STAT降解剂和其用途的制作方法

文档序号:28486422发布日期:2022-01-15 01:07阅读:来源:国知局

技术特征:
1.一种式i化合物,或其医药学上可接受的盐,其中:stat是能够结合于stat3、stat1、stat2、stat4、stat5a、stat5b和stat6中的一或多种的stat蛋白结合部分;l是将stat连接到lbm的二价部分;且lbm是e3泛素连接酶结合部分。2.根据权利要求1所述的化合物,其中lbm是塞勒布隆e3泛素连接酶结合部分、vhl e3泛素连接酶结合部分、iap e3泛素连接酶结合部分或mdm2 e3泛素连接酶结合部分。3.根据权利要求2所述的化合物,其中lbm是塞勒布隆e3泛素连接酶结合部分且所述化合物具有式i-c:或其医药学上可接受的盐,其中:x1是选自以下的二价部分:共价键、-ch
2-、-chcf
3-、-so
2-、-s(o)-、-p(o)r-、-p(o)or-、-p(o)nr
2-、-c(o)-、-c(s)-或x2是碳原子或硅原子;x3是选自以下的二价部分:-cr
2-、-nr-、-o-、-s-或-si(r2)-;r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-n(r)2、-p(o)(or)2、-p(o)(nr2)or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)(r)2、-si(r)3或任选地被取代的c
1-4
脂肪族基;各r2独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-si(r)3、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)(nr2)、-op(o)(nr2)
2-、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-np(o)r2、-n(r)p(o)(or)2、-n(r)p(o)(or)(nr2)、-n(r)p(o)(nr2)2或-n(r)s(o)2r;环a是选自以下的双环或三环:
环b是选自以下的稠环:6元芳基;含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基;5到7元饱和或部分不饱和碳环基;具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环;或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基;r3选自氢、卤素、-or、-n(r)2或-sr;各r4独立地是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)
r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r;r5是氢、c
1-4
脂肪族基或-cn;各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团:c
1-6
脂肪族基;苯基;具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环;和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环;l1是共价键或c
1-3
二价直链或分支链饱和或不饱和烃链,其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-o-、-c(o)-、-c(s)-、-c(r)
2-、-ch(r)-、-c(f)
2-、-n(r)-、-s(o)
2-或-(c)=ch-置换;m是0、1、2、3或4;各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团:c
1-6
脂肪族基;苯基;具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环;和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环,或:相同氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外,具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。4.根据权利要求2所述的化合物,其中lbm是塞勒布隆e3泛素连接酶结合部分且所述化合物具有式i-f:或其医药学上可接受的盐,其中:x1是选自以下的二价部分:共价键、-ch
2-、-chcf
3-、-so
2-、-s(o)-、-p(o)r-、-p(o)or-、-p(o)nr
2-、-c(o)-、-c(s)-或x2是碳原子或硅原子;x3是选自以下的二价部分:-cr
2-、-nr-、-o-、-s-或-si(r2)-;r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2、-p(o)(or)2、-p(o)(nr2)or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)(r)2、-si(r)3或任选地被取代的c
1-4
脂肪族基;环c是选自以下的单环或双环:
r2和r
3a
中的每一个独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-si(r)3、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)(nr2)、-op(o)(nr2)
2-、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-np(o)r2、-n(r)p(o)(or)2、-n(r)p(o)(or)(nr2)、-n(r)p(o)(nr2)2或-n(r)s(o)2r;环d选自6元芳基;含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基;5到7元饱和或部分不饱和碳环基;具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部
分不饱和杂环基环;或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基;各r4独立地是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r;r5是氢、c
1-4
脂肪族基或-cn;各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团:c
1-6
脂肪族基;苯基;具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环;和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环;l1是共价键或c
1-3
二价直链或分支链饱和或不饱和烃链,其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-o-、-c(o)-、-c(s)-、-c(r)
2-、-ch(r)-、-c(f)
2-、-n(r)-、-s(o)
2-或-(c)=ch-置换;m是0、1、2、3或4;n是0、1、2、3或4;p是0或1,其中当p是0时,连接环c和环d的键连接到且各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团:c
1-6
脂肪族基;苯基;具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环;和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环,或:相同氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外,具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。5.根据权利要求2所述的化合物,其中lbm是塞勒布隆e3泛素连接酶结合部分且所述化合物具有式i-h:或其医药学上可接受的盐,其中:x1是选自以下的二价部分:共价键、-ch
