中枢神经系统病症的联合治疗
1.相关申请
2.本技术要求于2019年6月17日提交的美国临时申请序列号62/862,415的优先权益，其通过引用整体并入本文。
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技术领域
5.本发明涉及治疗、预防或改善中枢神经系统和其他病症的方法。
背景技术：
6.以下描述包含可能有助于理解本发明的信息。这并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前描述或要求保护的发明相关，也不是承认任何特别或隐含提及的出版物或文件是现有技术或可用于评估所描述或要求保护发明的可专利性的参考文件。
7.某些铜螯合剂已被描述用于治疗某些病症，包含心血管病症、葡萄糖相关病症和血管病症。美国专利号10,543,178描述了三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐在治疗糖尿病神经病变受试者的方法中的用途。相关的美国专利号9,993,443描述了三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐在治疗与以下多种心脏病症、葡萄糖相关病症和血管病症相关的组织损伤受试者的方法中的用途：(a)糖尿病性心肌病、糖尿病性急性冠状动脉综合征、糖尿病性高血压心肌病、糖耐量受损相关的急性冠状动脉综合征、空腹血糖受损相关的急性冠状动脉综合征、糖耐量受损相关的高血压心肌病、空腹血糖受损相关的高血压心肌病、糖耐量受损相关的缺血性心肌病或空腹血糖受损相关的缺血性心肌病；(b)心肌梗塞、冠心病相关的缺血性心肌病、心肌病、心肌炎、特发性心肌病、代谢性心肌病、酒精性心肌病、药物性心肌病、缺血性心肌病和高血压心肌病、与任何葡萄糖代谢异常无关的急性冠状动脉综合征、与任何葡萄糖代谢异常无关的高血压心肌病或与任何葡萄糖代谢异常无关的缺血性心肌病；(c)选自主动脉、颈动脉、脑血管、冠状动脉、肾、视网膜、髂动脉、股骨、腘动脉、神经血管、小动脉树和毛细血管床的动脉疾病状态，以及选自主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉或腘动脉的主要血管的动脉粥样硬化病症。
8.美国专利号8,987,244中描述了使用各种螯合剂降低患有心肌组织、肾组织、眼组织、神经组织和血管组织损伤患者的铜(ii)值，所述螯合剂包含曲恩汀、2,2,2四胺四盐酸盐(teta)和2,3,2四胺四盐酸盐。
9.美国专利号8,563,538描述了2,3,2四胺组合物在治疗非糖尿病人类受试者心力衰竭的方法中的用途，包含2,3,2四胺盐酸盐，例如2,3,2四胺四盐酸盐。剂量包含0.1mg/kg、1.0mg/kg、10mg/kg、100mg/kg，并且剂量范围为0.001-100mg/kg/天、0.01-25mg/kg/天、0.05-10mg/kg/天、0.1-5mg/kg/天和0.5-5mg/kg/天。还描述了以1-1000毫克的量每天施用2,3,2四胺1到4次，例如以片剂或胶囊的形式口服施用。在一个实施例中，所述组合物包含锌盐。美国专利号8,034,799还描述并要求保护使用能够降低铜，例如铜(ii)水平的药剂治
疗非糖尿病人类受试者心力衰竭的方法，所述药剂包含铜螯合剂，如曲恩汀，以及2,3,2四胺、d-青霉胺、n-乙酰青霉胺、三硫钼酸盐和四硫钼酸盐。该专利还描述并要求保护2,2,2四胺和2,3,2四胺盐酸盐的用途。
10.美国专利7,928,094描述了铜螯合剂三亚乙基四胺二盐酸盐(也称为三烯或三烯-2hcl或曲恩汀二盐酸盐)在治疗人类与糖尿病长期并发症相关的一或多种病状中的用途，用量范围为每天约9-200mg/kg。要求保护的病状包含心肌病、动脉粥样硬化、肾脏并发症、肾病、视力恶化、视网膜病、白内障形成和神经病变。在一个实施例中，所述三烯可以每天约1.2至约2.4克的量给予。该专利还要求保护三烯用来改善与糖尿病相关的人类组织损伤的用途，所述组织损伤包含心肌、心脏微血管系统、大脑、脑微血管系统、肾、肾微血管系统、骨骼肌、骨骼肌微血管系统、皮肤组织、皮肤组织微血管系统、视网膜组织、视网膜微血管系统、外周神经组织和外周神经微血管系统的损伤。还描述了三烯的口服和长效释放形式的施用。
11.据了解，中枢神经系统(cns)病症需要新疗法。cns疾病广泛地包含大脑和脊髓的任何组分的疾病、病症和症状。它们包含其中在疾病发展过程中神经系统受到影响的病症，所述疾病为例如神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(als)、退行性共济失调(例如弗里德里希共济失调)、多发性硬化症、多系统萎缩和脑白质营养不良)、脑血管疾病、惊厥、癫痫、病毒性疾病(如脑膜炎、脑炎)、脑肿瘤和神经炎性疾病。cns病症还包含其中神经系统仅在病症发展的最后阶段受到影响的病症。这些病症包含罕见的代谢疾病，例如有机酸血症或脂肪酸病症和遗传线粒体病症。
12.神经退行性疾病的特征在于逐渐丧失神经元结构或功能，包含神经元的死亡。这些病状是渐进的，并且通常是致命的。尚未充分了解神经退行性变的过程，尽管一直在寻求治疗方法，但由其引起的疾病仍然没有治愈方法。
