强度成正比。因此，在一种实现方式中，指向微泡402的超声束的强度逐渐增加，直到生成的声力足以操纵和移动微泡402。在另一实施例中，在操纵微泡402之前，使用如上所述的成像器122测量居间组织的特性(例如，吸收系数)；可以基于此来计算足以移动微泡402的超声束的强度。一旦微泡从目标区域移开和/或到达具有相对较低敏感性分数的区域，控制器108可以增加超声束的强度以在低敏感性区域中引起微泡空化。由于空化现在发生在低敏感性区域，因此可能发生的任何损伤在临床上都是可以接受的。因此，该方法可以有利地允许微泡从更易受超声诱导的微泡空化影响的区域(例如，较高敏感性的区域)去除到不太可能被空化损坏的区域(例如，较低的敏感性区域)。因此，可以最小化目标区域和/或非目标区域中健康组织的意外损伤。
52.应当理解，本文使用的术语“点焦点”和“线焦点”不是指严格数学意义上的点和线，而是分别指近似点或线的焦点形状。因此，点焦点的强度分布(例如，可以采用二维高斯分布的形状)可以通过焦平面的两个维度上约为几个声波波长的数量级的半宽度来表征，而线焦点的强度分布(例如，可以具有垂直于线的一维高斯轮廓)沿线的方向延伸，但可以具有与其垂直的约几个声波波长的数量级的半宽度。
53.在各种实施例中，如上所述使用声信号检测设备124和/或换能器阵列102实时监测在选择的一个或多个低敏感性区域处的超声诱导微泡空化期间和/或从相对较高敏感性区域朝向相对较低敏感性区域扫掠期间的微泡特性(例如，量、浓度、尺寸分布和/或响应)。另外，参考图5，可以实施第二换能器阵列502来监测空化和/或扫掠过程。例如，当换能器阵列102被激活以在动脉210处引起微泡空化时，可以将第二换能器阵列502放置在最靠近动脉210的颅骨上以监测其中的空化过程。在各种实施例中，基于由声信号检测设备124、换能器阵列102和/或第二换能器阵列502测量的声信号，控制器108可以响应地调整超声参数值(例如，相位、幅度和/或频率)，以便确保所需数量的微泡被破坏而不会损坏选择的低敏感性区域。例如，如果检测到的信号指示所生成的焦点的功率不足以引起微泡空化，则控制器108可以增加超声束的强度。此外，控制器108可以调整来自换能器元件104的波束的相位，以便逐渐移动焦点以跟随血流中要被破坏的微泡(例如，由血液循环产生)的移动。
54.在各种实施例中，上述微泡调节过程(通过将微泡从相对较高敏感性区域扫到相对较低敏感性区域和/或基于组织敏感性图202在低敏感性区域中诱导微泡空化)可以重复，直到目标区域204处的微泡群体被完全消除或至少低于预定阈值为止；再次，这可以使用由成像器112采集的图像和/或由声信号检测设备124、换能器阵列102和/或第二换能器阵列502检测到的反射信号来验证。在从目标区域204去除所需微泡量之后，控制器108可以用在自动聚焦过程期间确定的治疗参数(例如，相位、频率、幅度、声波处理持续时间等)来激励换能器元件104以将超声波发射到目标区域204以开始或继续治疗。
55.尽管上述微泡调节方法在应用超声脉冲/波以治疗目标(例如，消融目标肿瘤)之前调节微泡浓度/量，但该方法可以用于在超声手术期间和/或之后消除/减少微泡，以避免对目标组织/非目标组织造成不期望的损伤。例如，可以在目标处的微泡群体低于预定阈值后开始目标治疗手术；在治疗手术期间，可以再次使用声信号检测设备124、换能器阵列102和/或第二换能器阵列502实时监测目标区域和/或非目标区域的微泡浓度和/或响应。如果测量到过量微泡(例如，由来自另一区域的血流携带)，则可以开始上述微泡调节方法以基于组织敏感性图消除/减少过量微泡。例如，再次参考图5，在治疗期间，换能器阵列102可以
在目标区域204处生成焦点以消融其中的组织；第二换能器阵列502可以实时监测动脉210中的微泡量/浓度。如果检测到动脉210中的微泡过多，则第二换能器阵列502可以开始微泡调节方法以在动脉210中的微泡进入目标204之前破坏它们。因此，目标组织的治疗可以继续而没有任何中断。因此，本发明的各种实施例提供了在超声治疗手术之前和/或期间间接消除/减少目标区域处的微泡而不延长手术时间同时避免对健康的非目标组织的不期望损伤的方法。
56.此外，虽然本文所述的超声手术是指用于治疗患者颅骨内良性或恶性肿瘤的热消融，但应理解，其他超声手术通常也可以应用相同的微泡调节方法来调节目标区域/非目标区域处的微泡浓度/量。例如，超声手术可以是微泡介导的bbb开口或热消融，用于治疗患者颅骨或其他身体区域内的血凝块。实现微泡调节方法可以再次消除/减少目标bbb区域或目标凝块处的不期望的微泡，从而有利地提供对用于消融的微泡空化的改进控制并且避免对非目标组织的损伤。另外，以上描述仅为了便于参考的超声治疗手术；应当理解，相同的方法通常也适用于超声成像手术。