2-、-chcf
3-、-so
2-、-s(o)-、-p(o)r-、-p(o)or-、-p(o)nr
2-、-c(o)-、-c(s)-或x2是碳原子或硅原子;x3是选自以下的二价部分:-cr
2-、-nr-、-o-、-s-或-si(r2)-;r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-nr2、-p(o)(or)2、-p(o)(nr2)or、-p
(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)(r)2、-si(r)3或任选地被取代的c
1-4
脂肪族基;环c是选自以下的单环或双环:
r2和r
3a
中的每一个独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-si(r)3、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)(nr2)、-op(o)(nr2)
2-、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-np(o)
r2、-n(r)p(o)(or)2、-n(r)p(o)(or)(nr2)、-n(r)p(o)(nr2)2或-n(r)s(o)2r;环d选自6元芳基;含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基;5到7元饱和或部分不饱和碳环基;具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环;或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基;各r4独立地是氢、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nr2、-c(o)n(r)or、-oc(o)r、-oc(o)nr2、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)nr2或-n(r)s(o)2r;r5是氢、c
1-4
脂肪族基或-cn;各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团:c
1-6
脂肪族基;苯基;具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环;和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环;l1是共价键或c
1-3
二价直链或分支链饱和或不饱和烃链,其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-o-、-c(o)-、-c(s)-、-c(r)
2-、-ch(r)-、-c(f)
2-、-n(r)-、-s(o)
2-或-(c)=ch-置换;m是0、1、2、3或4;n是0、1、2、3或4;p是0或1;且各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团:c
1-6
脂肪族基;苯基;具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环;和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环,或:相同氮上的两个r基团任选地与其插入原子一起形成除所述氮以外,具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环。6.根据权利要求2所述的化合物,其中lbm是塞勒布隆e3泛素连接酶结合部分且所述化合物具有式i-j:或其医药学上可接受的盐,其中:x1是选自以下的二价部分:共价键、-ch
2-、-chcf
3-、-so
2-、-s(o)-、-p(o)r-、-p(o)or-、-p(o)nr
2-、-c(o)-、-c(s)-或x2是碳原子或硅原子;x3是选自以下的二价部分:-cr
2-、-nr-、-o-、-s-或-si(r2)-;r1是氢、氘、卤素、-cn、-or、-sr、-s(o)r、-s(o)2r、-n(r)2、-p(o)(or)2、-p(o)(nr2)or、-p(o)(nr2)2、-si(oh)2r、-si(oh)(r)2、-si(r)3或任选地被取代的c
1-4
脂肪族基;各r独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团:c
1-6
脂肪族基;苯基;具有1到2个独
立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环;和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环,或:相同氮上的两个r基团与其插入原子结合在一起以形成除所述氮以外,具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环;各r2独立地是氢、氘、-r6、卤素、-cn、-no2、-or、-sr、-n(r)2、-si(r)3、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、-s(o)r、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)n(r)2、-c(o)n(r)or、-c(r)2n(r)c(o)r、-c(r)2n(r)c(o)n(r)2、-oc(o)r、-oc(o)n(r)2、-op(o)r2、-op(o)(or)2、-op(o)(or)(nr2)、-op(o)(nr2)
2-、-n(r)c(o)or、-n(r)c(o)r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)s(o)2r、-np(o)r2、-n(r)p(o)(or)2、-n(r)p(o)(or)(nr2)、-n(r)p(o)(nr2)2或-n(r)s(o)2r;各r6独立地是选自以下的任选地被取代的基团:c
1-6
脂肪族基;苯基;具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环;和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环;环e、环f和环g中的每一个独立地是选自以下的稠环:6元芳基;含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基;5到7元饱和或部分不饱和碳环基;具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环;或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基;l1是共价键或c
1-3
二价直链或分支链饱和或不饱和烃链,其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地被-o-、-c(o)-、-c(s)-、-c(r)
2-、-ch(r)-、-c(f)
2-、-n(r)-、-s(o)
2-或-(c)=ch-置换;且m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。7.根据权利要求1所述的化合物,其中lbm是塞勒布隆e3泛素连接酶结合部分且所述化合物选自下式中的任一个:(i)
或其医药学上可接受的盐,且其中变量x、x1、x2、y、r1、r3、r3′
、r4、r5、t、m和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2017/007612和us 2018/0134684中所定义和描述;(ii)
或其医药学上可接受的盐,其中变量a、g、g

