α-酮戊二酸类化合物的持续释放组合物
背景技术：
：：1.α-酮戊二酸是一种重要的生物分子，是克雷布斯循环的关键中间体、氮转运体和分子氧化的共物质。α-酮戊二酸阴离子在代谢中起关键作用，主要是在好氧生物体中。α-酮戊二酸钙盐(ca-akg)是α-酮戊二酸阴离子的重要来源。目前可用的ca-akg被配制用于立即释放。这种已知的递送方法在很短的时间内释放ca-akg，这导致血液浓度的峰值、更快的排泄和增加的caakg施用频率。因此，需要发现用于递送ca-akg的替代方法。技术实现要素：2.出乎意料地发现，当α-酮戊二酸类化合物在胃中或在上消化道(gi)早期释放时，α-酮戊二酸类化合物的整体生物利用度是可变的并且/或者低的，导致不太可预测的剂量指导和不太可预测的临床结果。已经发现了ca-akg的受控释放、持续释放和/或延迟释放制剂。本文描述了具有包括受控释放、持续释放，和/或延迟释放特性在内的经改良的释放特性的α-酮戊二酸类化合物制剂。在本发明的一个说明性实施方案中，本文描述了组合物，其包含3.(a)治疗有效量的α-酮戊二酸钙，和4.(b)受控释放基质。5.例示性地，该组合物的特征在于，能够或被配置为在预定时间段内或预定时间段期间提供这样的α-酮戊二酸钙释放速率，其不超过在不存在任何受控释放基质的情况下配制或者被配制成其中活性成分以其他方式以不受控制的方式释放的一种或多种α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的90％。用于比较的在不存在任何受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的说明性实例包括但不限于simplesatm和klairelabstm。6.在另一个实施方案中，本文还公开了包含α-酮戊二酸钙和一种或多种选自由以下组成的组的剂的组合物：表面活性剂、防腐剂、调味剂、维生素、抗氧化剂、甜味剂，及其组合。7.在另一个实施方案中，本文还公开了组合物，其包含：8.525mgα-酮戊二酸钙一水合物；9.一种或多种释放改良剂(release-modifyingagent)；10.并且任选地进一步包含异麦芽酮糖醇、植物蜡(巴西棕榈蜡和/或米糠)、硬脂酸、硬脂酸镁和硅石(silica)中的一种或多种。11.在另一个实施方案中，本文还公开了组合物，其包含：12.500-550mgα-酮戊二酸钙一水合物；13.450mcg棕榈酸视黄酯；14.一种或多种释放改良剂；15.并且任选地进一步包含异麦芽酮糖醇、植物蜡(巴西棕榈蜡和/或米糠)、硬脂酸、硬脂酸镁和硅石中的一种或多种。16.在另一个实施方案中，本文还公开了组合物，其包含：17.500-550mgα-酮戊二酸钙一水合物；18.12.5mcg(500iu)胆钙化醇；19.一种或多种释放改良剂；20.并且任选地进一步包含异麦芽酮糖醇、植物蜡(巴西棕榈蜡和/或米糠)、硬脂酸、硬脂酸镁和硅石中的一种或多种。21.应当理解，在本文所述的制剂中，此类释放改良剂可用于控制、延迟或维持ca-akg的释放，或者控制、延迟或维持ca-akg与组合物中一种或多种额外组分的组合(如ca-akg和一种或多种维生素的组合)的释放。22.令人惊讶地发现，与在不存在任何受控释放基质的情况下配制或者被配制成其中活性成分以其他方式以不受控制的方式释放的替代制剂相比，本文所述的制剂可包括较低剂量的活性成分，包括较低剂量的akg和/或其盐类。不受理论的束缚，本文认为本文所述的制剂提供了更高的总体生物利用度，因此，可以施用更低的剂量来实现相似的结果。具体实施方式23.在以下条款中描述了本发明的例示性实施方案：24.一种包括单位剂量或剂型的组合物，所述组合物包含(a)治疗有效量的α-酮戊二酸钙，和(b)受控释放基质。25.如前述条款所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其中受控释放基质包含羟丙基甲基纤维素(hpmc)。26.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其中羟丙基甲基纤维素(hpmc)选自由数均分子量为约22,000-30,000、约68,000-95,000、约115,000-150,000和约220,000-300,000及其组合的hpmc组成的组。27.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其中受控释放基质包含数均分子量为约68,000-95,000的hpmc。28.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其中受控释放基质包含数均分子量为约115,000-150,000的hpmc。29.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其中受控释放基质包含数均分子量在约68,000-95,000和约115,000-150,000之间的hpmc。30.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其中，α-酮戊二酸钙的量为按所述组合物总重量计的约30％至约65％；按所述组合物总重量计的约40％至约65％；按所述组合物总重量计的约40％至约60％；或按所述组合物总重量计的约45％至约55％。31.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其中α-酮戊二酸钙的量为按所述组合物总重量计的约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％或约65％。32.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其包含约250至约1000mgα-酮戊二酸钙；约350至约1000mgα-酮戊二酸钙；约400至约1000mgα-酮戊二酸钙；约400至约900mgα-酮戊二酸钙；约400至约800mgα-酮戊二酸钙；约400至约700mgα-酮戊二酸钙；或约400至约600mgα-酮戊二酸钙。33.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其包含约400mgα-酮戊二酸钙；约425mgα-酮戊二酸钙；约450mgα-酮戊二酸钙；约500mgα-酮戊二酸钙；约525mgα-酮戊二酸钙；约550mgα-酮戊二酸钙；约575mgα-酮戊二酸钙；或约600mgα-酮戊二酸钙。34.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其包含约5％膳食价值的钙；约6％膳食价值的钙；约7％膳食价值的钙；约8％膳食价值的钙；约9％膳食价值的钙；约10％膳食价值的钙；约11％膳食价值的钙；约12％膳食价值的钙；约13％膳食价值的钙；约14％膳食价值的钙；约15％膳食价值的钙；约16％膳食价值的钙；约17％膳食价值的钙；约18％膳食价值的钙；约19％膳食价值的钙；约20％膳食价值的钙。35.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其进一步包含一种或多种选自由以下组成的组的赋形剂：一种或多种稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和悬浮剂及其组合。36.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其进一步包含微晶纤维素；其中微晶纤维素的量为按所述组合物总重量计的约14％至约27％；按所述组合物总重量计的约17％至约23％；按所述组合物总重量计的约17％至约22％；按所述组合物总重量计的约17％至约20％。37.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其进一步包含乳糖一水合物；其中乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的约6％至约19％；按组合物总重量计的约8％至约17％；按组合物总重量计的约10％至约15％；按组合物总重量计的约11％至约14％。38.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其进一步包含一种或多种润滑剂；其中润滑剂为硬脂酸镁；其中硬脂酸镁的量为按组合物总重量计的约1％至约5％；按组合物总重量计的约1％至约3％；按组合物总重量计的约2％至约4％。39.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其进一步包含一种或多种崩解剂；其中崩解剂为二氧化硅；其中二氧化硅的量为按组合物总重量计的约1％至约5％；按组合物总重量计的约1％至约3％；按组合物总重量计的约2％至约4％。40.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其进一步包含甜味剂；其中甜味剂是异麦芽酮糖醇。41.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其进一步包含蜡；其中蜡是巴西棕榈蜡和/或米糠蜡。42.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其进一步包含一种或多种选自由以下组成的组的剂：表面活性剂、防腐剂、调味剂、维生素、抗氧化剂和甜味剂。43.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其进一步包含一种或多种维生素或其类似物或衍生物；其中维生素是烟酰胺核苷(nr)；其中维生素是烟酰胺单核苷酸(nmn)。44.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其进一步包含抗氧化剂；其中抗氧化剂是漆黄素(fisetin)。45.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其中组合物的特征在于，α-酮戊二酸钙的释放速率是不受控制的或者在不存在受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的约90％或更低；不受控制的或者在不存在受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的约70％或更低；不受控制的或者在不存在受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的约60％或更低；不受控制的或者在不存在受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的约50％或更低；不受控制的或者在不存在受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的约40％或更低；不受控制的或者在不存在受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的45％或更低；不受控制的或者在不存在受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的约30％或更低。46.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其中所述组合物的特征在于，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在约0.5和约2小时之间的时间后α-酮戊二酸钙的释放速率为约30％或更低，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl；如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在约0.5和约1.5小时之间的时间后α-酮戊二酸钙的释放速率为约25％或更低，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl；如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中约1小时后α-酮戊二酸钙的释放速率为约25％或更低，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl；如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中约1小时后α-酮戊二酸钙的释放速率为约20％或更低，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl；如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在约4和约8小时之间的时间后α-酮戊二酸钙的释放速率为约60％或更低，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl；如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中约8小时的时间后α-酮戊二酸钙的释放速率为约60％或更低，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl；如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在约4和约6小时之间的时间后α-酮戊二酸钙的释放速率为约60％或更低，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl；或如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中约6小时的时间后α-酮戊二酸钙的释放速率为约60％或更低，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl。47.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其中所述组合物的特征在于，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在约10和约11小时之间的时间后α-酮戊二酸钙的释放速率为约75％或更高，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl；如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中约10小时的时间后α-酮戊二酸钙的释放速率为约75％或更高，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl；如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在约9和约11小时之间的时间后α-酮戊二酸钙的释放速率为约75％或更高，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl；如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中约9小时的时间后α-酮戊二酸钙的释放速率为约75％或更高，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl；如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在约12和约15小时之间的时间后α-酮戊二酸钙的释放速率为约90％或更高，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl；如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中约12和约14小时的时间后α-酮戊二酸钙的释放速率为约90％或更高，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl；如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中约13小时的时间后α-酮戊二酸钙的释放速率为约90％或更高，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl；或如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中约12小时的时间后α-酮戊二酸钙的释放速率为约90％或更高，其中溶出介质为约37℃下的900ml的约0.03mnacl和约0.08mhcl。48.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其中α-酮戊二酸钙是α-酮戊二酸钙一水合物。49.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其包含525mgα-酮戊二酸钙一水合物。50.如前述条款中任一项所述的包括单位剂量或剂型的组合物，其中剂量单位被配置用于经口施用；剂量单位为片剂；剂量单位为胶囊。51.一种包含525mgca-akg一水合物和受控释放基质、异麦芽酮糖醇、一种或多种植物蜡、硬脂酸、硬脂酸镁、硅石的单位剂量，其中受控释放基质包含hpmc。52.如前述条款中任一项所述的单位剂量，其进一步包含本文所述的包衣。53.随年龄的自然衰退和与老化(aging)有关的疾病的药理学治疗和预防给医学界带来了挑战，部分原因是用于该目的的药剂需要严格的特性。老龄化患者群体给生物可利用、无毒且无长期副作用的药物治疗带来了异常高的负担。预防需要对可能有罹患与老化有关的病症的风险但没有症状或症状轻微的患者进行治疗，需要不损害现有健康的药剂。对已有与年龄有关的疾病的患者的治疗对无毒有很高的要求，以便不会使现有的健康状况恶化。此外，与老化有关的病症的治疗或预防一般可能需要用药剂治疗多年，因此要求此类剂对器官系统没有累积毒性或长期有害作用。54.最近的发现表明老化是由在动物体内运行的分子程序驱动，而不仅仅是由分子损伤的积累驱动。旨在阐明老化分子机制的人类和模型生物体研究已经证明存在广泛保守的长寿途径。各种研究表明，饮食限制、禁食或热量限制可以增加包括本文所述的整个主要模型系统在内的各种各样的生物体的寿命并延迟该生物体中多种与年龄有关的表型的出现。55.特别是，mtor信号传导途径已作为中枢促老化途径出现，其由于酵母、线虫和果蝇的饮食限制的促长寿效应而受到抑制。作为对营养消耗的反应，mtor活性降低且这导致下游事件的发生，这些事件已被证明通过激活基因转录和蛋白质翻译的变化以及通过磷酸化改变mtor底物的调控来促进长寿和增强对环境应激源的抵抗力。进一步地，已知饮食限制不仅会影响mtor，还会对老化过程(如ampk途径(激活)、长寿蛋白途径(高蛋白质水平)、线粒体生物能量学(激活)和igf-1途径(抑制))有影响。56.在一些实施方案中，ca-akg调节mtor途径。在一些实施方案中，ca-akg调节ampk途径。在一些实施方案中，ca-akg调节mtor途径和ampk途径。57.除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文描述的方法和材料类似或等效的方法和材料可于本发明的实践或测试中，但下面描述了适合的方法和材料。如果发生冲突，以专利说明书(包括定义)为准。