用于糖尿病、苯丙酮尿症、自身免疫、高胆固醇血症和其他疾病的治疗性透皮生物反应器或捕捉贴剂的制作方法

1.本发明涉及一种透皮贴剂，特别是一种用于治疗用途的透皮贴剂，所述治疗用途包括降低糖尿病患者的餐后血糖峰值。


背景技术：

2.众所周知，透皮贴剂具有多种功能，例如生物感测、药物输送，甚至产生有用的能量。它们紧凑且方便，对佩戴者的生活造成的干扰很小。
3.ep1512429公开了一种透皮贴剂，其包括多根微针，该微针包覆在含有将通过皮肤外层递送到体内的活性剂或药物的储库剂(例如，糖基质)中。
4.有时希望从体内去除物质，或将它们转化为其他物质，而不是将它们输送到体内。
5.wo2015193624a1公开了一种反应器，该反应器导致与该反应器相互作用的化合物发生化学转化，其将例如构成葡萄糖杀手，例如通过将葡萄糖转化为将被身体排除的化合物。这是本发明提出的原理之一，但是以具有显著不同特征的可植入生物反应器的形式。


技术实现要素：

6.本发明的第一方面提供一种透皮贴剂，包括：位于突出位置的微针，从透皮贴剂突出；和固定的功能分子；其中在微针的远端尖端和固定的功能分子之间提供流体路径；并且选择功能分子与选定的目标分子相互作用以转化或捕捉目标分子。
7.透皮贴剂还可包括机电致动器机构，其是可控的，使微针伸出到突出位置或从突出位置缩回。
8.透皮贴剂还可包括来自传感器的输入，该传感器被配置为检测与流体中选定的目标分子相关的特征，其中机电致动器机构是可控的，以根据传感器的输入使微针伸出或缩回。
9.机电致动器机构可由用户手动控制以使微针伸出或缩回。
10.当处于其突出位置时，微针可从透皮贴剂突出，使得在使用时，其远侧尖端与用户的间质液流体连通。
11.当处于其突出位置时，微针可以从透皮贴剂突出，使得在使用时，其远侧尖端与用户的毛细血管血液流体连通。
12.固定的功能分子可以保持在微针内。可替代地，固定的功能分子可以保持在设置在透皮贴剂内的反应器腔室内。
13.透皮贴剂还可包括含有固定的功能分子的药筒，药筒可移除地插入反应器腔室中。
14.传感器可以设置在透皮贴剂内，该传感器包括从透皮贴剂突出的传感器微针。
15.目标分子可以是葡萄糖并且固定的功能分子可以是以下之一：葡萄糖氧化酶；葡萄糖脱氢酶。
16.透皮贴剂还可以包括半透膜，该半透膜跨过微针的外表面和固定的功能分子之间的流体连通通道，用于在使用中防止血液和免疫细胞或大蛋白从微针的远端尖端流动到固定的功能分子。
附图说明
17.本发明将仅通过示例，通过示例性实施例，参考附图进行描述：
18.图1描绘了根据本发明的实施例的透皮贴剂。
具体实施方式
19.图1描绘了根据本发明的透皮贴剂。在所描绘的实施例中，贴剂包括贴剂主体，其具有从第一面突出的多个中空微针1。
20.微针可选地通过机构2伸出和缩回，机构2可以是本领域已知的用于微针伸出和缩回的任何标准机构。
21.该机构可以由患者激活或由其他控制程序激活。或者，微针1可以永久地伸出。
22.可选地提供腔室3，其与中空微针1流体连通。流体连通可以是局部的，例如由膜或类似的局部屏障(未示出)介入。这通常围绕着微针。腔室可以被透氧膜围绕，并且微针允许生物体液流入该室，并且允许至少目标分子扩散到腔室中。
23.可向腔室3提供进入端口4，以更换腔室3的内容物，这将在下面讨论。