13.一些神经退行性疾病还包含炎症组成部分，例如多发性硬化症，传统上认为多发性硬化症是炎症介导的脱髓鞘疾病，但实际上是一种神经退行性疾病，其中轴突损伤、神经元死亡和cns萎缩是导致患者不可逆神经功能障碍的主要原因。因此，多发性硬化症可以被认为是一种神经退行性疾病，但也可以被认为是一种神经炎性疾病或自身免疫性疾病。
14.脑血管疾病是一组与供应大脑的血管疾病有关的大脑功能障碍。有四种类型：中风、短暂性脑缺血发作(tia)、蛛网膜下腔出血和血管性痴呆症。
15.癫痫是一种不可预测、严重且可能致命的神经系统病症。全世界约有5000万人患有癫痫。
16.痴呆症是一种临床综合征，其特征在于无法用正常衰老来解释的多个认知领域缺陷、机能显著下降，以及不会出现谵妄。此外，通常存在神经精神症状和局灶性神经系统表现。痴呆症根据病因进一步进行分类。阿尔茨海默病(ad)是痴呆症的最常见原因，其次是混合型ad和血管性痴呆症、路易体痴呆症(dlb)和额颞叶痴呆症。
17.阿尔茨海默病是一个特殊的问题。根据国家老龄化研究所的说法，ad是一种复杂的疾病，任何一种药物都不太可能成功治疗该疾病。当前的方法侧重于帮助人们维持心理机能、管理行为症状和减缓疾病症状。目前，美国食品和药物管理局批准了几种处方药来治疗被诊断患有ad的病人。大多数药物对阿尔茨海默病早期阶段或中期阶段的病人最有效。例如，它们可以暂时减缓某些症状，例如记忆力减退。根据国家老龄化研究所的说法，“重要
的是要了解这些药物都无法阻止该疾病本身。”18.因此，据了解，迫切需要针对cns病症，尤其是痴呆症，特别是阿尔茨海默病的新疗法和预防性疗法。
技术实现要素：
19.本文中所描述和要求保护的发明具有许多属性和实施例，包含但不限于本发明内容中阐述或描述或提及的那些属性和实施例。其并不旨在为完全包含性的，并且本文中所描述和要求保护的发明不限于该介绍中所识别的特征或实施例，所述特征或实施例仅仅出于说明的目的包含而非限制。
20.本文中所描述和要求保护的发明涉及cns病症，以及使用能够提高或以其他方式使升高或降低的铜值正常化的药剂与能够提高或使降低的维生素b5水平正常化的药剂的cns病症疗法。能够提高或使铜值正常化的药剂包含铜螯合剂，并且能够提高或使维生素b5水平正常化的药剂是维生素b5剂。它们单独施用或一起联合施用。优选的铜螯合剂是铜(ii)螯合剂。优选的维生素b5剂是维生素b5。
21.本发明部分地基于用于旨在使铜和维生素b5水平正常化治疗的新剂量和剂型，这些新剂量和剂型可用于例如治疗和预防本文提及类型的大血管、微血管和/或毒性/代谢疾病以及在铜水平异常且维生素b5水平下降的组织修复过程中。这与受试者的葡萄糖代谢无关，并且与任何此类疾病是否涉及果糖胺氧化酶无关。本发明还涉及与糖尿病中氧化还原活性过渡金属离子的心血管积累有关疗法的剂量和剂型。
22.在本发明的一个方面，提供了一种治疗或预防中枢神经系统病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物单独或联合施用能够或使cns铜水平正常化的药剂和能够增加或使维生素b5正常化的药剂。
23.一方面，本发明包括向有需要的哺乳动物单独或联合施用(1)治疗有效量的泛酸(也称为维生素b5)剂，包含维生素b5本身，以及磷酸泛酰巯基乙胺、泛醇或辅酶a或其组合或其药学上可接受的盐，和(2)治疗有效量的铜螯合剂或其药学上可接受的盐。
24.本发明涉及使用治疗有效量的铜螯合剂(如三亚乙基四胺)及其药学上可接受的盐(例如二盐酸盐或二琥珀酸盐)与治疗有效量的泛酸(也称为维生素b5)或另一种维生素b5剂或其药学上可接受的盐，治疗、预防或改善(以下称为“治疗”)哺乳动物(包括例如人类)中枢神经系统病症的方法。
25.在本发明的另一方面，所述方法使用包括药学上可接受的载体和治疗有效量的铜螯合剂(例如三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐)的组合物。在另一方面，所述方法使用包括药学上可接受的载体和治疗有效量的维生素b5剂(例如维生素b5本身)的组合物。在一方面，将铜螯合剂(例如三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐)和维生素b5剂(例如维生素b5)作为单独的组合物同时或在不同时间施用于受试者。在另一方面，将铜螯合剂和维生素b5剂作为含有这两种药剂的组合物施用于受试者。因此，例如，在一个实施例中，将三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐(例如三亚乙基四胺二琥珀酸盐)和维生素b5作为含有这两种药剂的组合物施用于受试者。
26.在本发明的优选方面，待治疗的中枢神经系统病症是阿尔茨海默病，并且在优选的实施例中，阿尔茨海默病用铜螯合剂和维生素b5剂联合治疗，铜螯合剂和维生素b5剂作为
单独的化合物施用或联合施用，优选通过分别含有一或两种药剂的胶囊口服施用。在一个实施例中，所述cns患者，例如阿尔茨海默病患者，未患有威尔逊病。