所述材料、方法和示例仅是说明性的而不是旨在限制。58.如本文所用，除非另外明确说明，否则单数包括复数。必须指出的是，除非上下文另有明确规定，否则如说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一种/个(a)”、“一种/个(an)”和“所述/该(the)”包括复数指示物。在本技术中，除非另有说明，否则"或"的使用意指"和/或"。此外，术语“包括(including)”以及其它形式，如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。[0059]“阿尔法-酮戊二酸类化合物(alpha-ketoglutarate)”、“α-酮戊二酸类化合物(α-ketoglutarate)”或“akg”包含α-酮戊二酸类化合物的衍生物(例如mackenzie等人(2007)molcellbiol27(9):3282-3289)中所阐述的衍生物)、α-酮戊二酸类化合物的类似物(例如膦酸盐/酯类似物(例如，bunik等人(2005)biochemistry44(31):10552-61)中所引用的那些)、α-酮戊二酸的酯(例如α-酮戊二酸二甲酯和α-酮戊二酸辛酯)和各种物种特异性类似物，例如人类α-酮戊二酸类化合物、猪α-酮戊二酸类化合物、鼠α-酮戊二酸类化合物、牛α-酮戊二酸类化合物等。[0060]如本文所用，术语“个体”、“受试者”和“患者”意指任何哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人类。在一些实施方案中，哺乳动物是非人类。这些术语均不要求或不限于以卫生保健工作者(例如医生、注册护士、执业护士、医师助理、护理员或临终关怀工作者)的监督(例如持续或间歇性监督)为特征的情况。[0061]如本文所用，范围和量可表示为“约”特定值或范围。“约”也包括精确量。因此，“约5μl”意指“约5μl”且也意指“5μl”。通常，术语“约”包括预期处于实验误差内的量。[0062]术语“受控释放剂型”和“受控释放层”可互换使用，并被定义为这样的受控释放剂型和受控释放层，其药物释放的时程和/或位置特征被选定为实现常规立即释放剂型不能提供的治疗或方便目的。活性药物从受控释放层或剂型的释放速率受剂型特征和/或与生理或环境条件相组合的特征控制，而不受单独的生理或环境条件控制。受控释放剂型被用于将药物血浆水平维持在治疗窗内。某些实施方案的受控释放剂型试图以每日一次的剂量递送治疗有效量的活性药物，以使得血浆中的cmax/cmin比率在稳定状态下小于治疗指数，并且试图将药物水平维持在恒定的有效水平以在一段时间内(例如，24小时时间段)提供治疗益处。在某些实施方案中，受控释放剂型提供基本恒定或逐渐降低的药物释放速率，以提供随时间保持基本不变的血浆水平。在某些实施方案中，受控释放剂型被设计成提供药物血浆浓度的快速增加，该药物血浆浓度在一段时间(例如24小时时间段)内在药物的治疗范围内保持基本恒定。替代地，在一些其它实施方案中，受控释放剂型被设计成提供药物血浆浓度的快速增加，该药物血浆浓度虽然可能不保持恒定，但以使血浆浓度在一段时间(例如24小时)内保持在治疗范围内的速率下降。[0063]术语“受控释放基质”是指能够在一段时间内以受控速率递送生物活性剂的基质，如聚合物基质。尽管可能存在初始爆增阶段，但生物活性剂从基质中的整体释放动力学一般是线性的，使得在所需时间段内释放出生物活性剂的相对恒定的供应量。该时间段可能从几小时到几天不等，这取决于生物活性剂及其预期用途。通常，优选的是，在治疗期间从受控基质中释放的生物活性剂的百分比相对较高(例如，至少约50％、至少约75％、至少约90％或至少约95％)，以避免未释放的生物活性剂的浪费。如本文所用，术语“释放改良剂”一般是指单独或一起形成受控释放基质的至少一部分的组分。[0064]术语“立即释放”层或剂型是指活性剂在施用后基本上立即释放。例如，立即释放包括但不限于与胃液接触并导致在约1小时内的基本完全溶出。立即释放组分也可称为即刻释放。当与本文讨论的溶出谱(dissolutionprofile)结合使用时，术语“立即释放”是指在小于1小时的时间段内递送活性剂的本文公开的剂型的一部分。[0065]如本文所用的术语“包衣组合物(coatingcomposition)”、“包衣组合物(coatcomposition)”、“包衣溶液(coatingsolution)”、“包衣溶液(coatsolution)”、“包衣悬浮液(coatingsuspension)”和“包衣悬浮液(coatsuspension)”可互换使用，并被定义为意指用于产生受控释放包衣的赋形剂混合物。将包衣组合物施加到α-酮戊二酸钙芯上以形成中间包衣，并且将中间包衣固化以形成受控释放包衣。[0066]术语“有效量”、“药学上有效量”或“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需生物学、治疗、和/或预防结果的药剂的量。该结果可能是疾病的症候、症状或病因的减少和/或缓和，或者生物系统的任何其它所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是使疾病或疾患临床显著减轻所需的如本文公开的α-酮戊二酸钙本身或包含如本文公开的α-酮戊二酸钙的组合物的量。本领域普通技术人员可以使用常规实验来确定任何个别情况下的适当有效量。[0067]如本文所用的术语“药学上可接受的”是指不会消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的物质(如载体或稀释剂)，即，该物质在被施用于个体时不会引起不希望的生物效应或不会以有害方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。[0068]术语“药学上可接受的盐”是指由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组成的治疗活性剂的形式，或在替代实施方案中，是由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组成的治疗活性剂的形式。handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse.国际纯化学与应用化学联合会(internationalunionofpureandappliedchemistry)，wiley-vcr2002.s.m.berge,l.d.bighley,d.c.monkhouse,j.pharm.sci.1977,66,1-19。p.h.stahl和c.g.wermuth编辑，handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse,weinheim/zurich:wileyvch/vhca,2002。与非离子物质相比，药用盐在胃液和肠液中的溶解度和溶解速度通常更高，因此可用于固体剂型。此外，由于它们的溶解度往往随ph变化而变化，因此在消化道的一部分或另一部分中选择性溶出是可能的，并且可将这种能力作为延迟释放和持续释放行为的一个方面来进行操控。此外，由于成盐分子可以中性形式平衡，因此可以调整通过生物膜的传递(passage)。[0069]如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指用于获得就疾病、病症或医学疾患而言的有益或所需结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。治疗益处意指所治疗的潜在病症的根除或改善。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状来实现治疗益处，从而在受试者中观察到改善，尽管该受试者可能仍患有潜在病症。在某些实施方案中，为了预防益处，将组合物施用给有患特定疾病风险的受试者，或施用给报告有疾病的一种或多种生理症状的受试者，即使可能尚未对该疾病进行诊断。[0070]“治疗效果”，如该术语在本文中所使用，涵盖如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或疾患的出现，延迟或消除疾病或疾患的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或疾患的进展，或这些的任何组合。[0071]“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经被美国食品和药物管理局(unitedstatesfoodanddrugadministration)批准为可用于人类或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料、着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂，或乳化剂。[0072]α-酮戊二酸类化合物(akg)[0073]本文描述了α-酮戊二酸类化合物的持续释放组合物。[0074]在某些方面，本公开提供了包含未经fda批准即可供人类食用或被普遍认为安全(gras)的化合物(例如α-酮戊二酸盐)的组合物。此类化合物之所以被如此分类，是因为它们：a)存在于fdascogs数据库中并且被美国食品和药物管理局普遍认为是安全的；或b)来源于传统饮食中存在的植物(例如水果、蔬菜、草本植物)，并因此被科学界认为可以安全食用。在一些实施方案中，gras化合物是无需fda批准即可供人类食用的那些化合物。[0075]在一些实施方案中，本文公开的组合物包含akg。阿尔法-酮戊二酸类化合物或α-酮戊二酸类化合物(式1)也称为2-氧代戊二酸、2-酮戊二酸、2-氧代戊二酸和氧代戊二酸。在生理ph下，α-酮戊二酸类化合物以一种或多种去质子化形式，如描绘为式2的那些形式存在。α-酮戊二酸类化合物是真核生物krebs循环中的中间体，且在此类生物体中由异柠檬酸类化合物(在krebs循环过程中)或l-谷氨酸类化合物(通过丙氨酸转氨酶)生物合成的。α-酮戊二酸类化合物及其相应的盐两者均可通过从发酵培养物制备(例如参见us2,776,926)或从密切有关的化合物化学合成而商购获得。[0076][0077]与其在通过krebs循环产生能量的作用一致，α-酮戊二酸类化合物是细胞中生物能量学的重要调控剂，并且被认为是atp合酶亚基β的抑制剂和激酶mtor的间接抑制剂，这是线粒体电子传递链的部分抑制的结果。[0078]在一些实施方案中，α-酮戊二酸类化合物以游离酸(α-酮戊二酸)形式提供。在一些实施方案中，α-酮戊二酸类化合物以单盐或双盐形式提供。在其它实施方案中，α-酮戊二酸类化合物以单钠盐、二钠盐、单钾盐或二钾盐形式提供。在更进一步的实施方案中，α-酮戊二酸类化合物以具有在美国fda橙皮书中描述的其它阳离子的单价或二价盐形式提供。此类阳离子包括钙、二醇胺、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、氨基丁三醇和锌。在进一步的实施方案中，α-酮戊二酸的盐以无水盐、半水合物、一水合物或二水合物的形式提供。[0079]在某些方面，本文进一步公开了包含α-酮戊二酸盐的组合物。在一些实施方案中，α-酮戊二酸类化合物以钙盐(ca-akg)形式提供。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是α-酮戊二酸钙水合物。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是α-酮戊二酸钙一水合物。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是α-酮戊二酸钙半水合物。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙可以是无水α-酮戊二酸钙。[0080]在一些实施方案中，本文公开的组合物包含α-酮戊二酸的酯。在一些实施方案中，α-酮戊二酸的酯是α-酮戊二酸的甲酯。在一些实施方案中，α-酮戊二酸的酯是α-酮戊二酸的二甲酯。在一些实施方案中，α-酮戊二酸的酯是α-酮戊二酸的乙酯。在一些实施方案中，α-酮戊二酸的酯是α-酮戊二酸的二乙酯。[0081]在一些实施方案中，α-酮戊二酸类化合物以单锂盐、二锂盐、单钠盐、二钠盐、单钾盐、二钾盐、钙盐或锌盐形式提供。在一些实施方案中，α-酮戊二酸类化合物以钙盐形式提供。在进一步的实施方案中，α-酮戊二酸的钙盐以无水盐、一水合物或二水合物的形式提供。在更进一步的实施方案中，α-酮戊二酸类化合物以具有在美国fda橙皮书中描述的其它阳离子的单价或二价盐的形式提供。此类阳离子包括钙、二醇胺、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、氨基丁三醇和锌。[0082]α-酮戊二酸类化合物的持续释放组合物[0083]在一方面，本文描述了一种组合物，其包含治疗有效量的α-酮戊二酸钙和受控释放基质，其中该组合物的特征在于，能够或被配置为在预定时间段内或预定时间段期间提供这样的α-酮戊二酸钙释放速率，其不超过在不存在任何受控释放基质的情况下配制的一种或多种α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的90％。[0084]在一些实施方案中，该组合物提供的α-酮戊二酸钙释放速率不超过在不存在任何受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的80％。在一些实施方案中，该组合物提供的α-酮戊二酸钙释放速率不超过在不存在任何受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的70％。在一些实施方案中，该组合物提供的α-酮戊二酸钙释放速率不超过在不存在任何受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的60％。在一些实施方案中，该组合物提供的α-酮戊二酸钙释放速率不超过在不存在任何受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的50％。在一些实施方案中，该组合物提供的α-酮戊二酸钙释放速率不超过在不存在任何受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的40％。在一些实施方案中，该组合物提供的α-酮戊二酸钙释放速率不超过在不存在任何受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的30％。在一些实施方案中，该组合物提供的α-酮戊二酸钙释放速率不超过在不存在任何受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的20％。在一些实施方案中，该组合物提供的α-酮戊二酸钙释放速率不超过在不存在任何受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的10％。在一些实施方案中，该组合物提供的α-酮戊二酸钙释放速率不超过在不存在任何受控释放基质的情况下配制的α-酮戊二酸钙组合物的α-酮戊二酸钙释放速率的5％。[0085]α-酮戊二酸钙的量[0086]在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的15％至85％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的15％至75％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的30％至70％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的40％至70％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的30％至65％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的40％至65％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的30％至60％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的40％至60％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的45％至55％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的45％至52％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的46％至53％。[0087]在一些实施方案中，组合物中α-酮戊二酸钙的量对应于按组合物总重量计的约10％w/w至约75％w/w。在其它实施方案中，α-酮戊二酸钙的量对应于按组合物总重量计的约10％w/w、约15％w/w、约18％w/w、约20％w/w、约21％w/w、约22％w/w、约23％w/w、约24％w/w、约25％w/w、约26％w/w、约27％w/w、约28％w/w、约29％w/w、约30％w/w、约31％w/w、约32％w/w、约33％w/w、约34％w/w、约35％w/w、约36％w/w、约37％w/w、约38％w/w、约39％w/w、约40％w/w、约41％w/w、约42％w/w、约43％w/w、约44％w/w、约45％w/w、约46％w/w、约47％w/w、约48％w/w、约49％w/w、约50％w/w、约51％w/w、约52％w/w、约53％w/w、约54％w/w、约55％w/w、约56％w/w、约57％w/w、约58％w/w、约59％w/w、约60％w/w、约61％w/w、约62％w/w、约63w/w、约64％w/w、约65％w/w、约66％w/w、约67％w/w、约68％w/w、约69％w/w、约70％w/w、约71％w/w、约72％w/w、约73％w/w、约74％w/w或75％w/w。[0088]在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的约30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％或65％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的约30％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的约35％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的约40％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的约45％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的约50％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的约55％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的约60％。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为按组合物总重量计的约65％。