、q1、q2、q3、q4、r、r

、w、x、y、z、和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2016/197114和us 2018/0147202中所定义和描述;(iii)
或其医药学上可接受的盐,其中变量a1、a2、a3、r5、g和z中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2017/176958中所定义和描述;(iv)
或其医药学上可接受的盐,其中变量ar、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、a、l、x、y和中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2017/161119中所描述和定义;(v)
或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r4、r
10
、r
11
、r
14
、r
16
、w1、w2、x、和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2018/237026中所定义,且其中如wo 2018/237026所定义的在r
12
的连接位点处连接到r1或r
16
,使得替代r
12
取代基;或(vi)
或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r4、r5、r
10
、r
11
、r
14
、r
17
、w1、w2、x、和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2017/197051中所定义,且其中在r
12
的连接位点处连接到r1、由组合r1和r2形成的环或r
17
,如wo 2017/197051中所定义,使得替代所述r
12
取代基。8.根据权利要求2所述的化合物,其中所述塞勒布隆e3泛素连接酶连接酶结合部分选自由以下组成的群组:自由以下组成的群组:
及9.根据权利要求2所述的化合物,其中lbm是vhl e3泛素连接酶结合部分且所述化合物选自下式中的任一个:(i)
或其医药学上可接受的盐,其中变量r1′
、r2′
、r3′
、x和x

中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2013/106643和us 2014/0356322中所定义和描述;(ii)
或其医药学上可接受的盐,其中变量r1′
、r2′
、r3′
、r5、r6、r7、r9、r
10
、r
11
、r
14
、r
15
、r
16
、r
17
、r
23
、r
25
、e、g、m、x、x