27.在本发明的另一方面，所述中枢神经系统病症选自由以下组成的组：多发性硬化症、运动神经元疾病、路易体痴呆症、血管性痴呆症、癫痫、精神分裂症、分裂情感障碍、类精神分裂障碍、妄想综合征及与服用精神活性物质有关和无关的其他精神症状、情感障碍、双相情感障碍、躁狂症、抑郁症、各种病因的焦虑症、应激反应、意识障碍、昏迷、酒精性或其他病因的谵妄、攻击性、精神运动性噪动和其他行为障碍、各种病因的睡眠障碍、各种病因的戒断综合征、成瘾、各种病因的疼痛综合征、精神活性物质中毒、各种病因的脑循环系统障碍、各种病因的心身障碍、转换障碍、解离障碍、排尿障碍、自闭症和其他发育障碍(包含夜尿症)、口吃、抽搐、各种类型的认知障碍(包含阿尔茨海默病)、帕金森病、其他中枢和外周神经系统疾病过程中精神病理症状和神经系统障碍。
28.可用于本发明的铜螯合剂在本文中进行描述，并且包含任何治疗有效的铜螯合剂，而无论是现在已知的还是以后开发的铜螯合剂。优选的铜螯合剂是铜(ii)(有时称为铜
ii
或cu2+，其为铜离子)的螯合剂。优选的铜(ii)螯合剂是三亚乙基四胺(曲恩汀)及其药学上可接受的盐。优选的三亚乙基四胺盐是二盐酸盐和二琥珀酸盐。最优选的是二琥珀酸盐。
29.因此，在本发明的一方面中，如所指出的，铜螯合剂是三亚乙基四胺或其药学上可接受的盐。在本发明的另一相关方面，三亚乙基四胺的药学上可接受的盐是二盐酸盐。在本发明的另一相关方面，三亚乙基四胺的药学上可接受的盐是二琥珀酸盐。
30.在本发明的其他方面，药学上可接受的盐是三亚乙基四胺二琥珀酸盐的多晶型物。
31.在本发明的另一方面，药学上可接受的盐是三亚乙基四胺二盐酸盐的i型多晶型物。在本发明的另一方面，药学上可接受的盐是三亚乙基四胺二盐酸盐的ii型多晶型物。本文描述了其他可用的多晶型物。
32.在本发明的另一方面，铜螯合剂选自由以下组成的组：三亚乙基四胺(曲恩汀)、盐酸曲恩汀、乙二胺四乙酸(edta)、二亚乙基三胺四乙酸(dpta)、2,2,2四胺四盐酸盐(teta)、2,3,2四胺四盐酸盐、d-青霉胺(dpa)、1,4,8,11四氮杂环十四烷(cyclam)、5,7,7',12,14,14'六甲基-1,4,8,11四氮杂环十四烷(cyclam s)、2,3-二巯基丙烷-1-磺酸钠(dmps)、n-乙酰青霉胺(napa)、d-青霉胺(pa)、去铁胺、2,3-二巯基丙醇(bal)、2,3-二巯基琥珀酸(dmsa)、三硫代钼酸盐、3-7-二氮杂壬烷-1,9-二胺(be 6184)、1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸、1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷、4,11-双(n,n-二乙基-酰胺甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷、4,11-双(酰胺乙基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷、褪黑激素、氯碘羟喹、双环己酮草酰二腙(cuprizone)、n,n'-二乙基二硫代氨基甲酸酯、醋酸锌、锌盐、浴铜灵二磺酸、浴铜灵二磺酸盐、新亚铜试剂(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)、四硫代钼酸盐、曲美他嗪、三亚乙基四胺四盐酸盐、2,3,2-四胺、吡啶-2,6-双(硫代羧酸)或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯、四亚乙基五胺、n,n,n',n-四(2-吡啶甲基)乙二胺、1,4,7,11-四氮杂十一烷四盐酸盐、四亚乙基五胺五盐酸盐、d-青霉胺(dpa)、1,10-邻菲咯啉、3,4-二羟基苯甲酸、2,2'-二辛可宁酸、3,6,10,13,16,19-六氮杂双环(6.6.6)二十烷-1,8-二胺(diamsar)、3,4',5三羟基芪(白藜芦醇)、巯基右旋糖酐、邻菲咯啉、双硫仑(戒
酒硫)、sar、二亚乙基三胺五乙酸三钠钙(上述化合物的盐)和甲巯咪唑(1-甲基-2-硫代咪唑)及其药学上可接受的盐。在另一方面，铜螯合剂是现在已知但未在本文中列出的另一种治疗上有用的铜(ii)螯合剂，或者是后来开发的治疗上有用的铜(ii)螯合剂。
[0033]
在本发明的另一方面，所述方法包括以每天约9mg/kg至约200mg/kg范围的量向哺乳动物施用铜螯合剂。在本发明的另一方面，所述方法包括以每天约1.2至约2.4克范围的量向哺乳动物口服施用铜螯合剂。其他剂量和剂量范围如下所述。在本发明的一方面，施用的总日剂量范围为50mg至2500mg的三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐。
[0034]
在本发明的另一方面，向有需要的患者施用泛酸(也称为维生素b5)或另一种维生素b5剂，例如磷酸泛酰巯基乙胺、泛醇或辅酶a或其组合或其药学上可接受的盐，其中维生素b5水平降低的范围为约1mg至约1000mg，优选约10mg至约250mg，更优选约10mg至约100mg。
[0035]
铜螯合剂和维生素b5剂可以单独或一起以口服施用的丸剂、片剂或胶囊的形式提供，优选的以胶囊提供。
[0036]
因此，本发明还涉及用于通过治疗有效量的铜螯合剂和治疗有效量的泛酸(也称为维生素b5)剂或其药学上可接受的盐治疗、预防或改善(以下称为“治疗”)哺乳动物(包含例如人类)的中枢神经系统病症的药物组合物。在优选的实施例中，所述受试者是接受阿尔茨海默病治疗的人类。
[0037]