[0089]受控释放基质[0090]在一些实施方案中，受控释放基质包含羟丙基甲基纤维素(hpmc)。在一些实施方案中，hpmc选自数均分子量为22,000-30,000、68,000-95,000、115,000-150,000、220,000-300,000及其组合的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在68,000-95,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在115,000-150,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在65,000至102,000和103,000至156,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在68,000-95,000和115,000-150,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在77,000至95,000和109,000至128,000之间的hpmc。[0091]在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在18,000至44,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量为至少18,000的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量为至多44,000的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在18,000至20,000、18,000至23,000、18,000至27,000、18,000至30,000、18,000至33,000、18,000至36,000、18,000至39,000、18,000至41,000、18,000至44,000、20,000至23,000、20,000至27,000、20,000至30,000、20,000至33,000、20,000至36,000、20,000至39,000、20,000至41,000、20,000至44,000、23,000至27,000、23,000至30,000、23,000至33,000、23,000至36,000、23,000至39,000、23,000至41,000、23,000至44,000、27,000至30,000、27,000至33,000、27,000至36,000、27,000至39,000、27,000至41,000、27,000至44,000、30,000至33,000、30,000至36,000、30,000至39,000、30,000至41,000、30,000至44,000、33,000至36,000、33,000至39,000、33,000至41,000、33,000至44,000、36,000至39,000、36,000至41,000、36,000至44,000、39,000至41,000、39,000至44,000，或41,000至44,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量为18,000、20,000、23,000、27,000、30,000、33,000、36,000、39,000、41,000或44,000的hpmc。[0092]在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在65,000至102,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在至少65,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在至多102,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在65,000至68,000、65,000至71,000、65,000至74,000、65,000至77,000、65,000至80,000、65,000至83,000、65,000至87,000、65,000至91,000、65,000至95,000、65,000至99,000、65,000至102,000、68,000至71,000、68,000至74,000、68,000至77,000、68,000至80,000、68,000至83,000、68,000至87,000、68,000至91,000、68,000至95,000、68,000至99,000、68,000至102,000、71,000至74,000、71,000至77,000、71,000至80,000、71,000至83,000、71,000至87,000、71,000至91,000、71,000至95,000、71,000至99,000、71,000至102,000、74,000至77,000、74,000至80,000、74,000至83,000、74,000至87,000、74,000至91,000、74,000至95,000、74,000至99,000、74,000至102,000、77,000至80,000、77,000至83,000、77,000至87,000、77,000至91,000、77,000至95,000、77,000至99,000、77,000至102,000、80,000至83,000、80,000至87,000、80,000至91,000、80,000至95,000、80,000至99,000、80,000至102,000、83,000至87,000、83,000至91,000、83,000至95,000、83,000至99,000、83,000至102,000、87,000至91,000、87,000至95,000、87,000至99,000、87,000至102,000、91,000至95,000、91,000至99,000、91,000至102,000、95,000至99,000、95,000至102,000，或99,000至102,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在65,000、68,000、71,000、74,000、77,000、80,000、83,000、87,000、91,000、95,000、99,000或102,000之间的hpmc。[0093]在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在103,000至156,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量为至少103,000的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量为至多156,000的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在103,000至109,000、103,000至115,000、103,000至118,000、103,000至123,000、103,000至128,000、103,000至133,000、103,000至138,000、103,000至142,000、103,000至146,000、103,000至150,000、103,000至156,000、109,000至115,000、109,000至118,000、109,000至123,000、109,000至128,000、109,000至133,000、109,000至138,000、109,000至142,000、109,000至146,000、109,000至150,000、109,000至156,000、115,000至118,000、115,000至123,000、115,000至128,000、115,000至133,000、115,000至138,000、115,000至142,000、115,000至146,000、115,000至150,000、115,000至156,000、118,000至123,000、118,000至128,000、118,000至133,000、118,000至138,000、118,000至142,000、118,000至146,000、118,000至150,000、118,000至156,000、123,000至128,000、123,000至133,000、123,000至138,000、123,000至142,000、123,000至146,000、123,000至150,000、123,000至156,000、128,000至133,000、128,000至138,000、128,000至142,000、128,000至146,000、128,000至150,000、128,000至156,000、133,000至138,000、133,000至142,000、133,000至146,000、133,000至150,000、133,000至156,000、138,000至142,000、138,000至146,000、138,000至150,000、138,000至156,000、142,000至146,000、142,000至150,000、142,000至156,000、146,000至150,000、146,000至156,000，或150,000至156,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在103,000、109,000、115,000、118,000、123,000、128,000、133,000、138,000、142,000、146,000、150,000或156,000之间的hpmc。[0094]在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在170,000至320,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在至少170,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在至多320,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在170,000至180,000、170,000至190,000、170,000至200,000、170,000至210,000、170,000至220,000、170,000至230,000、170,000至240,000、170,000至260,000、170,000至280,000、170,000至300,000、170,000至320,000、180,000至190,000、180,000至200,000、180,000至210,000、180,000至220,000、180,000至230,000、180,000至240,000、180,000至260,000、180,000至280,000、180,000至300,000、180,000至320,000、190,000至200,000、190,000至210,000、190,000至220,000、190,000至230,000、190,000至240,000、190,000至260,000、190,000至280,000、190,000至300,000、190,000至320,000、200,000至210,000、200,000至220,000、200,000至230,000、200,000至240,000、200,000至260,000、200,000至280,000、200,000至300,000、200,000至320,000、210,000至220,000、210,000至230,000、210,000至240,000、210,000至260,000、210,000至280,000、210,000至300,000、210,000至320,000、220,000至230,000、220,000至240,000、220,000至260,000、220,000至280,000、220,000至300,000、220,000至320,000、230,000至240,000、230,000至260,000、230,000至280,000、230,000至300,000、230,000至320,000、240,000至260,000、240,000至280,000、240,000至300,000、240,000至320,000、260,000至280,000、260,000至300,000、260,000至320,000、280,000至300,000、280,000至320,000，或300,000至320,000之间的hpmc。在一些实施方案中，受控释放基质包含数均分子量在170,000、180,000、190,000、200,000、210,000、220,000、230,000、240,000、260,000、280,000、300,000或320,000之间的hpmc。[0095]释放速率[0096]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在0.5和2小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过30％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0097]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在0.5和2小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过25％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0098]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在0.5和1.5小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过25％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0099]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在0.5和1.5小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过20％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0100]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在1小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过30％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0101]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在1小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过25％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0102]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在1小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过20％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0103]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在1小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过19％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0104]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在1小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过18％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0105]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在1小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过17％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0106]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在1小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过16％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0107]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在1小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过15％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0108]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在4和8小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过60％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0109]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在4和6小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过60％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0110]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在8小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过60％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0111]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在7小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