24.可以提供与腔室3热连通的冷却设备5。这为腔室3提供散热器，并且将热量分散到贴剂外部的大气中。很明显，当设备在使用中时，腔室3中将发生化学反应，这将产生热量。冷却设备可以通电。
25.可以提供生物传感器6，其具有生物传感器微针7。生物传感器微针7可以通过机构2缩回和伸出。可替代地，它可以永久地伸出。尽管这被描述为贴剂的一部分，但它也可以位于与贴剂远程通信的单独外壳中。选择生物传感器以检测与所选目标分子相关的特征。
26.可以提供控制器8。这可以是微处理器，或任何能够处理指令、接收输入数据和输出电子命令的设备。
27.控制器8可以向生物传感器6发送指令以获取读数，并且可以从生物传感器6接收读数结果。它可以指示微针伸缩机构2将微针1和/或生物传感器微针7伸出或缩回。伸出或缩回微针1的指令可以取决于从生物传感器6读取的结果。
28.在使用中，将透皮贴剂施用于皮肤10的区域。通过合适的粘合层9，贴剂将粘在皮肤上。
29.尽管图中未示出，但可能需要电池或其他电源。系统不同组件之间的通信可能需要无线收发器。例如，在控制器8和生物传感器6之间可能需要无线通信。在生物传感器与透皮贴剂分离的实施例中可能尤其如此。
30.电源、收发器和传感器可以是贴剂的模块化附加件，通过合适的接口，以便它们可以在更换微针1和功能分子时被重复使用。
31.应该记住，与使用本发明的透皮贴剂有关的化学反应会产生热量。所有材料应该被选择为具有合适的热性能。大量的微针1将通过增加传递热量的总表面积来增加设备的热安全性，从而使热通量最小化并使设备保持在适用的安全规定范围内。
32.透皮贴剂的目的是从皮肤外层下的生物体液中去除目标分子。例如，生物体液可以是组织液。它也可以或替代地是毛细血管血和/或静脉血。可以仔细选择微针1的长度以靶向皮肤下的特定层和特定的生物体液。
33.目标分子的去除可以通过捕捉或转化来进行。可以通过与设置在透皮贴剂中的选定功能分子反应来结合或捕捉靶分子。可替代地，可以选择功能分子与目标分子反应，以产生不同分子。然后，这种合成分子可以通过皮肤返回用户的身体，在那里它会被身体排出体外或以其他方式处理掉。
34.功能分子被保持在透皮贴剂中，例如通过固定在合适的物质中。功能分子可以保持在中空微针1内部，或者保持在与中空微针1至少局部流体连通的腔室3中。在功能分子保持在中空微针1内的实施例中，显然腔室3可以不是必需的，可以从贴剂中省略。
35.功能分子可以包括以下一种或多种：酶、脱辅基酶、抗原、抗体、无机或有机催化剂、螯合剂或其他材料。
36.功能分子可通过支持材料固定在贴剂内(在腔室3中或在中空微针1中)，被选择为使得反应表面积最大化。固定可以通过以下方式之一进行：结合在具有高比表面积、多孔材料或纳米颗粒的表面上；包裹在聚合物、凝胶、水凝胶或其他多孔材料中；聚集体的形成；或酶的封装。
37.支撑材料可以是导电的，特别是当目标分子将被转化而不是被捕捉时。例如，氧化还原聚合物(其中一些适用于此目的的已被开发出来)、导电纳米颗粒、纳米管或多孔材料(如碳)。
38.中空微针1可具有实心壁或穿孔壁。它们在远端(穿透皮肤)端是开放的。如果提供腔室3，它们在近端也是开放的。在其他方面，它们在近端要么是开放的，要么是穿孔的，这样氧气仍然可以从大气扩散到支撑材料中。水凝胶、聚合物或类似物质包含在微针1和/或腔室3内，以促进扩散(来自生物体液的分子和来自大气的氧气两者)。由于目标分子与功能分子之间的化学反应会产生热量，因此应选择具有高热稳定性的物质。