在本发明的另一方面，铜螯合剂，优选三亚乙基四胺的盐酸加成盐或琥珀酸加成盐，在本文所述的任何组合物或调配物中，并且进一步包括治疗有效量的泛酸(也称为维生素b5)、磷酸泛酰巯基乙胺、泛醇或辅酶a或其组合或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
[0038]
铜螯合剂和维生素b5剂可以单独或联合地施用于受试者。因此，在本发明的另一方面，所述方法使用包括药学上可接受的载体和治疗有效量的铜螯合剂(例如，三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐)的组合物。在另一方面，所述方法使用包括药学上可接受的载体和治疗有效量的维生素b5剂(例如维生素b5本身)的组合物。在一方面，将铜螯合剂(例如三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐)和维生素b5剂(例如维生素b5)作为单独组合物同时或在不同时间施用于受试者。在另一方面，将铜螯合剂和维生素b5剂作为含有这两种药剂的组合物施用于受试者。因此，例如，在一个实施例中，将三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐(例如三亚乙基四胺二琥珀酸盐)和维生素b5作为含有两种药剂的组合物施用于受试者。在优选的实施例中，所述受试者是人类并且用三亚乙基四胺二琥珀酸盐和维生素b5单独或一起施用治疗阿尔茨海默病。
[0039]
综上所述，应当理解，在本发明的一方面，铜螯合剂(优选三亚乙基四胺的盐酸加成盐或琥珀酸加成盐，例如组合物)和/或维生素b5剂(优选维生素b5)例如为适于口服施用的形式。在本发明的另一方面，铜螯合剂和/或维生素b5剂(优选三亚乙基四胺的盐酸加成盐或琥珀酸加成盐和维生素b5)为适于口服施用的形式，即胶囊。在本发明的另一方面，铜螯合剂和/或维生素b5剂(优选三亚乙基四胺的盐酸加成盐或琥珀酸加成盐和维生素b5)为适于口服施用的形式，即片剂。在本发明的另一方面，铜螯合剂和维生素b5剂为适于口服施用的形式，即肠溶片或分层片剂。
[0040]
在本发明的另一方面，铜螯合剂和/或维生素b5剂(优选三亚乙基四胺的盐酸加成
盐或琥珀酸加成盐和维生素b5)为适于口服施用的形式，是持续释放制剂、延迟释放制剂、缓释制剂、控释制剂或延长释放制剂。在本发明的一方面，铜螯合剂和/或维生素b5剂(优选三亚乙基四胺的盐酸加成盐或琥珀酸加成盐和维生素b5)为适于透皮施用、经粘膜施用、肠胃外施用、注射施用或作为栓剂施用的形式。
[0041]
在本发明的另一个实施例中，提供了一种制品或“试剂盒”，其含有可用于治疗本文所述的疾病和病症的材料。所述试剂盒包括容器，所述容器包括铜螯合剂(例如，三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐)和/或维生素b5剂(例如，维生素b5)。试剂盒还可进一步包括在容器上或与容器相关联的标签或药品说明书。术语“药品说明书”用以指通常包含于治疗产品的商业包装中的说明书，其含有关于与此类治疗产品的使用的适应症、用途、剂量、施用、禁忌和/或警告有关的信息。合适的容器包含例如瓶子、小瓶、注射器、泡壳包装等。容器可以由多种材料制成，如玻璃或塑料。容器可容纳可有效治疗所述病状的铜螯合剂和/或维生素b5剂(例如三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐和/或维生素b5)或其调配物，并且可具有无菌接入端口(例如，容器可以是带有可被皮下注射针刺穿的塞子的静脉溶液袋或小瓶)。容器也可以是含有片剂或胶囊形式的组合物的包装，优选胶囊，其中铜螯合剂和维生素b5剂作为单独组合物或一起以单一组合物联合提供，例如，以组合片剂或胶囊提供。标签或药品说明书表明组合物用于治疗所选的cns病状，例如阿尔茨海默病或本文所述的更多其他病症。
具体实施方式
[0042]
本文中所描述和要求保护的发明涉及cns病症，以及使用能够提高或以其他方式使升高或降低的铜值正常化的药剂与能够提高或使降低的维生素b5水平正常化的药剂的cns病症疗法。能够提高或使铜值正常化的药剂包含铜螯合剂，并且能够提高或使维生素b5水平正常化的药剂是维生素b5剂。它们单独施用或一起联合施用。优选的铜螯合剂是铜(ii)螯合剂。优选的维生素b5剂是维生素b5。
[0043]
本发明部分地基于用于旨在使铜和维生素b5水平正常化治疗的新剂量和剂型，这些新剂量和剂型可用于例如治疗和预防本文提及类型的大血管、微血管和/或毒性/代谢疾病以及在铜水平异常且维生素b5水平下降的组织修复过程中。这与受试者的葡萄糖代谢无关，并且与任何此类疾病是否涉及果糖胺氧化酶无关。本发明还涉及与糖尿病中氧化还原活性过渡金属离子的心血管积累有关疗法的剂量和剂型。
[0044]
在本发明的一个方面，提供了治疗或预防中枢神经系统病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物单独或联合施用能够使cns铜水平正常化的药剂和能够增加或使维生素b5正常化的药剂。
[0045]
在一个方面，本发明包括向有需要的哺乳动物单独或联合施用(1)治疗有效量的泛酸(也称为维生素b5)剂(包含维生素b5本身)以及磷酸泛酰巯基乙胺、泛醇或辅酶a或其组合或其药学上可接受的盐，和(2)治疗有效量的铜螯合剂或其药学上可接受的盐。
[0046]