过60％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0112]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在6小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过60％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0113]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在5小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过60％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0114]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在5小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过55％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0115]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在5小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过50％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0116]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在4小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过50％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0117]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在4小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过45％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0118]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在4小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不超过40％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0119]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在9和11小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于75％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0120]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在9和10小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于75％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0121]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在10和11小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于75％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0122]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在9小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于75％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0123]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在10小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于75％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0124]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在11小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于75％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0125]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在11和15小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于90％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0126]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在11和14小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于90％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0127]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在11和13小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于90％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0128]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在11和12小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于90％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0129]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在12和15小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于90％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0130]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在12和14小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于90％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0131]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在12和13小时之间的时间时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于90％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0132]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在11小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于90％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0133]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在12小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于90％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0134]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在13小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于90％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0135]在一些实施方案中，如通过具有以75rpm旋转的篮子的桨式设备所测量，在溶出介质中在14小时时，组合物提供的α-酮戊二酸钙的释放速率不低于90％，其中溶出介质为约37℃下的900ml的0.03mnacl和0.08mhcl。[0136]在一些实施方案中，组合物包含一种或多种赋形剂。[0137]在一些实施方案中，赋形剂选自由稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、悬浮剂及其组合组成的组。[0138]在一些实施方案中，赋形剂选自由稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂及其组合组成的组。[0139]在一些实施方案中，组合物包含第一稀释剂。在一些实施方案中，第一稀释剂的量为按组合物总重量计的11％至29％。在一些实施方案中，第一稀释剂的量为按组合物总重量计的至少11％。在一些实施方案中，第一稀释剂的量为按组合物总重量计的至多29％。在一些实施方案中，第一稀释剂的量为按组合物总重量计的11％至14％、11％至17％、11％至19％、11％至20％、11％至21％、11％至23％、11％至25％、11％至27％、11％至29％、14％至17％、14％至19％、14％至20％、14％至21％、14％至23％、14％至25％、14％至27％、14％至29％、17％至19％、17％至20％、17％至21％、17％至23％、17％至25％、17％至27％、17％至29％、19％至20％、19％至21％、19％至23％、19％至25％、19％至27％、19％至29％、20％至21％、20％至23％、20％至25％、20％至27％、20％至29％、21％至23％、21％至25％、21％至27％、21％至29％、23％至25％、23％至27％、23％至29％、25％至27％、25％至29％或27％至29％。在一些实施方案中，第一稀释剂的量为按组合物总重量计的约11％、约14％、约17％、约19％、约20％、约21％、约23％、约25％、约27％或约29％。[0140]在一些实施方案中，该第一稀释剂为微晶纤维素。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的11％至29％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的14％至27％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的17％至23％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的17％至22％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的17％至20％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的至少11％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的至多29％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的11％至14％、11％至17％、11％至19％、11％至20％、11％至21％、11％至23％、11％至25％、11％至27％、11％至29％、14％至17％、14％至19％、14％至20％、14％至21％、14％至23％、14％至25％、14％至27％、14％至29％、17％至19％、17％至20％、17％至21％、17％至23％、17％至25％、17％至27％、17％至29％、19％至20％、19％至21％、19％至23％、19％至25％、19％至27％、19％至29％、20％至21％、20％至23％、20％至25％、20％至27％、20％至29％、21％至23％、21％至25％、21％至27％、21％至29％、23％至25％、23％至27％、23％至29％、25％至27％、25％至29％或27％至29％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的约11％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的约14％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的约17％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的约19％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的约20％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的约21％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的约23％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的约25％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的约27％。在一些实施方案中，微晶纤维素的量为按组合物总重量计的约29％。[0141]在一些实施方案中，组合物包含第二稀释剂。在一些实施方案中，第二稀释剂的量为按组合物总重量计的4％至19％。在一些实施方案中，第二稀释剂的量为按组合物总重量计的至少4％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的至多19％。在一些实施方案中，第二稀释剂的量为按组合物总重量计的4％至6％、4％至8％、4％至10％、4％至11％、4％至12％、4％至13％、4％至14％、4％至15％、4％至17％、4％至19％、6％至8％、6％至10％、6％至11％、6％至12％、6％至13％、6％至14％、6％至15％、6％至17％、6％至19％、8％至10％、8％至11％、8％至12％、8％至13％、8％至14％、8％至15％、8％至17％、8％至19％、10％至11％、10％至12％、10％至13％、10％至14％、10％至15％、10％至17％、10％至19％、11％至12％、11％至13％、11％至14％、11％至15％、11％至17％、11％至19％、12％至13％、12％至14％、12％至15％、12％至17％、12％至19％、13％至14％、13％至15％、13％至17％、13％至19％、14％至15％、14％至17％、14％至19％、15％至17％、15％至19％或17％至19％。在一些实施方案中，第二稀释剂的量为按组合物总重量计的约4％、约6％、约8％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约17％或约19％。[0142]在一些实施方案中，第二稀释剂是乳糖一水合物。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的4％至19％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的6％至19％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的8％至17％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的10％至15％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的11％至14％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的至少4％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的至多19％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的4％至6％、4％至8％、4％至10％、4％至11％、4％至12％、4％至13％、4％至14％、4％至15％、4％至17％、4％至19％、6％至8％、6％至10％、6％至11％、6％至12％、6％至13％、6％至14％、6％至15％、6％至17％、6％至19％、8％至10％、8％至11％、8％至12％、8％至13％、8％至14％、8％至15％、8％至17％、8％至19％、10％至11％、10％至12％、10％至13％、10％至14％、10％至15％、10％至17％、10％至19％、11％至12％、11％至13％、11％至14％、11％至15％、11％至17％、11％至19％、12％至13％、12％至14％、12％至15％、12％至17％、12％至19％、13％至14％、13％至15％、13％至17％、13％至19％、14％至15％、14％至17％、14％至19％、15％至17％、15％至19％或17％至19％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的约4％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的约6％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的约8％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的约10％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的约11％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的约12％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的约13％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的约14％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的约15％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的约17％。