39.可以在微针1或腔室3中提供膜或其他半透性涂层。通常微针1完全涂覆在涂层中。这可以保护设备免受免疫反应或与大细胞和蛋白质的接触。它还可以保护身体免受功能分子的泄漏。
40.在使用中，贴剂被放置在用户的皮肤10上，当它们刺入皮肤10时，含有目标分子的生物体液将流入微针1。在提供腔室3的情况下，生物体液从将微针1流入腔室。
41.目标分子扩散到固定的功能分子，并与它们相互作用。这种相互作用可以在化学、生物化学、物理或生物上改变目标分子。可替代地，该相互作用可以结合目标分子并使它们与用户的身体隔离。
42.将描述用于治疗糖尿病的示例性实施例。特别地，本发明的透皮贴剂可用于抑制餐后葡萄糖和胰岛素峰值。
43.在这种情况下使用该设备可以降低用户的胰岛素抵抗，并减少在高血糖和高胰岛素血症状况下的时间。它还可以通过使用葡萄糖酸内酯去除膳食中的卡路里，提供进一步的抗糖尿病和抗肥胖作用以及心血管保护。
44.当生物传感器6检测到葡萄糖为高时，该示例的设备转化过量的葡萄糖。生物传感器6可以不断地测量葡萄糖水平，例如使生物传感器微针7永久地伸出并穿透皮肤。可替代
地，可以控制生物传感器6以使生物传感器微针7伸出并在选定的时间获取葡萄糖读数，无论是预定的还是响应于用户的动作。微针1可响应于葡萄糖水平的峰值或超过阈值的测量而被伸出。在经过一段固定的时间后，或者在检测到葡萄糖或胰岛素水平降低到阈值以下后，它们可以被缩回。如果需要，控制器5将配备有定时器电路。
45.可替代地，微针1可由用户手动伸出。这是可能发生的，例如，如果用户知道葡萄糖峰值正在发生，或怀疑它，例如已经获取了他或她自己的读数，或在进食后不久。然后可以使微针1自动缩回，例如在经过一段固定时间之后。该时间段(以及贴剂的大小)可以根据患者的特定代谢状况来确定。可替代地，微针1可由用户手动收回。
46.如果使用上面讨论的实施例，其中贴剂的不同单元或部分被控制以独立地伸出或缩回它们的微针1，则可以通过突出与选定数量的酶促水凝胶相关联的选定数量的微针来精细地控制葡萄糖转化率。例如，如果需要最大转换率的一半，则只需伸出一半的微针。这将由葡萄糖传感器测量值或缩回计时器控制。例如，每十分钟可以缩回一平方厘米的微针。
47.在一些实施例中，贴剂是模块化的，在这种情况下，贴剂被分成更小的个体和独立的贴剂，或包含在同一贴剂中的单元。贴剂的每个单元(例如，每平方厘米)的微针1将能够独立伸出和缩回。通过这种方式，可以更精细地控制目标分子的转化率或捕捉率。
48.该设备可以被配置为将葡萄糖转化为葡萄糖酸内酯。它可以将葡萄糖转化为其他分子，这取决于所选的功能分子。它可以使用葡萄糖转化酶或其他催化剂作为功能分子。例如，功能分子可以包括：葡萄糖氧化酶，连同用于中和h2o2的过氧化氢酶；脱氢酶；或其他酶。
49.然后将所得分子重新返回到身体中以由肾脏处理。一种副产品可能是水，它可能会在返回身体之前从系统中部分地蒸发。
50.使用文献中记载的各种技术，例如电化学再生或酶促再生，将可能需要的辅因子共固定和再生。