、y、z1、z2、z3、z4、和o中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2016/149668和us 2016/0272639中所定义和描述;或(iii)
或其医药学上可接受的盐,其中变量r
p
、r9、r
10
、r
11
、r
14a
、r
14b
、r
15
、r
16
、w3、w4、w5、x1、x2和o中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2016/118666和us 2016/0214972中所定义和描述。10.根据权利要求2所述的化合物,其中vhl e3泛素连接酶结合部分是选自:
及11.根据权利要求2所述的化合物,其中stat是能够结合于stat3的stat蛋白结合部分。12.根据权利要求11所述的化合物,其中所述化合物选自下式中的任一个:(i)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、r4、r5和r6中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的us 2004/0138189中所描述和定义;(ii)
或其医药学上可接受的盐,其中变量r0、r2、r3和r4中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的us 2005/0277680中所描述和定义;(iii)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、r6、aa和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的us 2008/0139456中所描述和定义;(iv)或其医药学上可接受的盐,其中一或多个氨基酸被如各自以全文引用的方式并入本文中的us 2007/0010428中所描述和定义的结构类似物置换;(v)或其医药学上可接受的盐,其中变量a、b、z、n和m中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2007/042912和us 7,786,142中所描述和定义;(vi)
或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、x和z中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的us 7,960,434中所描述和定义;(vii)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、a、x1和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的us 8,263,599中所描述和定义;(viii)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r1′
、r2、r3、r6、aa和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2008/067270中所描述和定义;(ix)
或其医药学上可接受的盐,其中变量r、r1、r2、r3、r
3a
、r
3b
、r4、x和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2008/156644和us 2011/0144043中所描述和定义;(x)
或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、w和x中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2010/004761和us 8,446,290中所描述和定义;(xi)或其医药学上可接受的盐,其中变量ro、r2、r3、r4和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2010/005807和us 8,143,412中所描述和定义;(xii)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、r4、x和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2010/077589和us 2011/0319362中所描述和定义;(xiii)
或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、z、x和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2010/118309和us 8,841,257中所描述和定义;(xiv)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、a、z、x、y、a和b中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2010/121007和us 2012/0053208中所描述和定义;(xv)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2011/066263、wo 2012/097351和us 8,883,749中所描述和定义;(xvi)
或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、ar、x和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2011/081205和us 2012/302524中所描述和定义;(xvii)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3和r4中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2011/163424和us 2013/0172340中所描述和定义;(xviii)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3和r4中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2012/018868和us 2013/0225621中所描述和定义;(xix)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、r4和x中的每一个如各自以全文引用的方
式并入本文中的wo 2012/078982中所描述和定义;(xx)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、r4和r5中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2012/142615中所描述和定义;(xxi)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、r4、m和n中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2012/078982和us 2015/0158894中所描述和定义;(xxii)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、r4、y和中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2013/187965和us 2015/0166484中所描述和定义;(xxiii)或其医药学上可接受的盐,其中变量q1、q2、q3和r1中的每一个如各自以全文引用的方式
并入本文中的wo 2014/028909和us 2015/0232434中所描述和定义;(xxiv)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、r6、z和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2014/070859和us 2015/0259366中所描述和定义;(xxv)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、x1、x2、x3、x4和x5中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2014/153495和us 2016/0068478中所描述和定义;(xxvi)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2和r3中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2014/205416和us 2016/0137663中所描述和定义;(xxvii)
或其医药学上可接受的盐,其中变量r中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的us 2016/0060239中所描述和定义;(xxviii)或其医药学上可接受的盐,其中变量环a、环b、x1、x2、x3、x4、y、z、r
a
、r
b
、r
c
、r
n
、r
x
、l
b
、p、q和中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2016/089060和us 2017/0320889中所描述和定义;(xxix)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1和r2中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2016/115455中所描述和定义;(xxx)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2016/125169和us 2018/0028475中所描述和定义;(xxxi)
或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2016/193332和us 2018/0155360中所描述和定义;(xxxii)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r2′
、r3、r3′
、r4、r4′
、r5、r6、a、x、cy1和m中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2018/104295中所描述和定义;或(xxxiii)或其医药学上可接受的盐,其中变量r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、q、w、t、p和y中的每一个如各自以全文引用的方式并入本文中的wo 2018/136935中所描述和定义。13.根据权利要求11所述的化合物,其中所述stat3结合部分是选自:
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物,其中l是共价键或二价饱和或不饱和、直链或分支链c
1-50
烃链,其中l的0-6个亚甲基单元独立地被以下各者置换:-c(d)(h)-、-c(d)
2-、-cy-、-o-、-n(r)-、-si(r)
2-、-si(oh)(r)-、-si(oh)
2-、-p(o)(or)-、-p(o)(r)-、-p(o)(nr2)-、-s-、-oc(o)-、-c(o)o-、-c(o)-、-s(o)-、-s(o)
2-、-n(r)s(o)
2-、-s(o)2n(r)-、-n(r)c(o)-、-c(o)n(r)-、-oc(o)n(r)-、-n(r)c(o)o-、、其中各-cy-独立地是选自以下的任选地被取代的二价环:亚苯基;8-10元双环亚芳基;4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基;4-11元饱和或部分不饱和亚螺碳环基;8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基;具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基;具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和亚螺杂环基;具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基;具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基;或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基,且其中r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。15.根据权利要求14所述的化合物,其中l是选自共价键、
及16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物,其中所述化合物选自表1中描绘的化合物中的任一个,或其医药学上可接受的盐。17.一种医药组合物,其包含根据权利要求16所述的化合物和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。18.根据权利要求17所述的医药组合物,其进一步包含额外治疗剂。19.一种降解患者或生物样品中的stat3蛋白的方法,其包含向所述患者给予根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物,或使所述生物样品与所述化合物或医药组合物接触。20.一种治疗患者的stat3介导的病症、疾病或病况的方法,其包含向所述患者给予根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物。21.根据权利要求20所述的方法,其进一步包含给予额外治疗剂。22.根据权利要求20所述的方法,其中所述stat3介导的病症、疾病或病况是选自癌症、神经退化性疾病、病毒性疾病、自体免疫疾病、发炎性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、涉及t细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和cns病症。23.根据权利要求22所述的方法,其中所述癌症选自神经胶质瘤、乳癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤黑色素瘤、卵巢癌、恶性周围神经鞘肿瘤(mpnst)、胰腺癌、非小细胞肺癌、尿道上皮癌、肝癌、胆管癌、肾癌、结肠癌、食道癌、胃癌、胃肠道基质瘤和血液恶性病。24.根据权利要求22所述的方法,其中自体免疫疾病是选自全身性硬化症、特发性肺纤
维化、发炎性肠病、异位性皮炎、类风湿性关节炎、急性移植物抗宿主疾病、慢性移植物抗宿主疾病和组织纤维化疾病。25.根据权利要求23所述的方法,其中所述恶性血液病是选自大颗粒淋巴细胞性(lgl)白血病(t和nk细胞)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、退行性大细胞淋巴瘤(alcl)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、急性骨髓白血病、多发性骨髓瘤和骨髓纤维化。

技术总结
本发明提供化合物、其组合物和其使用方法。法。


技术研发人员:N
受保护的技术使用者:凯麦拉医疗公司
技术研发日:2020.04.06
技术公布日:2022/1/14
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