本文中所描述和主张的发明涉及cns病症以及使用包括单独或一起施用的铜螯合剂和维生素b5剂、基本上由两者组成或由两者组成的方法和组合物的cns病症疗法。
[0047]
本发明提供了铜螯合剂在治疗本文所描述或提及的一或多种疾病、病症和病状或制造用于治疗本文所描述或提及的一或多种疾病、病症和病状的药物中的用途。所述药物包括铜螯合剂、基本上由铜螯合剂组成或由铜螯合剂组成。在一个实施例中，所述药物包括
三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐、基本上由三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐组成或由三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐组成。在一个实施例中，所述药物包括维生素b5剂、基本上由维生素b5剂组成或由维生素b5剂组成。在一个实施例中，所述药物包括维生素b5、基本上由维生素b5组成或由维生素b5组成。在一个实施例中，所述药物包括铜螯合剂和维生素b5剂、基本上由两者组成或由两者组成。在一个实施例中，所述药物包括三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐和维生素b5、基本上由两者组成或由两者组成。与“包含”、“含有”或“特征在于”同义的术语“包括”是包含性的或开放式的，并且不排除药物的附加、未列举的要素或成分(或在方法情况下为步骤)。短语“由
…
组成”排除药物中未指定的任何要素、步骤或成分(或在方法的情况下为步骤)。短语“基本上由
…
组成”是指指定材料和不会实质上影响药物的基本和新颖特征的那些材料(或在方法的情况下为步骤)。在整个说明书中描述了本发明的基本特征和新颖特征，并且包含本发明的药物和方法调节受试者体内维生素b5和铜(特别是铜(ii))水平的能力。本发明的基本特征和新颖特征(包含本文所述的药物和方法)的实质性变化包含受试者的不期望的或临床上不良、有害、不利或负面的维生素b5降低和/或铜正常化水平的弱化。在一个实施例中，所述药物包括三亚乙基四胺二琥珀酸盐和维生素b5以及药学上可接受的载剂、基本上由三者组成或由三者组成。在一个实施例中，所述治疗方法包括将三亚乙基四胺二琥珀酸盐和维生素b5单独或一起向有需要的受试者施用、基本上由该步骤组成或由该步骤组成。
[0048]
在优选的实施例中，所述受试者患有、疑似患有、正在发展为、疑似正在发展为或预计将发展为阿尔茨海默病。这些受试者在本文中可被称为“阿尔茨海默病患者”或“患有阿尔茨海默病的受试者或患者”。在一个实施例中，所述cns患者，例如阿尔茨海默病患者，未患有威尔逊病。
[0049]
在一方面，本发明是一种含有一片口服的铜螯合剂和维生素b5剂的固定组合调配物，所述调配物预计具有与单独一起口服的两种活性成分相同的曲线下面积，以及适于制剂的药学上可接受的添加剂。在一个实施例中，所述调配物是三亚乙基四胺和维生素b5的固定组合。在本发明的优选实施例中，所述固定组合中三亚乙基四胺的形式为三亚乙基四胺二盐酸盐或三亚乙基四胺二琥珀酸盐，并且药学上可接受的添加剂选自稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、着色剂及其组合。维生素b5剂也可以是在体内代谢为维生素b5的药剂。
[0050]
铜螯合剂可以是在体内释放铜螯合剂的前药。
[0051]
在一个实施例中，固定组合调配物是长效调配物或缓释调配物。对于单独或联合施用，所述调配物可制备成用于快速或缓慢释放；即时释放、延迟释放、定时释放或持续释放；或其组合。调配物可以呈以下形式：液体、溶液、悬浮液、乳液、酏剂、糖浆、舐剂(electuary)、滴剂(包含但不限于滴眼剂)、片剂、颗粒、粉末、锭剂、含片(pastille)、胶囊、凝胶、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂、雾剂(mist)或气雾剂。目前优选胶囊。
[0052]
优选的铜螯合剂是铜(ii)螯合剂。优选的铜(ii)螯合剂是三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐，最优选三亚乙基四胺二琥珀酸盐。
[0053]
使用本文描述和要求保护的方法和药物组合物治疗阿尔茨海默病患者是优选的疗法。
[0054]
定义
[0055]
如本文所用，术语“cns病症”是指中枢神经系统的任何疾病、病症或病状，其中调
节维生素b5和铜，特别是铜(ii)可能是有益的，并且包含以下任何疾病、病症或病状，即其中抑制或减少的维生素b5和抑制、减少或增加的铜，特别是铜(ii)，并且特别是抑制或减少的铜(ii)可能与所述疾病、病症或病状的发生、进展或持续有关。
[0056]
cns病症包含阿尔茨海默病。cns病症包含多发性硬化症、路易体痴呆症、血管性痴呆症、癫痫、精神分裂症、分裂情感障碍、类精神分裂障碍、运动神经元疾病、妄想综合征及与服用精神活性物质有关和无关的其他精神病状、情感障碍、双相情感障碍、躁狂症、抑郁症、各种病因的焦虑症、应激反应、意识障碍、昏迷、酒精性或其他病因的谵妄、攻击性、精神运动性噪动和其他行为障碍、各种病因的睡眠障碍、各种病因的戒断综合征、成瘾、各种病因的疼痛综合征、精神活性物质中毒、各种病因的脑循环系统障碍、各种病因的心身障碍、转换障碍、解离障碍、排尿障碍、自闭症和其他发育障碍(包含夜尿症)、口吃、抽搐、各种类型的认知障碍(包含阿尔茨海默病)、帕金森病、其他中枢和外周神经系统疾病过程中的精神病理症状和神经系统障碍。