57.图6a是示出了根据本文的用于在根据各种实施例的超声手术之前、期间和/或之后调节微泡浓度/量的代表性方法600的流程图。例如，微泡调节方法可以在执行超声自动聚焦之后但在消融目标组织之前实现。在第一步骤602中，超声控制器108访问存储器以检索在超声聚焦手术之前或期间建立的存储的组织敏感性图。在第二步骤604中，微泡使用换能器阵列102生成和/或经由施用系统126引入。在第三步骤606中，声信号检测设备124、换能器阵列102和/或第二换能器阵列502被激活以检测来自微泡的信号；基于此，可以确定目标区域和/或非目标区域(例如，目标区域之外的区域)处的微泡的量、浓度和/或响应。在可选步骤608中，可以将检测到的微泡量/浓度与预定阈值进行比较。如果目标区域(和/或附近的非目标区域)处存在微泡和/或检测到的微泡数量/浓度超过预定阈值，则实现微泡调节方法以消除/减少微泡(步骤610)。迭代地执行步骤606和610，直到目标区域/非目标区域的微泡量/浓度低于预定阈值为止。随后，控制器108可以激活超声换能器102以开始或继续超声手术(例如，消融目标肿瘤)(在步骤612中)。可以在整个超声手术中迭代地执行步骤606
‑
612。在各种实施例中，在实现超声手术的治疗目标(例如，消融目标组织)之后，可选地再次使用微泡调节方法消除/减少目标组织/非目标组织中的微泡(在步骤614中)。在一种实现方式中，仅当所测量的微泡量/浓度超过预定阈值时，才在超声手术之后消除/减少微泡。
58.图6b是示出根据本文的代表性微泡调节方法650的流程图。在各种实施例中，在确定微泡存在于目标区域(和/或附近的非目标区域)和/或检测到的微泡量/浓度超过预定阈值时，控制器108可以基于组织敏感性图来识别具有相对较低敏感性分数的一个或多个区域，该敏感性分数指示对由超声处理和/或微泡空化引起的温度升高的低敏感性(在步骤652中)。识别出的低敏感性区域可能在组织敏感性图中具有最低的敏感性分数。替代地，所识别的低敏感性区域可以仅需要具有比目标区域和/或检测到存在微泡或过量微泡的区域低的敏感性分数。在可选步骤654中，控制器108可以使换能器阵列102生成焦点，其将声力施加到目标区域(和/或附近的非目标区域)处的微泡402，从而引起其移动。此外，控制器108可以调整从换能器元件104发射的波束的相位，以便使焦点(以及因此微泡)逐渐从目标区域朝向识别的相对较低敏感性区域移动。可选地，可以使用声信号检测设备124、换能器
阵列102和/或第二换能器阵列502实时监测微泡的运动，以便确保微泡的充分运动而没有空化。在第三步骤656中，控制器108可以在所识别的低敏感性区域中的微泡处生成焦点，以引起微泡空化。可选地，再次使用声信号检测设备124、换能器阵列102和/或第二换能器阵列502实时监测微泡空化事件以确保在相对较低敏感性区域处不发生(或至少有限的)损坏(步骤658)。可以迭代地执行步骤654
‑
658，直到目标区域(和/或附近的非目标区域)处的微泡浓度/数量低于预定阈值为止。一旦微泡浓度/量低于预定阈值，就可以开始用于治疗目标(例如，消融其中的组织)的超声手术(步骤612)。
59.一般而言，用于利于微泡介导的超声自动聚焦手术和超声目标治疗手术和/或使用微泡调节方法来消除(或至少减少)目标和/或非目标区域中的微泡的功能可以在以硬件、软件或两者的组合实现的一个或多个模块中构造，无论是集成在成像器122、超声系统100和/或管理系统124的控制器内，还是由单独的外部控制器或其他计算实体提供。这种功能可以包括，例如：分析使用成像器112采集的目标区域和/或非目标区域的成像数据，基于成像数据确定目标组织和/或非目标组织的一组3d体素，确定与目标组织/非目标组织相关联的解剖特性(例如，组织类型、位置、尺寸、厚度、密度、结构、形状、血管化)，基于组织类型、位置、尺寸、功能等为目标组织/非目标组织的每个体素分配组织敏感性分数，使声信号检测设备和/或换能器阵列检测从微泡发射或反射的声信号，基于检测到的声信号确定微泡量、浓度、尺寸分布和/或响应，将测量的微泡量/浓度与预定阈值进行比较，识别目标外部与目标区域和/或其他非目标区域相比具有相对较低敏感性分数的组织区域，将超声换能器阵列配置成在识别的组织区域处生成焦点以在其中引起微泡空化，调整超声参数以从目标区域(或附近的非目标区域)朝向识别出的相对较低敏感性区域逐渐扫掠多余微泡，监测微泡运动和/或空化，使超声换能器将超声处理传输到目标区域以开始超声手术(例如，消融目标肿瘤组织)，和/或在超声手术中监测微泡响应，如上所述。
60.此外，超声控制器108、mr控制器148和/或与管理系统控制器126相关联的控制器可以包括一个或多个以硬件、软件或两者的组合实现的模块。对于作为一个或多个软件程序提供功能的实施例，这些程序可以用多种高级语言中的任何一种进行编写，例如python、fortran、pascal、java、c、c++、c#、basic、各种脚本语言，和/或html。此外，该软件可以用针对驻留在目标计算机上的微处理器的汇编语言实现；例如，如果该软件配置成在ibm pc或pc克隆上运行，则该软件可以用intel 80x86汇编语言实现。软件可以具体实施在制造物品上，包括但不限于软盘、跳转驱动器、硬盘、光盘、磁带、prom、eprom、eeprom、现场可编程门阵列，或cd
‑
rom。使用硬件电路的实施例可以使用例如一个或多个fpga、cpld或asic处理器来实现。
61.本文中使用的术语和表述被用作描述而非限制的术语和表述，并且在使用此类术语和表述时无意排除所示和描述的特征或其部分的任何等效物。此外，已经描述了本发明的某些实施例，对于本领域的普通技术人员来说将显而易见，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以使用结合了本文公开的概念的其他实施例。因此，所描述的实施例在所有方面都被认为仅是说明性的而非限制性的。