在一些实施方案中，乳糖一水合物的量为按组合物总重量计的约19％。[0143]在一些实施方案中，组合物包含润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂的量为按组合物总重量计的1％至5％。在一些实施方案中，润滑剂的量为按组合物总重量计的至少1％。在一些实施方案中，润滑剂的量为按组合物总重量计的至多5％。在一些实施方案中，润滑剂的量为按组合物总重量计的1％至2％、1％至3％、1％至4％、1％至5％、2％至3％、2％至4％、2％至5％、3％至4％、3％至5％或4％至5％。在一些实施方案中，润滑剂的量为按组合物总重量计的1％、2％、3％、4％或5％。[0144]在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，硬脂酸镁的量为按组合物总重量计的1％至5％。在一些实施方案中，硬脂酸镁的量为按组合物总重量计的1％至3％。在一些实施方案中，硬脂酸镁的量为按组合物总重量计的2％至4％。在一些实施方案中，硬脂酸镁的量为按组合物总重量计的至少1％。在一些实施方案中，硬脂酸镁的量为按组合物总重量计的至多5％。在一些实施方案中，硬脂酸镁的量为按组合物总重量计的1％至2％、1％至3％、1％至4％、1％至5％、2％至3％、2％至4％、2％至5％、3％至4％、3％至5％或4％至5％。在一些实施方案中，硬脂酸镁的量为按组合物总重量计的1％、2％、3％、4％或5％。[0145]在一些实施方案中，硬脂酸镁的量为按组合物总重量计的约1％。在一些实施方案中，硬脂酸镁的量为按组合物总重量计的约2％。在一些实施方案中，硬脂酸镁的量为按组合物总重量计的约3％。在一些实施方案中，硬脂酸镁的量为按组合物总重量计的约4％。在一些实施方案中，硬脂酸镁的量为按组合物总重量计的约5％。[0146]在一些实施方案中，组合物包含崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂的量为按组合物总重量计的1％至5％。在一些实施方案中，崩解剂的量为按组合物总重量计的至少1％。在一些实施方案中，崩解剂的量为按组合物总重量计的至多5％。在一些实施方案中，崩解剂的量为按组合物总重量计的1％至2％、1％至3％、1％至4％、1％至5％、2％至3％、2％至4％、2％至5％、3％至4％、3％至5％或4％至5％。在一些实施方案中，崩解剂的量为按组合物总重量计的1％、2％、3％、4％或5％。[0147]在一些实施方案中，崩解剂是二氧化硅。在一些实施方案中，二氧化硅的量为按组合物总重量计的1％至5％。在一些实施方案中，二氧化硅的量为按组合物总重量计的1％至3％。在一些实施方案中，二氧化硅的量为按组合物总重量计的2％至4％。在一些实施方案中，二氧化硅的量为按组合物总重量计的至少1％。在一些实施方案中，二氧化硅的量为按组合物总重量计的至多5％。在一些实施方案中，二氧化硅的量为按组合物总重量计的1％至2％、1％至3％、1％至4％、1％至5％、2％至3％、2％至4％、2％至5％、3％至4％、3％至5％，或4％至5％。[0148]在一些实施方案中，二氧化硅的量为按组合物总重量计的约1％。在一些实施方案中，二氧化硅的量为按组合物总重量计的约2％。在一些实施方案中，二氧化硅的量为按组合物总重量计的约3％。在一些实施方案中，二氧化硅的量为按组合物总重量计的约4％。在一些实施方案中，二氧化硅的量为按组合物总重量计的约5％。[0149]α-酮戊二酸类化合物的组合物[0150]在另一方面，本文描述了一种组合物，其包含α-酮戊二酸钙和一种或多种选自由以下组成的组的剂：表面活性剂、防腐剂、调味剂、维生素、抗氧化剂、甜味剂及其组合。[0151]在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为50mg至5000mg。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为100mg至2000mg。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为约250mg。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为约500mg。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为约525mg。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为约550mg。在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的量为约750mg。[0152]在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙是α-酮戊二酸钙一水合物。[0153]在一些实施方案中，组合物包含维生素。在一些实施方案中，维生素是维生素a。在一些实施方案中，维生素a的量为100mcg至3000mcg；200mcg到1000mcg；约250mcg；约450mcg；或约650mcg。在一些实施方案中，维生素a是棕榈酸视黄酯。[0154]在一些实施方案中，维生素是维生素d。在一些实施方案中，维生素d的量为50iu至3000iu；200iu到2000iu；或约250iu。在一些实施方案中，维生素d的量为约500iu。在一些实施方案中，维生素d的量为约750iu。在一些实施方案中，维生素d是胆钙化醇。[0155]在一些实施方案中，组合物进一步包含甜味剂。在一些实施方案中，甜味剂是异麦芽酮糖醇。[0156]在一些实施方案中，组合物进一步包含蜡。在一些实施方案中，蜡是巴西棕榈蜡和/或米糠蜡。[0157]在一些实施方案中，组合物进一步包含一种或多种赋形剂。在一些实施方案中，赋形剂选自由增溶剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、悬浮剂及其组合组成的组。在一些实施方案中，赋形剂选自由增溶剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂及其组合组成的组。[0158]在一些实施方案中，组合物进一步包含第一润滑剂。在一些实施方案中，第一润滑剂为硬脂酸。在一些实施方案中，组合物包含第二润滑剂。在一些实施方案中，第二润滑剂为硬脂酸镁。在一些实施方案中，组合物包含助流剂。在一些实施方案中，助流剂是硅石。[0159]在另一方面，本文还描述了一种组合物，其包含500mgα-酮戊二酸钙一水合物；450mcg棕榈酸视黄酯；并且进一步包含异麦芽酮糖醇、植物蜡(巴西棕榈蜡和/或米糠蜡)、硬脂酸、硬脂酸镁和硅石。[0160]在另一方面，本文还描述了一种组合物，其包含500mgα-酮戊二酸钙一水合物；12.5mcg(500iu)胆钙化醇；并且进一步包含异麦芽酮糖醇、植物蜡(巴西棕榈蜡和/或米糠蜡)、硬脂酸、硬脂酸镁和硅石。[0161]受控释放基质制剂[0162]在某些实施方案中，本文所述的α-酮戊二酸钙的组合物包含受控释放基质。生物活性剂可能通过许多机制从受控释放基质中释放出来。两种机制包括扩散和/或降解。当生物活性剂通过聚合物基质中的孔释放或者通过在基质的聚合物链之间传递来释放时，就会发生扩散。在扩散系统中，生物活性剂可能分散在整个基质中，或局限在与基质相邻或位于基质内的储库中。在储库系统中，聚合物基质内的生物活性剂(例如固体药物、稀溶液或高浓度药物溶液)的储库被受控释放材料包围，生物活性剂能够通过该受控释放材料扩散。在可降解系统中，随着基质在体内降解，生物活性剂被释放。生物活性剂也可能通过这两种机制的组合释放。在本文所述的受控释放基质的一些实施方案中，生物活性剂的释放由扩散和降解两者的组合驱动。可通过以下来控制释放速率：改变药物与聚合物的比率(例如更高的药物浓度往往会导致更快的释放速率)、改变聚合基质的化学性质(例如，tg小于约40℃或小于约0℃的聚合物的纳入往往导致比tg大于40℃的聚合物更快的洗脱速率；吸收水的聚合物往往比不吸收水的疏水性聚合物更快地洗脱药物)。这些变量可以通过选择制造过程中使用的材料来控制。[0163]在一些实施方案中，受控释放基质被配置为释放如上所阐述的生物活性剂。在一些实施方案中，受控释放基质被配置为在施用后12小时内释放至少约40％和至多约60％或至少50％的生物活性剂。在一些实施方案中，受控释放基质被配置为在施用后24小时内释放至少约40％和至多约60％或至少50％的生物活性剂。在另一实施方案中，受控释放基质被配置为在施用后7天内释放至少约80％或至多约100％或至少90％的生物活性剂。[0164]在一些实施方案中，受控释放基质是可生物降解的。在一些实施方案中，受控释放基质包括可生物降解的聚酯。可生物降解的聚酯的实例包括但不限于：聚己内酯(pcl)、聚乳酸(pla)、聚乙交酯(pga)，以及它们的共聚物，如聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物(plga)和聚(乙交酯-共-己内酯)(pgc)。聚己内酯(pcl)是指通过使用诸如辛酸亚锡的催化剂使ε-己内酯开环聚合而制得的可生物降解的聚酯。聚己内酯的熔点为约60℃，它在生理条件下通过其酯连键的水解而降解。[0165]聚乳酸(pla)是一种可生物降解的热塑性聚酯，其可通过诸如玉米、淀粉或甘蔗等可再生资源的细菌发酵来产生，并具有在约173℃和约178℃之间的熔化温度。[0166]聚乙交酯(pga)是一种可生物降解的热塑性聚酯，其由乙醇酸通过缩聚或开环聚合来制备。它的熔点在约225℃至约230℃之间。[0167]聚(乳酸-共-乙醇酸)聚合物(plga)是指由乙醇酸和乳酸单体的无规开环共聚形成的乳酸和乙醇酸的可生物降解的共聚物。在聚合过程中，单体单元通过酯连键连接在一起，从而产生脂肪族聚酯。plga是无定形的并且具有在约40℃和60℃之间的玻璃化转变温度。一般来说，plga共聚物具有在约1000道尔顿至约50,000道尔顿之间或在约5000道尔顿和25,000道尔顿之间的重均分子量。乳酸与乙醇酸的比例可能会变化。通常，乳酸量的增加导致聚合物降解更慢。乙醇酸的增加导致聚合物降解更快。此外，乙醇酸的增加往往会降低玻璃化转变温度(tg)和水向聚合物中的渗透，这会导致化合物更快释放。一般来说，乳酸与乙醇酸的比例在约100:0至约25:75之间或在约60:40至40:60之间或为约50:50。[0168]其它合适的可生物降解的聚合物包括但不限于聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二噁烷酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)和聚(丁二酸丁二醇酯)(pbs)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二噁烷酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)和聚(丁二酸丁二醇酯)(pbs)。[0169]在一些实施方案中，聚合物材料或聚合物是生物稳定的。生物稳定的聚合物的实例包括但不限于聚氨酯、硅酮橡胶、苯乙烯异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、醚-酯嵌段共聚物(例如来自rtpco.的1500-40d)和乙烯基材料，包括但不限于聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)(peva)。[0170]在一些实施方案中，受控释放基质包括弹性聚合物材料，其包括具有弹性(或“软”)组分和非弹性(或“硬”)组分的共聚物。在另一实施方案中，弹性聚合物材料包括具有弹性组分和非弹性组分的聚合共混物。[0171]在一些实施方案中，顺应性聚合物或聚合物材料是热塑性的。如本文所用，术语“热塑性”是指可通过加热软化、通过冷却硬化并然后通过一次又一次加热软化的聚合物或聚合物材料。一般来说，热塑性材料是未交联的。然而，在另一实施方案中，顺应性聚合物或聚合物材料可以是交联的。[0172]可将生物活性剂掺入到熟练技术人员已知的各种技术中的任一种的受控释放基质中。在一个实施方案中，生物活性剂分散在整个受控释放基质中。用于制备受控释放基质的技术包括但不限于熔体挤出工艺、注射成型或喷涂浇铸。[0173]在熔体挤出工艺中，将包含聚合物材料和生物活性剂的混合物合并在挤出机中，加热至聚合物材料熔化的温度，然后通过具有所需横截面形状的孔口排出。在受控条件(例如，速度、温度和湿度)下收集挤出材料，以获得具有所需尺寸的产品。在一个实施方案中，挤出物的质量流速和最终挤出形式的收集速度可被控制成获得所需的物理尺寸。例如，如果最终的挤出形式为薄膜，那么薄膜的收集速度可能会相对于挤出物的质量流速增加以降低薄膜厚度，反之，则增加薄膜厚度。挤出物在熔融状态下通过孔口排出，使挤出物伸长至其最终尺寸。随后通过暴露于环境条件、冷却液体或气体浴，或暴露于温度受控的表面(如冷却辊)来冷却挤出物，以固化挤出物。在一个实施方案中，熔体挤出工艺被用于形成薄膜。在替代实施方案中，熔体挤出工艺被用于形成丸粒或珠粒，这些丸粒或珠粒随后可被模制成所需的薄膜或环构造(collarconfiguration)。熔体挤出工艺的一些优点包括：不含有机溶剂，及高产量、连续制造。一般来说，加工温度足以使聚合物材料熔化而不会不利地影响生物活性剂的生物活性。一般来说，加工温度为至少约80℃或约100℃，且小于约180℃、小于160℃，或在约110℃和约150℃之间。在一些实施方案中，特定温度取决于聚合物材料和生物活性剂的熔化和降解温度。此外，熔融加工提供了连续操作的能力、控制操作参数的能力以及按比例扩大制造的能力。[0174]在替代实施方案中，使用注射成型工艺。在注射成型工艺中，将包含聚合物材料和生物活性剂的混合物送入容器中(在该容器中该混合物被加热至足以熔化聚合物材料的温度)，然后迫使该混合物进入模腔中(在该模腔中该混合物被冷却并硬化成模腔的构造)。条件(例如，温度和压力)将取决于被模制的材料。在一个实施方案中，注射成型工艺被用于形成薄膜或环。[0175]在又一个实施方案中，可以使用溶剂浇铸技术。在溶剂浇铸工艺中，将聚合物材料和生物活性剂与合适的溶剂合并以形成聚合物溶液，然后将其浇铸在基材(substrate)上。然后例如通过蒸发除去溶剂以形成薄膜。在一个实施方案中，在真空下(例如，在约15英寸汞柱和约28英寸汞柱之间，这取决于溶剂的挥发性)除去溶剂。在另一实施方案中，在升高的温度下(例如，在约30℃和约80℃之间)除去溶剂。在一个替代实施方案中，聚合物溶液通过喷涂工艺施加到基材上。在喷涂工艺中，聚合物溶液通过正排量泵以受控的速率供给到(例如)喷嘴和超声波喷嘴。使喷嘴和基材以受控速度彼此相对移动，以达到所需的包衣厚度。喷嘴安装在三轴运动控制系统(x-y-z)上，该系统能够控制喷头相对于基材的速度和位置。另外，如果基材是卷状薄膜，则其通过辊对辊放卷和收卷设备在喷头下方横穿。通过在横跨基材宽度的指定路径上移动喷嘴来控制包衣宽度。此外，可以增加喷嘴在基材上方的高度(z)以获得更宽的包衣宽度。[0176]溶剂可以是聚合物材料的一种或多种组分在其中形成真溶液的溶剂。生物活性剂可能可溶于溶剂中或在整个溶剂中形成分散体。合适的溶剂包括但不限于醇类(例如甲醇、丁醇、丙醇和异丙醇)、烷烃(例如卤化或未卤化的烷烃，如己烷、环己烷、二氯甲烷和氯仿)、酰胺(例如二甲基甲酰胺)、醚类(例如四氢呋喃(thf)、二氧戊环和二噁烷)、酮类(例如甲基乙基酮、丙酮)、芳香族化合物(例如甲苯和二甲苯)、腈类(例如乙腈)和酯类(例如乙酸乙酯)。已发现thf和氯仿是合适的溶剂，因为它们对多种聚合物和生物活性剂具有极佳的溶解能力。[0177]赋形剂[0178]在某些实施方案中，本文所述的α-酮戊二酸钙的组合物包含赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的组合物含有赋形剂，如悬浮剂(例如甲基纤维素)、润湿剂(例如卵磷脂、溶血卵磷脂和/或长链脂肪醇)，以及着色剂、防腐剂、调味剂等。[0179]本文公开的组合物还可以被整合到食料(例如奶油干酪、黄油、沙拉调料或冰淇淋)中以促进在某些患者群体中的溶解、施用和/或依从性。[0180]用于经口使用的制品可以固体赋形剂形式获得，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂后加工颗粒混合物(如果需要)，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂尤其为填充剂，如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇)；调味成分、纤维素制品(如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp))。如果需要，可添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，如海藻酸钠。活性化合物也可以被配制成持续释放制品。[0181]糖衣丸芯可能具有合适的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。[0182]可经口使用的制品包括由明胶制成的配合推入式胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。配合推入式胶囊可含有活性成分与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。用于经口施用的所有组合物均应呈适于施用的剂量。[0183]对注射来说，本文公开的组合物可以在水溶液中，优选在生理学相容的缓冲液，如汉克溶液(hank'ssolution)、林格溶液或生理盐水缓冲液中配制。此类组合物还可包括一种或多种赋形剂，例如防腐剂、增溶剂、填充剂、润滑剂、稳定剂、白蛋白等。配制方法是本领域已知的，例如，如remington'spharmaceuticalsciences，最新版，mackpublishingco.,easton,pa中所公开的。这些组合物也可以被配制用于经粘膜施用、经颊施用，用于通过吸入施用，用于肠胃外施用，用于经皮施用和直肠施用。[0184]除了所公开的制剂之外，所述组合物还可被配制为贮库制品。可通过植入或经皮递送(例如皮下或肌肉内)、肌肉内注射或使用经皮贴片来施用此类长效制剂。因此，例如，组合物可与合适的聚合物材料或疏水性材料(例如被配制为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者被配制为略微可溶的衍生物(例如被配制为微溶盐)。[0185]在一些实施方案中，本文公开的组合物的制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉剂、立即释放制剂、受控释放制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂(例如纳米颗粒制剂)，以及立即释放/受控释放混合制剂。[0186]在一些实施方案中，制剂包含基于与本文公开的组合物的相容性和所需剂型的释放谱特性而选择的一种或多种载体材料。相容的载体材料包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖类硬脂酰乳酸钠(sugarssodiumstearoyllactylate)、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉及其任意组合。