[0057]
本发明还包含治疗脑血管疾病，即与供应大脑的血管的疾病相关的一组大脑机能障碍。有四种类型可以用本发明的方法和组合物治疗：中风(特别是出血性中风)、短暂性脑缺血发作(tia)、蛛网膜下腔出血和血管性痴呆症。
[0058]“与
……
组合”或“与
……
结合”是指在维生素b5剂之前或之后，从同时到约1小时或更长的任何时间施用一定量的所述铜螯合剂：例如约2小时或更长、约3小时或更长、约4小时或更长、约5小时或更长、约6小时或更长、约7小时或更长、约8小时或更长、约9小时或更长、约10小时或更长、约11小时或更长、约12小时或更长、约13小时或更长、约14小时或更长、约15小时、约16小时或更长、约17小时或更长、约18小时或更长、约19小时或更长、约20小时或更长、约21小时或更长、约22小时或更长、约23小时或更长、约24小时或更长。也就是说，在某些实施例中，铜螯合剂和维生素b5剂依次施用，例如，铜螯合剂在维生素b5剂之前或之后施用。在其他实施例中，铜螯合剂和维生素b5剂同时施用，例如，铜螯合剂和维生素b5剂作为两种单独的调配物同时施用，或组合成施用于受试者的单一组合物。无论铜螯合剂和维生素b5剂是依次施用还是同时施用，如上所示，或其任何有效变型，出于本发明的目的，这些药剂都被认为是一起施用或联合施用的。所述两种药剂的施用途径可以不同，下面更详细地描述了代表性的施用途径。在本发明中，铜螯合剂与维生素b5剂联合或结合提供。
[0059]
如本文所用，术语“使患者接受”或“施用于”包含确保体内存在活性化合物或代谢物的任何主动或被动方式，而无论是否涉及对哺乳动物、患者或人的一或多种剂量。优选地，施用方式是口服。然而，还考虑了所有其他施用方式(特别是肠胃外，例如静脉内、肌肉内等)。
[0060]
术语“治疗cns病症”等，包含疾病和病状，可以指预防、减缓、减轻、减少、停止和/或逆转cns病症、疾病或病状，例如其一或多种症状。
[0061]“治疗阿尔茨海默病”是指预防、减缓、减轻、减少、停止和/或逆转疾病，包含例如其一或多种症状。通过本发明所述的方法和组合物解决的阿尔茨海默病症状包含改善以下一或多种：记忆丧失、记忆或组织思想困难、注意力不集中、痴呆症、涉及以下领域中的至少两个的认知或行为缺陷：(1)获取和记忆新信息的能力受损(症状包含重复提问或对话、个人物品放错地方、忘记活动或约定、在熟悉的路线上迷路)；(2)推理和处理复杂任务的能力受损，判断力差；(3)视觉空间能力受损；(4)语言功能受损(说、读、写)；(5)性格、行为或举
止的改变(症状包含：异常的情绪波动，如躁动、动机减弱、变得主动、冷漠、动力丧失、社交退缩、对以前活动的兴趣下降、同理心丧失、强制性或强迫性行为、社会上不可接受的行为)。
[0062]
术语“预防”是指全部或部分预防，或改善或控制。
[0063]
如本文所用，“有效量”是指在实现所需治疗或预防结果所必要的剂量和时间段下有效的量。例如，但不作为限制，“有效量”可以指本文公开的化合物或组合物能够治疗疾病、病症或病状(例如阿尔茨海默氏病)的病征和/或症状的量。
[0064]
如本文所用，本发明的物质/分子、促效剂或拮抗剂的“治疗有效量”可以根据如个体的疾病病况、年龄、性别和体重等因素，以及物质/分子、促效剂或拮抗剂在个体中引发所需反应的能力而变化。治疗有效量优选地也是其中物质/分子、促效剂或拮抗剂的任何毒性或有害作用可由治疗有益作用超过的量。“治疗有效量”通常是药剂的预定量，所述药剂将或经计算以实现所需反应(例如治疗性反应或预防性反应或改善性反应)，例如组织、系统、动物或人类的生物学或医学反应，例如，所述反应为研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求。
[0065]
如本文所用，“预防有效量”是指在实现所需预防结果所必要的剂量和时间段下有效的量。通常但不是必须的，因为在疾病、病症或病状的之前或早期阶段对受试者使用预防剂量，所以预防有效量可能小于治疗有效量。
[0066]“药学上可接受的”是指例如与调配物的其他成分相容，并且对其接受者施用通常是安全的或在施用时不会引起不希望的不良身体反应的载体、稀释剂或赋形剂。
[0067]
如本文所用，“哺乳动物”具有其通常含义，并且包含灵长类动物(例如人类和非人类灵长类动物)、实验动物(例如啮齿类动物，例如小鼠和大鼠)、农畜(例如牛、猪、羊和马)以及家养动物(如狗和猫)。
[0068]
如本文所用，术语“治疗”(treatment或treating)哺乳动物的病状、病症和/或疾病，在上下文合适的情况下是指(i)预防所述病状或疾病，即避免所述疾病的一或多种临床症状；(ii)抑制所述病状或疾病，即阻止一或多种临床症状的发展或进展；和/或(iii)缓解所述病状或疾病，即使得一或多种临床症状消退。因此，“治疗”(及其语法变体，例如“治疗”(treat)或“治疗”(treating))通常是指临床干预以试图改变被治疗个体、组织或细胞的自然过程，并且可以用于预防或在临床病理期间中实施。治疗的所需效果包含但不限于预防疾病、病症或病状的发生或复发、缓解病征或症状、减轻疾病的任何直接或间接病理后果、降低疾病进展速率、改善或缓和疾病状态和缓解或改善预后。在一些实施例中，本发明的化合物、方法和组合物可用于延迟疾病、病症或病状的发展或减慢疾病、病症或病状的进展。术语未必暗示治疗受试者直到总体恢复。因此，“治疗”包含降低、缓解或改善特定疾病、病症或病状的症状或严重程度或预防或以其他方式降低发展特定疾病、病症或病状的风险。它还可以包含维持或促进病状的完全或部分缓解状态。