51.例如，pqq/fad-依赖性葡萄糖脱氢酶可以固定在导电材料(例如水凝胶、聚合物或纳米颗粒)，有或没有电子转移介质(取决于酶和固定材料，例如锇复合物)，其中氧化后来自葡萄糖的电子将转移到支撑材料中。从那里，它们将被共同固定在相同支撑材料(例如漆酶或胆红素-氧氧化还原酶)上的物质消耗，以减少通过半透屏障从大气扩散到支撑材料中的氧气。
52.可以使用其他葡萄糖转化酶，例如葡萄糖氧化酶或无机/有机催化剂。
53.设备的组件不包括用于出于传感器目的测量电压或电流的目的，也不出于发电目的而产生电压或电流的目的。因此，没有电极，而只有导电支撑材料。这样做的唯一目的是将电子从葡萄糖脱氢酶辅因子转移到漆酶/胆红素氧化酶辅因子，然后转移到大气中扩散的氧气，并将其转化为水(连同葡萄糖氧化产生的质子和电子)，以便使酶再生。氢化酶也可以被共同固定以产生一些氢气并减少对氧气的依赖。
54.可以通过使用高度多孔的材料或具有固定酶的颗粒来促进氧气扩散到反应点，从而使表面积最大化，从而使氧气扩散最大化。
55.酶和它们的辅因子将通过其固定的支撑材料将吸收间质液，并允许葡萄糖扩散，同时允许氧气通过支撑材料中的孔扩散。这样，与间质液接触的催化表面和来自大气的氧气扩散表面都将被最大化和优化。
56.氧化/还原酶都将固定在导电聚合物或其他有助于电子转移的材料上，间质液将
被吸收到该聚合物/材料上，而氧气将从大气扩散，并被还原以形成水，该水将通过微针扩散回到间质液中，或溢出到电极顶部的腔室中，在那里，由于反应产生的热量，水会从孔中蒸发，同时还可以保护用户的皮肤免受热量的影响。
57.与间质液和氧气接触的催化表面的大面积将导致高的葡萄糖转化率。此外，薄层间质液，当它被吸收到催化表面时，将允许氧气从大气快速扩散。聚合物/水凝胶将允许葡萄糖和氧气通过其物质和/或孔有效地扩散。可替代地，漆酶或胆红素氧化酶可固定在支撑材料的相对侧/外侧，而葡萄糖脱氢酶可固定在内侧。然后氧气将从大气扩散并在支撑材料的外侧发生反应。电子将在漆酶/胆红素氧化酶的支撑材料中从葡萄糖氧化中获得，该葡萄糖氧化发生在固定脱氢酶的支撑材料的内侧。在内侧产生的质子将扩散到外侧，从而将氧气还原为水1(对于同时扩散质子和电子的电极，请参见示例：doi.org/10.1016/i.eurpolymj.2010.10.022)。
58.设备通过化学反应产生的热量将使水蒸发并且也使设备对身体的热影响最小化。不需要分离的电极或布线，因为该设备不需要产生电流或电压。葡萄糖氧化产生的酸度会被漆酶中和，因而不会有酸度对人体产生影响。
59.可以使用其他酶促/无机/有机催化级联。例如，葡萄糖可以转化为山梨糖醇，然后与相关酶转化为山梨糖，以被排出体外。可替代地，葡萄糖可以转化为果糖，然后通过d-阿洛酮糖3-差向异构酶转化为阿洛酮糖，这是一种安全且无热量的成分，可被排出体外。
60.设备可以替代地以经血管的模式操作。在这样的模式下，微针1总是伸出的，因此总是穿透用户皮肤10。在这样的实施例中，旋转孔将选择性地将支撑在中空微针1内的功能分子与用户皮肤10中的生物体液隔离，例如响应于控制信号或驱动动作。也可以使用腹膜内设备。在这些实施例中，无机催化剂可适用于葡萄糖的转化，例如au/pt或碳。