参见，例如，thescienceandpracticeofpharmacy,第19版(easton,pa.:mackpublishingcompany,1995)；hoover,johne.,remington'spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pennsylvania1975；liberman,h.a.和lachman,l.,编辑,pharmaceuticaldosageforms,marceldecker,newyork,n.y.,1980；及pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第7版(lippincottwilliams&wilkinsl999)。[0187]在一些例子中，制剂进一步包含ph调整剂或缓冲剂，其包括酸，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、醋酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；及缓冲剂，如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。此类酸、碱和缓冲剂以将组合物的ph保持在可接受范围内所需的量纳入。[0188]在一些例子中，制剂包含使组合物的同渗重摩达到可接受的范围所需要的量的一种或多种盐。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。[0189]在一些例子中，制剂包含粘合剂，其用于将α-酮戊二酸钙和非活性成分保持在一起形成粘性混合物。合适的粘合剂包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素usppharmacoat-603、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(aqoatehs-lf和hs)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)、微晶右旋糖、淀粉酶、硅酸铝镁、多糖酸、膨润土、明胶，聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖(如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如)、乳糖、天然或合成胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶、茄替胶(ghattigum)、车前籽胶(mucilageofisapolhusks))、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如，cl、cl、xl-10和k-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠及其任意组合。[0190]在一些例子中，制剂进一步包含用于稳定α-酮戊二酸钙的稀释剂，因为它们提供了更稳定的环境。溶解在缓冲溶液中的盐(也提供ph控制或维持)在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。在某些例子中，稀释剂增加组合物的体积以使用于胶囊填充的均匀共混物更易压缩或者为用于胶囊填充的均匀共混物创建足够的体积。此类化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素如磷酸氢钙、二水磷酸二钙；磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥乳糖；预胶化淀粉、可压缩糖(如(amstar))；甘露醇、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、蔗糖基稀释剂、糖粉(confectioner'ssugar)；一水单碱硫酸钙、二水硫酸钙；三水乳酸钙、葡萄糖结合剂；水解谷物固体、淀粉酶；粉状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露醇、氯化钠；肌醇、膨润土及其任意组合。[0191]在一些情况下，制剂包含崩解剂(disintegrationagent/disintegrant)以促进物质的分解或崩解。术语“崩解”包括剂型在与胃肠液接触时的溶出和分散。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉，如national1551或或羟基乙酸淀粉钠，如或纤维素，如木材产品；甲基结晶纤维素，例如ph101、ph102、ph105、pl00、ming和甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸类化合物，如海藻酸或海藻酸的盐，如海藻酸钠；粘土，如hv(硅酸铝镁)；胶，如琼脂、瓜尔豆胶、槐豆胶、梧桐胶、果胶，或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘渣、十二烷基硫酸钠；十二烷基硫酸钠与淀粉的组合；以及其任意组合。[0192]在一些例子中，制剂包含填充剂，如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、右旋糖酐、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯(hpmcas)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇及其任意组合。[0193]润滑剂和助流剂也任选地包含在本文公开的制剂中，以用于防止、减少或抑制材料的粘附或摩擦。示例性润滑剂包括例如硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、硬脂酰富马酸钠、烃如矿物油或氢化植物油如氢化大豆油高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐(如铝、钙、镁、锌)、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石粉、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如，peg-4000)或甲氧基聚乙二醇(如carbowaxtm)、油酸钠、苯甲酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠、胶体硅石(如syloidtm、)、淀粉(如玉米淀粉)、硅酮油、表面活性剂及其任意组合。[0194]增塑剂包括用于软化微囊材料或薄膜包衣以使其不易碎的化合物。合适的增塑剂包括例如聚乙二醇(如peg300、peg400、peg600、peg1450、peg3350和peg800)、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素和三醋精。增塑剂还可充当分散剂或润湿剂。[0195]增溶剂包括诸如以下的化合物：三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠(sodiumdoccusate)、维生素etpgs、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、糖原质、二乙二醇单乙醚、丙二醇和二甲基异山梨糖醇及其任意组合。[0196]稳定剂包括诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂及其任意组合的化合物。[0197]悬浮剂包括诸如以下的化合物：聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮kl2、聚乙烯吡咯烷酮kl7、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30)、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(s630)、聚乙二醇(例如，分子量为约300至约6000或约3350至约4000或约7000至约5400的聚乙二醇)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟甲基纤维素硬脂酸酯、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、胶(如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄胶(xanthans)(包括黄原胶(xanthangum)))、糖、纤维素(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮及其任意组合。[0198]表面活性剂包括诸如以下的化合物：十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80、三醋精、维生素etpgs、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(polaxomer)、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如(basf))及其任意组合。另外的表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。有时，包括表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。[0199]增粘剂包括例如甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素硬脂酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。[0200]润湿剂包括诸如以下的化合物：油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、吐温80、维生素etpgs、铵盐及其任意组合。[0201]消泡剂是在经口用液体制剂的制备过程中减少和阻碍泡沫形成的化学添加剂。术语消泡剂(antifoamingagent)和去泡剂(defoamer)通常可互换使用。常用剂是不溶性油、聚二甲基硅氧烷(例如二甲基硅油)和其它硅酮、某些醇、硬脂酸酯和乙二醇。该添加剂用于防止泡沫的形成或被添加以使已经形成的泡沫破裂。消泡剂减少在经口用液体制剂的制备过程中出现的可能导致水性分散体凝结的发泡。在某些实施方案中，本文所述的α-酮戊二酸钙组合物包含消泡剂。在一些实施方案中，消泡剂是二甲基硅油。[0202]在一些实施方案中，在本文所述的α-酮戊二酸钙的组合物、制剂和剂型中使用的赋形剂之间存在相当大的重叠。因此，上面列出的添加剂应仅被视为示例性的，而不是对本文所述的组合物的固体剂型中可能包括的添加剂类型进行限制。[0203]双层制剂[0204]在一些实施方案中，本文所述的组合物被配制成双层制剂。在一些例子中，包含α-酮戊二酸钙的双层制剂具有增强的生物利用度，并且具有较低的施用剂量。在一些实施方案中，双层制剂是包含立即释放顶层和受控释放芯的经口用剂型。[0205]受控释放包衣配方[0206]在一些实施方案中，至少一种受控释放包衣包围经口用剂型的芯。在某些实施方案中，受控释放包衣是稳定的受控释放单片包衣，其通过包括以下的工艺形成：用包衣组合物将芯包覆以形成具有中间包衣的经包覆芯，以及固化经包覆芯以形成稳定的受控释放包衣。在至少一个实施方案中，包衣组合物包含不含任何官能团的中性酯共聚物的水性分散体、熔点为至少55℃的聚乙二醇和一种或多种第二赋形剂。在至少等于或高于聚乙二醇熔点的温度下进行固化。在至少一个实施方案中，稳定受控释放包衣包含不含任何官能团的中性酯共聚物、熔点为至少55℃的聚乙二醇和一种或多种第二赋形剂。[0207]该包衣组合物包含不含任何官能团的中性酯共聚物的水性分散体。不含任何官能团的中性酯共聚物的水性分散体可以是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体。丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体的非限制性实例包括30％的基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物水性分散体(例如ne30d)、40％的基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物水性分散体(例如ne40d)、nm30d、emm30d及其组合。在至少一个实施方案中，用于受控释放包衣组合物的不含任何官能团的中性酯共聚物是ne30d、ne40d或其混合物。在某些实施方案中，不含任何官能团的中性酯共聚物可以按包衣组合物重量计的约1％至约35％的量存在，这取决于所用的治疗活性剂和所需的受控释放谱。在某些实施方案中，不含任何官能团的中性酯共聚物以按包衣干重计的约20％至约99.5％的量存在。在其它实施方案中，不含任何官能团的中性酯共聚物以按包衣干重计的约25％至约60％的量存在。在另一些其它实施方案中，不含任何官能团的中性酯共聚物以按包衣干重计的约37％至约50％的量存在。在一些实施方案中，不含任何官能团的中性酯共聚物以按包衣干重计的约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％和约49％的量存在。在某些实施方案中，不含任何官能团的中性酯共聚物以按片剂干重计的约0.4％至约39.8％的量存在于包衣组合物中。在其它实施方案中，其量为按片剂干重计的约0.8％至约24％。在一些其它实施方案中，不含任何官能团的中性酯共聚物以按片剂干重计的约2％至约5.5％，例如按片剂干重计的约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％、约3％、约3.1％、约3.2％、约3.3％、约3.4％、约3.5％、约3.6％、约3.7％、约3.8％、约3.9％、约4％、约4.1％、约4.2％、约4.3％、约4.4％、约4.5％、约4.6％、约4.7％、约4.8％、约4.9％、约5％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％的量存在于包衣组合物中。[0208]在一些实施方案中，受控释放剂型在吸水后没有以尺寸不受限制的方式膨胀。在某些实施方案中，受控释放剂型在吸水后以尺寸受限制的方式出现一些膨胀。在某些实施方案中，受控释放包衣限制剂型在吸水后的膨胀。[0209]包衣组合物还包含熔点为至少约55℃的聚乙二醇。熔点为至少约55℃的聚乙二醇可以是平均分子量在约4,000道尔顿至约35,000道尔顿范围内的聚乙二醇。可与包衣组合物一起使用的熔点为至少约55℃的聚乙二醇的非限制性实例包括聚乙二醇4000、聚乙二醇4600、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇12000、聚乙二醇20000、聚乙二醇35000及其混合物。在某些实施方案中，聚乙二醇选自由聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇12000及其混合物组成的组。在至少一个实施方案中，包衣组合物中使用的聚乙二醇是聚乙二醇8000。在某些实施方案中，聚乙二醇可以按包衣组合物重量计的约0.1％至约10％的量存在。在某些实施方案中，聚乙二醇可以按包衣干重计的约0.5％至约28％的量存在。在其它实施方案中，聚乙二醇可以按包衣干重计的约4％至约17％的量存在。在另一些其它实施方案中，聚乙二醇以按包衣干重计的约7.2％至约15.2％，例如按包衣干重计的约7.3％、约7.4％、约7.5％、约7.6％、约7.7％、约7.8％、约7.9％、约8％、约8.1％、约8.2％、约8.3％、约8.4％、约8.5％、约8.6％、约8.7％、约8.8％、约8.9％、约9％、约9.1％、约9.2％、约9.3％、约9.4％、约9.5％、约9.6％、约9.7％、约9.8％、约9.9％、约10％、约10.1％、约10.2％、约10.3％、约10.4％、约10.5％、约10.6％、约10.7％、约10.8％、约10.9％、约11％、约11.1％、约11.2％、约11.3％、约11.4％、约11.5％、约11.6％、约11.7％、约11.8％、约11.9％、约12％、约12.1％、约12.2％、约12.3％、约12.4％、约12.5％、约12.6％、约12.7％、约12.8％、约12.9％、约13％、约13.1％、约13.2％、约13.3％、约13.4％、约13.5％、约13.6％、约13.7％、约13.8％、约13.9％、约14％、约14.1％、约14.2％、约14.3％、约14.4％、约14.5％、约14.6％、约14.7％、约14.8％、约14.9％、约15％和约15.1％的量存在。在某些实施方案中，聚乙二醇可以按片剂干重计的约0.1％至约11.2％的量存在于包衣组合物中。在其它实施方案中，聚乙二醇可以按片剂干重计的约0.1％至约8％的量存在于包衣组合物中。在一些其它实施方案中，聚乙二醇以按片剂干重计的约0.2％至约2.8％，例如按片剂干重计的约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％和约2.7％的量存在于包衣组合物中。具有至少约55℃的熔点的其它合适的聚乙二醇衍生物可以是但不限于泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚环氧乙烷、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯及其混合物。[0210]除了共聚物和聚乙二醇之外，包衣组合物还包含一种或多种其它赋形剂。赋形剂可包括但不限于防粘剂、乳化剂、消泡剂、亲水剂、调味剂、着色剂、甜味剂等，以及它们的任何组合。在一些实施方案中，赋形剂可能以一系列方式影响包衣的性质，因此包衣配方中使用的许多物质可能被描述为多功能的。技术人员会根据他的技术知识知道哪些赋形剂适用于所需的受控释放包衣组合物。[0211]包衣中可能包含亲水剂以促进包衣在与胃肠液接触时的润湿。此类亲水剂包括亲水性水溶性聚合物，如羟丙基甲基纤维素(hpmc)(例如606或羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(或)、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(va64)、聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物(ir)、它们的共聚物，以及它们的组合。在至少一个实施方案中，hpmc是包衣组合物中使用的亲水剂。