[0069]
如本文所用，“与
……
相关联”仅意味着两种情况都存在，并且不应被解释为意味着一种情况必然与另一种情况存在因果关系。
[0070]
术语“可螯合的铜”包含任何可螯合形式的铜，包含不同的氧状态，例如铜(ii)。因此，术语“铜值”(例如，元素铜、铜盐等)是指体内可用于此类螯合(例如，在细胞外组织中，可能与细胞外部和/或胶原蛋白结合，而不是细胞内组织)的任何适当形式的铜和/或能够
通过其他方式(例如，锌施用)被减少的铜。本发明的方法和组合物用于结合可螯合的铜，优选可螯合的铜(ii)，并使铜值标准化或使铜值恢复到正常水平。
[0071]
术语“药物调配物”是指这样一种制剂，其形式允许其中含有的活性成分的生物活性有效，并且不含对待施用所述调配物的受试者具有不可接受毒性的附加组分。本发明的药物调配物包括铜螯合剂和/或维生素b5剂。
[0072]“铜螯合剂”结合或修饰铜，优选选择性结合或修饰铜(ii)值，并用于使血液和/或组织铜水平正常化且防止积累不需要的铜。铜螯合剂包含其前药。使铜值正常化的其他药剂以及其他选择性结合或修饰铜(ii)的药剂，无论是现在已知的还是后来开发的，都包含在该定义中。
[0073]“维生素b5剂”包含维生素b5(也称为泛酸)，以及磷酸泛酰巯基乙胺、泛醇和辅酶a及其组合或其药学上可接受的盐。维生素b5剂包含在施用于受试者(例如阿尔茨海默病患者)后，可在体内代谢成维生素b5的任何药学上可接受的化合物，无论是现在已知的还是后来开发的。其他使维生素b5水平正常化的药剂也包含在该定义中。
[0074]
如本文所用，术语“受试者(subject)”等，包含“个体(individual)”和“患者(patient)”,其所有在本文中可互换使用，是指任何哺乳动物，包含人类、家养动物和农畜，以及动物园动物、野生动物园动物、运动动物或宠物动物，如狗、马、猫、绵羊、猪、牛等。本文优选的哺乳动物是人类，包含成人、儿童和老人。优选的运动动物是马和狗。优选的宠物动物是狗和猫。受试者可以是，例如，水上公园动物，如海豚、鲸鱼、海豹或海象。在某些实施例中，受试者、个体或患者是人类。
[0075]
铜螯合剂和维生素b5剂可以单独施用或与一或多种附加成分联合施用，并且可以配制成包含一或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体的药物组合物。
[0076]
如本文所用，“药学上可接受的载体”是指药物调配物中的除活性成分以外的成分，其可以安全地施用给受试者。药学上可接受的载体包含但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂包含可用于制备药物组合物的物质，可以与本文所述的化合物共同施用同时允许它们发挥其预期作用，并且通常是安全、无毒的且在生物学上或其他方面都没有不良影响。药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂包含适用于兽用(veterinary use)以及人类药物用途的那些稀释剂、载体和/或赋形剂。考虑到本发明化合物的性质，本领域普通技术人员会容易了解合适的载体和/或赋形剂。然而，举例来说，稀释剂、载体和/或赋形剂包含溶液、溶剂、分散介质、延迟剂、聚合剂和脂质剂、微球、乳液等。再举个例子，适合的液体载体(尤其是可注射溶液)包含水、盐水溶液、右旋糖水溶液等，其中等渗溶液优选用于静脉内、脊髓内和脑池内施用，而媒剂(例如脂质体)也适合于施用本发明所述的药剂。
[0077]
组合物可以采用任何标准已知剂型的形式，包含片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释调配物、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂、注射用液体、凝胶、乳膏、透皮递送装置(例如，透皮贴剂)、插入物(例如cns插入物)或任何其他合适的组合物。本发明所涉及的所属领域的普通技术人员将易于了解考虑到待治疗的病状和待在无任何不当实验的情况下使用的活性剂的性质的最适当剂型。本文描述了各种剂量和剂量范围。应当理解，可以将所述铜螯合剂和维生素b5剂的一或多种配制成单一组合物。在某些实施例中，优选的剂型包含可注射溶液和口服调配物。
[0078]
除了标准稀释剂、载体和/或赋形剂之外，根据本发明的组合物可以与一或多种附加组分一起调配，或以这样的方式调配：例如以便提高铜螯合剂和/或维生素b5剂的活性或生物利用度，有助于保护其完整性或增加其半衰期或保存期，在施用于受试者后能够缓慢释放，或提供其他所需的益处。举例来说，缓释媒剂包含大分子单体、聚(乙二醇)、玻尿酸、聚(乙烯吡咯烷酮)或水凝胶。再举个例子，组合物还可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、涂层剂、缓冲剂等。本发明所涉及的所属领域的技术人员将容易地确定特定目的可能所需的其他添加剂。