61.为抑制餐后葡萄糖峰值(并因此最小化高胰岛素血症)而实现的转化率的例子可以是每小时10g的葡萄糖转化。这可以例如利用1mg甚至更少的葡萄糖氧化酶来实现。由于其多孔性而分散在聚合物/凝胶中(或由于它们的高比表面积而分散在微粒上)的酶可以达到几m2，这允许葡萄糖分子碰撞的非常高的速率(例如，每秒几克葡萄糖)，使得质量传输不会抑制设备。带有共固定酶的水凝胶可以在500根微针中(如果需要降低设备的热通量，则更多)安装26g或更少，或者它可以安装在微针上方的腔室内的薄层中。10g葡萄糖转化可以释放例如小于1.5瓦的热量(小于可接受的安全上限)。所产生的葡萄糖酸内酯和水的输液速率可以是例如小于20ml/h，这小于普遍接受的最低可接受的皮下输液速率。整个贴剂可以是几平方厘米或更小，具体取决于微针和其他参数的优化。
62.本发明还可用于治疗酒精成瘾患者。例如，酒精脱氢酶(或另一种酒精转化酶/催化剂)可用于去除患者血液中的酒精，逐渐使他们脱离酒精。为此目的可以任选地使用酒精生物传感器。
63.设备还可以具有苯丙氨酸转化酶，例如苯丙氨酸解氨酶、脱氢酶、羟化酶、氨基变位酶、脱羧酶、转氨酶、单加氧酶等或其他催化剂，以转化苯丙酮尿症患者体内过量的苯丙氨酸。在一个实施例中，该设备可以使用苯丙氨酸氨基变位酶(d-β-苯丙氨酸形成)，将过量的l-苯丙氨酸转化为d-β-苯丙氨酸，其毒性低于l-苯丙氨酸并防止其毒性。这种设备可以在有或没有转换功能的生物传感器反馈控制的情况下运行。
64.类似地，该设备可以与尿酸和尿酸酶一起用于治疗尿酸血症。诸如漆酶的电子接
受酶(或无机催化剂)可用于将电子转移到氧气中。通过这种方式，该设备可以提供酶替代疗法。
65.三酰基甘油脂肪酶也可以与该设备一起使用，以转化体内过量的甘油三酯。
66.该设备可与其他酶或催化剂一起使用，以对患者执行酶促功能，作为酶替代治疗干预具有受损酶功能的代谢紊乱的一种形式。
67.该设备可以用作抗体/抗原陷阱。在这样的实施例中，生物传感器6和微针伸缩机构2不是必需的。该设备的功能分子将是固定抗体或抗原，它们将结合并捕捉它们各自的从生物体液中扩散的抗原和抗体，例如，致病性抗体或自身抗体将通过渐进和连续血浆置换术式干预的方式从体内去除，用于免疫相关疾病或其他疾病的治疗目的(例如，使用固定的抗ldl抗体去除低密度脂蛋白以治疗高胆固醇血症)。将需要涂层或膜以防止免疫细胞或其他细胞与贴剂的功能表面相互作用。一旦贴剂饱和，它将被更换。
68.该设备旨在动态抑制餐后胰岛素峰值，为糖尿病和肥胖症提供前所未有的治疗效果，在发病率方面具有显著益处，并且无需严格饮食。该设备提供了前所未有的苯丙酮尿症管理，消除了严格饮食的负担。该设备可轻松去除自身抗体、低密度脂蛋白和其他致病分子。该设备可用于任何需要酶促置换或通过生化转化或捕捉消除病原分子的疾病。
69.应当理解，上述实施例的许多单独特征以某种形式或其他形式是已知的。因此，技术人员将能够基于本公开内容构建本发明，而无需进行常规试错。例如，在现有技术中已经使用了使用上述功能分子和支撑材料的固定技术。具有闭环反馈的生物传感器在类似设备中也是已知的。微针的延伸和缩回机构是已知的。然而，这些特征在现有技术中是已知的，它用于不同的功能，例如药物递送、生物感测和/或用于产生能量的生物燃料电池。本发明的新颖性在于特征的组合和度量以及它们被组合和适应的服务目的。
70.尽管已经参考一个或多个优选实施例描述了本发明，但是所描述和描绘的实施例并不旨在限制本发明的范围。本发明的范围由权利要求限定。