在某些实施方案中，亲水剂包含ph依赖性聚合物，其非限制性实例包括：醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(例如cpd)；醋酸纤维素偏苯三酸酯，聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1(例如l30d-55)；mae30d；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1(例如ll00-55)；mae30dp；fs30d；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯lf、mf、hf等级(例如)、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯及其混合物。如果包衣组合物中包含亲水性剂，那么在某些实施方案中，该剂可以按包衣组合物重量计的约0.1％至约10％的量存在。在其它实施方案中，按包衣组合物重量计的约0.1％至约5％，且在另一些其它实施方案中，按包衣组合物重量计的约0.1％至约3％。在某些实施方案中，亲水剂以按包衣干重计大于约0％至约35％的量存在。在其它实施方案中，亲水剂以按包衣干重计约8％至约30％的量存在。在另一些其它实施方案中，亲水剂以按包衣干重计的约12％至约26％，例如按包衣干重计的约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％和约25％的量存在。在某些实施方案中，亲水剂以按片剂干重计的约0％至约14％的量；在其它实施方案中，以按片剂干重计的约0.2％至约6％的量；并且在另一些其它实施方案中，以按片剂干重计约0.8％至约2.5％；例如，按片剂干重计的约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2％、约2.1％、约2.2％、约2.3％和约2.4％的量存在于包衣配方中。[0212]聚合物薄膜的粘性对于剂型的包覆和随后的固化步骤(包衣后热处理)是至关重要的。在用纤维素或丙烯酸聚合物包覆期间，尤其是在较高的产品加工温度下，可能会发生不希望的、有时是不可逆的几个颗粒或珠粒或在最坏情况下整批的团聚。因此，向包衣配方中加入防粘剂是合乎需要的。可以使用的防粘剂包括但不限于己二酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、sterotex、单硬脂酸甘油酯、滑石粉(例如滑石粉400)、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁，以及其混合物。在至少一个实施方案中，滑石粉(例如滑石粉400)用作防粘剂。滑石粉也可充当润湿剂。防粘剂的混合物是可行的。某些实施方案的包衣组合物中防粘剂的量可在按包衣分散体重量计的约1％至约15％的范围内，并且在某些实施方案中，为按包衣分散体重量计的约1％至约7％。在某些实施方案中，防粘剂以按包衣干重计的大于约0％至约50％的量存在。在其它实施方案中，防粘剂以按包衣干重计的约2％至约40％的量存在。在另一些其它实施方案中，防粘剂以按包衣干重计的约10％至约30％，例如按包衣干重计约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％和约29％的量存在。在某些实施方案中，防粘剂以按片剂干重计的约0％至约20％的量；在其它实施方案中，以按片剂干重计约0％至约12％的量；并且在另一些实施方案中，以按片剂干重计的约0.6％至约7％；例如，按片剂干重计的约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％、约3％、约3.1％、约3.2％、约3.3％、约3.4％、约3.5％、约3.6％、约3.7％、约3.8％、约3.9％、约4％、约4.1％、约4.2％、约4.3％、约4.4％、约4.5％、约4.6％、约4.7％、约4.8％、约4.9％、约5％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、约6％、约6.1％、约6.2％、约6.3％、约6.4％、约6.5％、约6.6％、约6.7％、约6.8％和约6.9％的量存在于包衣配方中。[0213]可包含在包衣组合物中的消泡剂包括硅油、二甲硅油(例如二甲硅油乳液)及其混合物。在一些实施方案中，消泡剂是二甲硅油。在某些实施方案中，消泡剂(若存在)可以按包衣组合物重量计的高达约0.5％的量存在，并且在某些其它实施方案中，以按包衣组合物重量计的约0.1％至约0.4％的量存在。在某些实施方案中，消泡剂以按包衣干重计的大于约0％至约3％的量存在。在其它实施方案中，消泡剂以按包衣干重计的约0.4％至约2％的量存在。在另一些其它实施方案中，消泡剂以按包衣干重计的约0.8％至约1.5％，例如按包衣干重计的约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％和约1.4％的量存在。在某些实施方案中，消泡剂以按片剂干重计的约0％至约1.2％的量；在其它实施方案中，以按片剂干重计的约0％至约0.8％的量；并且在另一些其它实施方案中，以按片剂干重计的约0％至约0.2％；例如，按片剂干重计的约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.10％、约0.11％、约0.12％、约0.13％、约0.14％、约0.15％、约0.16％、约0.17％、约0.18％和约0.19％的量存在于包衣配方中。[0214]乳化剂(emulsifyingagent)(也称为乳化剂(emulsifier/emulgent))的纳入可用于促进包衣制造期间的实际乳化，并且还可以用于提供产品在保质期内的乳液稳定性。可用于包衣组合物的乳化剂包括但不限于天然存在的材料及其半合成衍生物，如多糖，以及甘油酯、纤维素醚、脱水山梨糖醇酯和聚山梨醇酯。混合物是可行的。在至少一个实施方案中，所使用的乳化剂是聚山梨醇酯80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)，(例如80)。在某些实施方案中，一种或多种乳化剂(若存在)可以按包衣组合物重量计的大于0％至约0.5％的量存在。在至少一个实施方案中，乳化剂以按包衣组合物重量计的约0.1％至约0.3％的量存在。在某些实施方案中，乳化剂以按包衣干重计的大于约0％至约2％的量存在。在其它实施方案中，乳化剂以按包衣干重计的约0.1％至约1％的量存在。在另一些其它实施方案中，乳化剂以按包衣干重计的约0.25％至约0.75％(例如，包括按包衣干重计的约0.30％、约0.35％、约0.40％、约0.45％、约0.50％、约0.55％、约0.60％、约0.65％和约0.70％)的量存在。在某些实施方案中，乳化剂以按片剂干重计的大于约0％至约0.8％的量；在其它实施方案中，以按片剂干重计的大于约0％至约0.4％的量；并且在另一些其它实施方案中，以按片剂干重计的大于约0％至约0.2％；例如，按片剂干重计的约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.10％、约0.11％、约0.12％、约0.13％、约0.14％、约0.15％、约0.16％、约0.17％、约0.18％和约0.19％的量存在于包衣配方中。[0215]薄膜包衣配方中任何允许的着色剂是始终不溶于水的染料(颜料)。颜料与水溶性染料相比具有某些优势，因为它们往往具有更高的光化学稳定性，提供更好的不透明度和遮盖力，并使给定薄膜对水蒸气的不渗透性最优化。合适的着色剂的实例包括但不限于氧化铁颜料、二氧化钛和铝色淀。混合物是可行的。在至少一个实施方案中，所使用的颜料或着色剂是二氧化钛。在某些实施方案中，颜料或着色剂(若存在)可以按包衣组合物重量计的约0.1％至约10％的量存在。在至少一个实施方案中，着色剂以按包衣组合物重量计的约0.1％至约5％的量存在。在至少一个其它实施方案中，着色剂以按包衣组合物重量计的约0.1％至约2％的量存在。在某些实施方案中，着色剂以按包衣干重计的大于约0％至约20％的量存在。在其它实施方案中，着色剂以按包衣干重计的大于约0％至约10％的量存在。在另一些其它实施方案中，着色剂以按包衣干重计的约2.2％至约6.2％(例如包括按包衣干重计的约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％、约3％、约3.1％、约3.2％、约3.3％、约3.4％、约3.5％、约3.6％、约3.7％、约3.8％、约3.9％、约4％、约4.1％、约4.2％、约4.3％、约4.4％、约4.5％、约4.6％、约4.7％、约4.8％、约4.9％、约5％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、约6％和约6.1％)的量存在。在某些实施方案中，着色剂以按片剂干重计的大于约0％至约8％的量；在其它实施方案中，以按片剂干重计的大于约0％至约5％的量；并且在另一些其它实施方案中，以按片剂干重计的大于约0％至约1％(例如，包括按片剂干重计的约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％和约0.9％)的量存在于包衣配方中。[0216]在至少一个实施方案中，受控释放包衣中的第二赋形剂包含以下中的至少一种：不含任何官能团的中性酯共聚物(例如ne30d、ne40d、nm30d、emm30d，或它们的混合物)、hpmc(例如606)、滑石粉(例如滑石粉400)、聚乙二醇(例如聚乙二醇4000、聚乙二醇4600、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇12000、聚乙二醇20000、聚乙二醇35000，或其混合物)、二甲硅油、聚山梨醇酯80、二氧化钛及其混合物。[0217]在至少一个实施方案中，稳定的受控释放包衣在被放入水中时发生水合反应。在至少一个实施方案中，包覆有受控释放包衣的剂型漂浮在水中。在至少一个实施方案中，受控释放剂型在被经口施用给患者后将提供有效量的活性药物向患者上消化道(例如胃)的至少一个区域的受控释放。[0218]在一些实施方案中，受控释放包衣通过不涉及使用有机溶剂的工艺形成。在此类实施方案中，受控释放包衣组合物是基于水的而不是基于溶剂的(在包覆有基于水的受控释放包衣的剂型的某些实例中称为“aq”)。在一些实施方案中，受控释放包衣是通过基于溶剂的工艺形成的(例如“pharmapasstm”组合物)。[0219]可以通过涉及将包衣组合物(溶液或悬浮液)雾化(喷洒)到片芯底层(bed)上的工艺将包衣组合物施加到包含有效量的治疗活性剂的芯上。适用于薄膜包衣的装备的一些实例包括：accela(manestymachines,liverpool,uk)、(freundcompany，日本)、driacoatertm(driammetallproduktgmbh，德国)、htf/150tm(gs，意大利)和idatm(dumoulin，法国)。以流化床原理起作用的单元实例包括：aeromatictm(fielder，瑞士和uk)和glattagtm(瑞士)。在至少一个实施方案中，所使用的设备是accela[0220]以所需速率将包衣组合物从蠕动泵输送至包覆设备并喷洒到正旋转或流体化的片芯上。将片芯预热至约30℃。在包覆过程中，通过调整进出风流速、进风温度和喷洒速率，使产品温度范围保持在约25℃至约35℃之间。施加单层包衣组合物并且一旦完成喷洒，就将经包覆片芯在约30℃至约40℃之间在低盘速和低气流下干燥约3至约5分钟。将盘重新调整到低速，并持续干燥约12至约15分钟。[0221]将经包覆片芯置于托盘上并在电炉或蒸汽炉中在高于聚乙二醇或其衍生物熔点温度的温度下固化(包覆后热处理)。在至少一个实施方案中，固化温度高于聚乙二醇或其衍生物的熔点。在至少一个实施方案中，固化时间为约2至约7小时。随后将固化的经包覆片剂冷却至约室温。[0222]在某些其它实施方案中，将经包覆片芯置于包覆盘上并以两阶段固化。在第一阶段期间，将经包覆片剂在第一固化温度(例如，在某些实施方案中为约50℃至约59℃之间)下固化一段时间(例如，在某些实施方案中为约15分钟至约90分钟；并且在至少一个实施方案中为约60分钟)。在第二阶段期间，将经包覆片剂在至少等于或大于聚乙二醇熔点的第二固化温度(例如，在某些实施方案中为约60℃至约70℃之间)下固化额外一段时间(例如，在某些实施方案中为约30分钟至约180分钟；并且在至少一个实施方案中持续约120分钟)。在至少一个实施方案中，经包覆片剂的两阶段固化减少了由固化过程引起的片剂上的非功能性缺陷。在至少一个实施方案中，两阶段固化过程基本消除了由固化过程引起的片剂上的非功能性缺陷。由固化过程引起的剂型上的非功能性缺陷可能包括：包衣的视觉缺陷(例如颜色均匀性差和/或外观无光泽)、包衣表面的缺陷(例如包衣表面的粗糙度和/或包衣的皱褶)，以及片剂之间相互粘连和/或粘连到包覆盘。此外，片剂颜色和光滑度方面的缺陷减少使得片剂的印刷得到改善。[0223]在一些实施方案中，包衣配方被用于包覆多种α-酮戊二酸钙芯并且可以被调整成获得所需的药物释放谱。延迟的长度和时间由水合速率和包衣厚度控制。延迟后的药物释放速率由水合包衣的厚度和渗透性决定。因此，可以调控包衣的水合速率和渗透率，以便可获得所需的受控释放药物谱。没有优选的包衣厚度，因为这将取决于芯中使用的药物以及所需的受控释放谱。[0224]与包衣厚度相结合的其它参数包括改变稳定包衣组合物的一些成分的浓度和/或改变固化经包覆片芯的固化温度和时长。本领域技术人员将知道对于期望的受控释放谱要改变哪些参数或参数组合。[0225]立即释放包衣配方[0226]在一些实施方案中，立即释放包衣包含α-酮戊二酸钙和本文所述的添加剂。在一些实施方案中，有效量的立即释放活性剂以立即释放形式被包覆在本文所述的制剂上。例如，如果α-酮戊二酸钙从制剂中的延长释放是由于受控释放包衣所致，那么添加剂的立即释放层将被覆盖在受控释放包衣的顶部。在一些实施方案中，添加剂的立即释放层被包覆在其中受控释放基质中掺有α-酮戊二酸钙的基材的表面上。当将包含有效单位剂量的α-酮戊二酸钙的多种持续释放基材(例如，包括丸粒、球粒、珠粒等的多颗粒系统)掺入到硬明胶胶囊中时，可通过在明胶胶囊内纳入足量的呈粉末或颗粒的立即释放抗组胺剂或止吐剂而将降低副作用的化合物掺入到明胶胶囊中。替代地，明胶胶囊本身可能包覆有添加剂的立即释放层。[0227]可在受控释放片芯的外部添加含有立即释放添加剂(如抗组胺药或止吐药)的包衣，以制成最终剂型。可通过将如普敏太定(promethazine)的化合物与聚乙烯吡咯啶酮(pvp)29/32或羟丙基甲基纤维素(hpmc)和水/异丙醇及乙酸三乙酯(triethylacetate)混合来制备此类包衣。可将此类立即释放包衣喷涂到片芯上。也可使用压涂(presscoating)工艺用由80重量％普敏太定和20重量％乳糖及羟丙基甲基纤维素2910型组成的共混物来施加立即释放包衣。[0228]在一些实施方案中，本文所述的立即释放/受控释放剂型形成包含第一层和第二层的双层片剂。在双层片剂的一些实施方案中，第一层是立即释放层并且/或者第二层是受控释放层。[0229]制剂和施用途径[0230]本文公开的α-酮戊二酸钙的持续释放组合物可以使用一种或多种生理学可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括有助于将活性化合物加工成可药用的制品的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于所选择的施用途径。关于用于本文所述的组合物的适宜赋形剂的额外细节可见于例如以下：remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第19版(easton,pa.:mackpublishingcompany,1995)；hoover,johne.,remington'spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pennsylvania1975；liberman,h.a.和lachman,l.,编辑,pharmaceuticaldosageforms,marceldecker,newyork,n.y.,1980；及pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第7版(lippincottwilliams&wilkins1999)，此类公开内容通过引用并入本文。[0231]本文所述的α-酮戊二酸钙的组合物通过多种施用途径施用给受试者，所述途径包括但不限于经口、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、吸入、经颊、局部、经直肠或经皮施用途径。在一些实施方案中，本文所述的包含α-酮戊二酸钙的组合物被配制成任何合适的剂型，包括但不限于适用于注射的乳剂、适用于注射的纳米混悬剂、经口用水性分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、混悬剂、气雾剂、受控释放制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和立即释放/受控释放混合制剂。[0232]在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙是α-酮戊二酸钙一水合物。在一些实施方案中，组合物是经口用制剂、经颊制剂、鼻腔制剂或吸入制剂。在一些实施方案中，组合物是片剂或胶囊的形式。[0233]在一些实施方案中，用于经口使用的组合物是片剂(包括悬浮片、速溶片、咬崩片(bite-disintegrationtablet)、快速崩解片、泡腾片或囊片)、丸粒剂(pellet)、粉剂(包括无菌包装粉剂、可分配粉剂或泡腾粉剂)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如由动物源性明胶或植物源性hpmc制成的胶囊，或“分散型胶囊(sprinklecapsule)”)，固体分散体、固溶体、生物可侵蚀剂型、受控释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、微丸(pellet)、颗粒剂或气雾剂。在一些实施方案中，用于经口使用的组合物是固体剂型，例如片剂、泡腾片和胶囊。在一些实施方案中，通过将α酮戊二酸钙的颗粒与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合以形成散装共混物组合物来制备固体剂型。当提及这些散装共混物组合物为均匀时，意味着α-酮戊二酸钙的颗粒均匀分散于整个组合物中，使得组合物可再分为同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。单个单位剂量还可包括薄膜包衣，其在经口摄入后或者在与稀释剂接触后崩解。[0234]对于经口施用，本文公开的组合物可以通过将一种或多种活性化合物与本领域公知的药学上可接受的载体组合而容易地配制。此类载体使本文公开的组合物能够被配制成片剂(包括咀嚼片)、丸剂、糖衣丸、胶囊、锭剂、硬糖、液体、凝胶、糖浆、浆液、粉剂、混悬剂、酏剂、粉片(wafer)等，以供待治疗的患者经口摄入。此类制剂可包含药学上可接受的载体，包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒有机溶剂。一般来说，本文公开的组合物将以足以提供所需的剂量单位的量以按经口用剂型的总组合物重量计的约0.5％、约5％、约10％、约20％、或约30％至约50％、约60％、约70％、约80％或约90％的浓度水平被包括。[0235]添加剂[0236]在一些实施方案中，α-酮戊二酸钙的持续释放组合物进一步包含一种或多种剂。在一些实施方案中，一种或多种剂选自由表面活性剂、防腐剂、调味剂、维生素、抗氧化剂和甜味剂组成的组。[0237]在一些实施方案中，组合物包含维生素。在一些实施方案中，维生素是维生素a、维生素b、维生素c或维生素d。[0238]在一些实施方案中，维生素是维生素a。在一些实施方案中，维生素a的量为500iu至5000iu。在一些实施方案中，维生素a的量为1000iu至3000iu。在一些实施方案中，维生素a的量为1000iu至2000iu。在一些实施方案中，维生素a的量为至少500iu。在一些实施方案中，维生素a的量为至多5,000iu。在一些实施方案中，维生素a的量为500iu至750iu、500iu至1,000iu、500iu至1,500iu、500iu至2,000iu、500iu至2,500iu、500iu至3,000iu、500iu至3,500iu、500iu至4,000iu、500iu至4,500iu、500iu至5,000iu、750iu至1,000iu、750iu至1,500iu、750iu至2,000iu、750iu至2,500iu、750iu至3,000iu、750iu至3,500iu、750iu至4,000iu、750iu至4,500iu、750iu至5,000iu、1,000iu至1,500iu、1,000iu至2,000iu、1,000iu至2,500iu、1,000iu至3,000iu、1,000iu至3,500iu、1,000iu至4,000iu、1,000iu至4,500iu、1,000iu至5,000iu、1,500iu至2,000iu、1,500iu至2,500iu、1,500iu至3,000iu、1,500iu至3,500iu、1,500iu至4,000iu、1,500iu至4,500iu、1,500iu至5,000iu、2,000iu至2,500iu、2,000iu至3,000iu、2,000iu至3,500iu、2,000iu至4,000iu、2,000iu至4,500iu、2,000iu至5,000iu、2,500iu至3,000iu、2,500iu至3,500iu、2,500iu至4,000iu、2,500iu至4,500iu、2,500iu至5,000iu、3,000iu至3,500iu、3,000iu至4,000iu、3,000iu至4,500iu、3,000iu至5,000iu、3,500iu至4,000iu、3,500iu至4,500iu、3,500iu至5,000iu、4,000iu至4,500iu、4,000iu至5,000iu或4,500iu至5,000iu。在一些实施方案中，维生素a的量为约500iu。在一些实施方案中，维生素a的量为约750iu。在一些实施方案中，维生素a的量为约1,000iu。在一些实施方案中，维生素a的量为约1,500iu。在一些实施方案中，维生素a的量为约2,000iu。在一些实施方案中，维生素a的量为约2,500iu。在一些实施方案中，维生素a的量为约3,000iu。在一些实施方案中，维生素a的量为约3,500iu。在一些实施方案中，维生素a的量为约4,000iu。在一些实施方案中，维生素a的量为约4,500iu。在一些实施方案中，维生素a的量为约5,000iu。[0239]在一些实施方案中，维生素是维生素d。在一些实施方案中，维生素d的量为100iu至3000iu。在一些实施方案中，维生素d的量为200iu至2000iu。在一些实施方案中，维生素d的量为250iu至1000iu。在一些实施方案中，维生素d的量为100iu至3000iu。在一些实施方案中，维生素d的量为至少100iu。在一些实施方案中，维生素d的量为至多3,000iu。在一些实施方案中，维生素d的量为100iu至250iu、100iu至500iu、100iu至750iu、100iu至1,000iu、100iu至1,250iu、100iu至1,500iu、100iu至1,750iu、100iu至2,000iu、100iu至2,500iu、100iu至3,000iu、250iu至500iu、250iu至750iu、250iu至1,000iu、250iu至1,250iu、250iu至1,500iu、250iu至1,750iu、250iu至2,000iu、250iu至2,500iu、250iu至3,000iu、500iu至750iu、500iu至1,000iu、500iu至1,250iu、500iu至1,500iu、500iu至1,750iu、500iu至2,000iu、500iu至2,500iu、500iu至3,000iu、750iu至1,000iu、750iu至1,250iu、750iu至1,500iu、750iu至1,750iu、750iu至2,000iu、750iu至2,500iu、750iu至3,000iu、1,000iu至1,250iu、1,000iu至1,500iu、1,000iu至1,750iu、1,000iu至2,000iu、1,000iu至2,500iu、1,000iu至3,000iu、1,250iu至1,500iu、1,250iu至1,750iu、1,250iu至2,000iu、1,250iu至2,500iu、1,250iu至3,000iu、1,500iu至1,750iu、1,500iu至2,000iu、1,500iu至2,500iu、1,500iu至3,000iu、1,750iu至2,000iu、1,750iu至2,500iu、1,750iu至3,000iu、2,000iu至2,500iu、2,000iu至3,000iu或2,500iu至3,000iu。在一些实施方案中，维生素d的量为约100iu。在一些实施方案中，维生素d的量为约250iu。在一些实施方案中，维生素d的量为约500iu。在一些实施方案中，维生素d的量为约750iu。在一些实施方案中，维生素d的量为约1,000iu。在一些实施方案中，维生素d的量为约1,250iu。在一些实施方案中，维生素d的量为约1,500iu。在一些实施方案中，维生素d的量为约1,750iu。在一些实施方案中，维生素d的量为约2,000iu。在一些实施方案中，维生素d的量为约2,500iu。在一些实施方案中，维生素d的量为约3,000iu。[0240]在一些实施方案中，维生素是烟酰胺核苷(nr)。在一些实施方案中，维生素是烟酰胺单核苷酸(nmn)。[0241]在一些实施方案中，组合物可包含抗氧化剂。在一些实施方案中，抗氧化剂是漆黄素。[0242]实施例[0243]以下实施例仅用于说明目的，并且旨在纯粹作为本公开的示例，而不旨在限制本文提供的权利要求书的范围。[0244]实施例1.α-酮戊二酸钙持续释放片剂的一般制造程序。例示性片剂包括基于游离酸的按重量计350-450mg的α-酮戊二酸。进一步地，例示性片剂包括基于盐形式及水合物形式的按重量计450-650mg的α-酮戊二酸类化合物。进一步地，当α-酮戊二酸类化合物是钙盐时，示例性片剂包括以重量计150-250mg的钙。未经包覆的片剂的平均重量为约1000-1000mg，包括约1030mg。经包覆片剂的平均重量为约1020-1120mg，包括约1060mg。例示性的片芯包括以下：[0245]片芯1[0246][0247]片芯2[0248][0249][0250]例示性的包衣包括以下：[0251]包衣[0252][0253]计算[0254]例如，α-酮戊二酸钙一水合物对应于：[0255]α-酮戊二酸＝350mg；[0256]换算系数＝1.26(对于无水α-酮戊二酸类化合物而言)；[0257]转换后的量＝441mg；[0258]标准lod＝10％；标准测定含量＝98％；[0259]标准计算：(441x100x100)/(98×(100-10))＝500mg；[0260]还含有元素钙＝19.5至22％；[0261]考虑到最低值＝19.5％；[0262]500mgcakg含有97.5mg元素钙。[0263]标准制造工序[0264]1.称重[0265]按照制造配方中所给出的数量对所有成分称重。[0266]2.筛分[0267]将hpmck4290.0gm和hpmckl5435.0gm在双锥共混器中混合5分钟，并且经由40#筛进行筛分。经由40#筛将乳糖一水合物686.0gm和微晶纤维素954.0gm进行筛分。然后与α-酮戊二酸钙一水合物2500.0gm混合2分钟，并且经由30#筛进行筛分。经由40#筛来筛分胶体二氧化硅50.0gm，并经由60#筛来筛分硬脂酸镁50.0gm。将每种经筛分的材料单独收集在塑料袋中。(整个过程中温度和rh应为nmt27℃和40％rh)[0268]3.混合&造粒[0269]在双锥共混器(容量18公升)中以16rpm的速度混合上面经筛分的成分(hpmck4和hpmckl5、α-酮戊二酸钙一水合物、乳糖一水合物、胶体二氧化硅和微晶纤维素)25分钟。将硬脂酸镁加入上面的共混物中并在双锥共混器(容量18公升)中混合5分钟。[0270]4.压片(slugging)[0271]使用合适的冲头尺寸和压片机将上一步获得的干混材料压片以获得片剂。冲头描述：196x8.4mm，胶囊形，标准凹面，平冲头。硬度：2-5kg/cm2。[0272]5.去渣[0273]使用6.0mms.s筛研磨片剂，并经由18#筛对颗粒进行最终分级(sizing)。注：(将压片和去渣进行两次以获得具有合适流动特性的颗粒)。[0274]经去渣的颗粒参数(目标)：[0275]1)体积密度-0.6至0.7gm/ml；[0276]2)敲紧密度-09至1.0gm/ml；[0277]3)卡尔指数-25-30％；及[0278]4)豪斯纳比-1.3至1.4。[0279]6.润滑[0280]使用前检查筛的完好性。经由40#筛来筛分胶体二氧化硅98.75gm。经由60#筛来筛分86.25gm硬脂酸镁。将步骤5的经去渣的物质与胶体二氧化硅在双锥共混器中混合5分钟。在双锥混合器中将硬脂酸镁加入上述共混物中并保持5分钟。将润滑的颗粒收集在双层聚乙烯袋中并保持紧闭。在一些实施方案中，在润滑步骤期间将调味剂、维生素、抗氧化剂和甜味剂中的一种或多种与硬脂酸镁和/或胶体二氧化硅一起添加到组合物中。[0281]7.压缩片剂[0282]环境参数：[0283]1)rh-nmt40％；[0284]2)温度-nmt27℃；[0285]气压差-nlt10帕斯卡；[0286]*冲头类型：“d”模具；[0287]19.6x8.4mm，胶囊形，标准凹面。平冲头。[0288]通过转动手轮并随后进行电操作来检查转塔的完全旋转。根据所需规格喂入颗粒和设置机器。检查由一次完整旋转产生的片剂。[0289]8.片剂的薄膜包衣[0290]在搅拌下将instamoistshieldwhite(icms2398)分散到给定量的异丙醇中。进一步搅拌5分钟。在连续搅拌下将二氯甲烷添加到给定量的上面的步骤中，进一步搅拌40-45分钟，得到白色粘稠的无团块悬浮液。使上面的悬浮液经由“o”型调整间隙穿过胶体磨持续15分钟。经由200目尼龙布过滤包衣悬浮液。打开排气装置，且使用干净喷枪组件将薄膜包衣悬浮液施加至片剂上(确保美观)，在片剂包覆期间继续搅拌包衣悬浮液。在适当重量堆积(300％)后，充分地干燥经薄膜包覆的片剂。经薄膜包覆的片剂的目标平均重量＝1060.0mg。一旦达到目标增重，就在包覆盘中干燥经薄膜包覆的片剂30分钟。[0291]实施例2.α-酮戊二酸钙持续释放的溶出谱[0292][溶出参数][0293]介质：900ml不含酶的模拟胃液(sgf)[0294]设备：桨式(带沉降片)[0295]速度：75rpm[0296]时间：第1小时，第4小时，第8小时，和第12小时。[0297][层析条件][0298]柱：inertsilods，3v(250x4.6mm)5um或等效量；[0299]流速：0.8ml/min[0300]波长：210nm[0301]注射体积：10ul[0302]烘箱温度：30℃[0303]样品冷却器温度：l5℃[0304]洗脱模式：等度[0305]不含酶的模拟胃液(sgf)(溶出介质)：将2.0gm氯化钠和7.0ml浓盐酸称重且转移至1000ml水中并混合。[0306]缓冲溶液：将2.72gm正磷酸二氢钾溶解于1000ml水中且添加2.0ml正磷酸。[0307]流动相：制备95体积缓冲液与5体积乙腈的混合物，进行混合、过滤，并在使用之前进行脱气。[0308]标准溶液：将55mgα-酮戊二酸钙工作标准物精确称重并转移至100ml干燥量瓶中，添加50ml溶出介质。用溶出介质溶出且补充该体积并进行混合。[0309]测试溶液：设置溶出参数，将一片片剂放入每个容器中，小心地排除药片表面的气泡，并立即启动设备。在1小时、第4小时、第8小时、第12小时后，抽出10ml的介质样品并用新鲜流体代替抽取的体积。过滤器抽出通过0.45微米尼龙注射器式过滤器的样品；丢弃前几毫升的滤液。[0310]系统适用性：标准溶液重复注射五次。重复注射的相对标准偏差不超过2％。[0311]程序：将10ul的每种测试溶液注射到液相色谱中，并记录色谱图。测量α-酮戊二酸钙峰值的反应。由标准物的α-酮戊二酸钙峰面积计算α-酮戊二酸钙的药物释放百分比，并测试所用工作标准物的效能百分比。[0312]注射顺序：[0313][0314][0315]计算：[0316](at/as)x(w/100)x(900/lc)x(p/100)x100[0317]其中，[0318]at——由每次注射测试溶液所得的色谱图中的α-酮戊二酸钙的峰面积；[0319]as——由五次重复注射标准溶液所得的色谱图中的α-酮戊二酸钙的平均峰面积；[0320]ws——α-酮戊二酸钙工作标准物的重量，单位为mg；lc——标示值；[0321]p-以此为根据的α-酮戊二酸钙工作标准物的效能。[0322]修正系数：[0323](在前述时间间隔下抽出体积×％溶出(标示值％)/溶出介质体积对于第1小时时间点＝在1小时后的溶出％；[0324]对于第4小时时间点＝第1小时的修正系数+在第4小时后的溶出％；[0325]对于第8小时时间点＝第1小时的修正系数+第4小时的修正系数+在第8小时后的溶出％；[0326]对于第12小时时间点＝第1小时的修正系数+％第4小时的修正系数+[0327]第8小时的修正系数+在第12小时后的溶出％；[0328]结果：[0329]批次a(溶出度，％)[0330][0331]批次b(溶出度，％)[0332][0333]虽然本公开的优选实施方案已在本文显示和描述，此类实施方案仅以举例的方式提供，这对本领域的技术人员将是显而易见的。在不偏离本发明的情况下本领域技术人员将能想到各种变型、变化和替换。应当理解，本文描述的本公开的实施方案的各种替代方案可用于实践本发明。意图所附权利要求书限定本公开的范围并且这些权利要求及其等同物范围内的方法和结构因此被涵盖。[0334]方法实施例1.延长小鼠的健康期和/或寿命。向18月龄大的非基因改变的小鼠喂食对照饮食，任选地喂食对照饮食加立即释放制剂(阳性对照)，或对照饮食加本文所述的组合物(处理组)。不处死小鼠，而是让其自然死亡。将处理组和对照组以及任选的阳性对照组的小鼠的寿命进行比较。除了寿命测定之外，在整个研究中通过非侵袭性虚弱指数测定小鼠的虚弱度，该非侵袭性虚弱指数由31个观测结果构成，改编自临床相关的虚弱指数。与两种性别的对照组和阳性对照组相比，本文所述的组合物延长寿命、健康期和/或改善虚弱。实例的其它细节描述于lucanic,m.,lithgow,g.j.,&alavez,s.(2013)。pharmacologicallifespanextensionofinvertebrates.ageingresearchreviews,12(1),445-458；searle,s.d.,mitnitski,a.,gahbauer,e.a.,gill,t.m.,&rockwood,k.(2008).astandardprocedureforcreatingafrailtyindex.bmcgeriatrics,8(1),24；及whitehead(2014.)。[0335]方法示例2.延长人类(男性和女性)的健康期和/或寿命。将本文描述的组合物经口或肠胃外施用给男性及女性志愿者，并与施用安慰剂的对照组进行比较，且任选地与施用可商购获得的ca-akg(如立即释放ca-akg)的阳性对照组进行比较。使用所述31个虚弱指数观测结果中常规的一个或多个虚弱指数观测结果中的一者或多者来监测志愿者的寿命、健康期及虚弱度。本研究为比较处理组和对照组以及任选的阳性对照组的开放标记研究。在以下三个时间点评估志愿者：研究初始(第1天)、第3个月和第6个月。在每次访视时获得血压、心率、体重、安全性实验室检查(safetylabs)、crp、血液化学、血红蛋白a1c及尿酸水平，且让每个参与者完成研究调查表。[0336]血液化学被用于通过一种或多种已公布的算法，如以下文献中描述的方法计算参与者的生物学年龄：belsky,d.w.,caspi,a.,houts,r.,cohen,h.j.,corcoran,d.l.,danese,a.,&sugden,k.(2015).quantificationofbiologicalaginginyoungadults.proceedingsofthenationalacademyofsciences,112(30),e4104-e4110。[0337]在一个例示性研究设计中，将志愿者分为对照组、任选的阳性对照组，或处理组，且让每个志愿者每天服用两片，持续六个月。对照组服用安慰剂，阳性对照组服用立即释放制剂，而处理组服用如下两种片剂：[0338]男性：包含500mgα-酮戊二酸钙一水合物、450mcg棕榈酸视黄酯，和一种或多种释放改良剂的片剂；[0339]女性：包含500mgα-酮戊二酸钙一水合物、12.5mcg(500iu)胆钙化醇，和一种或多种释放改良剂的片剂。[0340]对每组评估一个或多个主要结果。主要结果是通过测量以下生命体征和血液化学来确定的：[0341]生命体征[0342]身高[0343]体重[0344]血压[0345]心率[0346]全血细胞计数[0347]wbc(白细胞计数)[0348]血红蛋白[0349]血细胞比容[0350]血小板计数/l[0351]mcv(平均红细胞体积)[0352]mch(平均红细胞血红蛋白)[0353]mchc(平均红细胞血红蛋白浓度)[0354]rbc(红细胞计数)[0355]rdw-cv(红细胞分布宽度)[0356]mpv(平均血小板体积)[0357]中性粒细胞[0358]中性粒细胞％[0359]淋巴细胞计数[0360]淋巴细胞％[0361]单核细胞计数[0362]单核细胞％[0363]嗜酸粒细胞[0364]嗜酸粒细胞％[0365]嗜碱粒细胞[0366]嗜碱粒细胞％[0367]综合代谢组(comprehensivemetabolicpanel)[0368]钠[0369]钾[0370]氯离子[0371]二氧化碳(co2)[0372]尿素氮(bun)[0373]肌酸酐[0374]葡萄糖[0375]钙[0376]ast(天冬氨酸转氨酶)[0377]alt(丙氨酸转氨酶)[0378]alp(碱性磷酸酶)[0379]总胆红素[0380]碱性磷酸酶[0381]白蛋白[0382]总蛋白质[0383]阴离子间隙[0384]mdrd估计的肾小球滤过率(egfr)[0385]脂质组[0386]总胆固醇[0387]ldl(低密度脂蛋白)胆固醇[0388]hdl(高密度脂蛋白)胆固醇[0389]甘油三酯[0390]额外的实验室测试[0391]血红蛋白a1c[0392]尿酸[0393]以引用的方式并入[0394]所公开的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用并入，就如每个单独的出版物、专利或专利申请被具体单独地指出通过引用并入本文的程度一样。当前第1页12当前第1页12