[0079]
本发明的化合物可以通过持续释放系统施用。持续释放组合物的合适实例包含呈成型制品例如膜或微胶囊形式的半渗透聚合物基质。缓释基质包含聚丙交酯(美国专利号3,773,919；ep 58,481)、l-谷氨酸和γ-乙基-l-谷氨酸酯的共聚物、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、乙烯醋酸乙烯酯或聚-d-(-)-3-羟基丁酸(ep 133,988)。持续释放组合物还包含经脂质体包覆的化合物。含有铜螯合剂和/或维生素b5剂的脂质体可以通过已知方法制备，包含例如描述于以下中的方法：de 3,218,121；ep 52,322；ep 36,676；ep 88,046；ep 143,949；ep 142,641；日本专利申请83-118008；美国专利号4,485,045和4,544,545；和ep 102,324。通常，脂质体是较小的(约200至800埃)单层型，其中脂质含量大于约30摩尔百分比的胆固醇，选定的比例根据最有效的疗法进行调整。例如，还可使用使用pgla纳米或微米粒子或原位离子活化胶凝系统的缓释递送。
[0080]
此外，预计根据本发明的药物组合物可以与在特定情况下对受试者具有疗效或其他益处的附加活性成分或药剂一起调配。本发明所涉及的所属领域的普通技术人员将能够根据本文对本发明的描述和待治疗病症的性质确定合适的附加活性成分。
[0081]
可以根据标准技术调配所述组合物，例如，标准技术可以在加图索a r(gennaro a r):雷明顿：药学的科学与实践(remington:the science and practice of pharmacy),第20版,利平科特(lippincott),威廉姆斯和威尔金斯(williams&wilkins),2000标准参考文献中找到。
[0082]
在某些实施例中，本发明提供组合产品，其包括(a)铜螯合剂，例如铜(ii)螯合剂(例如，三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐，优选三亚乙基四胺二琥珀酸盐)，和(b)一或多种维生素b5剂，例如维生素b5，其中组分(a)和(b)适合同时或依次施用。在本发明的一个特定实施例中，根据本发明的组合产品以使得施用所述组分中的至少一者，而另一组分仍对所治疗的受试者起作用的方式使用。
[0083]
铜螯合剂和/或维生素b5剂可包含在相同容器或一或多个不同容器中并单独施用，或以任何组合混合在一起并同时施用。优选地，它们组合在用于口服施用的胶囊中。
[0084]
此类组合产品可根据本文提供的方法和原理以及本领域已知的方法和原理制造。还提供了在如本文所述的方法中使用的组合产品。
[0085]
对于单独施用或共同施用，可制备调配物以提供快速释放或缓慢释放；即时释放、延迟释放、定时释放或持续释放；或其组合。调配物可以呈以下形式：液体、溶液、悬浮液、乳液、酏剂、糖浆、舐剂、滴剂(包含但不限于滴眼剂)、片剂、颗粒、粉末、锭剂、含片、胶囊、凝胶、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂、雾剂或气雾剂。作为另外的实施例，药物调配物可以包含在放置在眼睛上的隐形眼镜内、由所述隐形眼镜递送或附连到所述隐形眼镜上。
[0086]
制品/试剂盒
[0087]
本发明还包含制品或“试剂盒”，其含有可用于治疗本文所述的疾病和病症的材料。所述试剂盒包括容器，所述容器包括铜螯合剂(例如，三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐)和/或维生素b5剂(例如，维生素b5)。试剂盒还可进一步包括在容器上或与容器相关联的标签或药品说明书。术语“药品说明书”用以指通常包含于治疗产品的商业包装中的说明书，其含有关于与此类治疗产品的使用的适应症、用途、剂量、施用、禁忌和/或警告有关的信息。合适的容器包含例如瓶子、小瓶、注射器、泡壳包装等。容器可以由多种材料制成，如玻璃或塑料。容器可容纳可有效治疗所述病状的铜螯合剂和/或维生素b5剂(例如三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐和/或维生素b5)或其调配物，并且可具有无菌接入端口(例如，容器可以是带有可被皮下注射针刺穿的塞子的静脉溶液袋或小瓶)。容器也可以是含有片剂或胶囊形式的组合物的包装，优选胶囊，其中铜螯合剂和维生素b5剂作为单独组合物或一起以单一组合物联合提供，例如，以组合片剂或胶囊提供。标签或药品说明书表明组合物用于治疗所选的cns病状，例如阿尔茨海默病或本文所述的更多其他病症。
[0088]
铜螯合剂
[0089]
可用于本发明的铜螯合剂在本文中进行描述，并且包含任何治疗有效的铜螯合剂，而无论是现在已知的还是以后开发的铜螯合剂。优选的铜螯合剂是铜(ii)(有时称为铜
ii
或cu2+，其为铜离子)的螯合剂。优选的铜(ii)螯合剂是三亚乙基四胺(曲恩汀)及其药学上可接受的盐，包含盐酸盐和琥珀酸盐。优选的三亚乙基四胺盐是二盐酸盐和二琥珀酸盐。最优选的是二琥珀酸盐。
[0090]
因此，在本发明的一方面中，如所指出的，铜螯合剂是三亚乙基四胺或其药学上可接受的盐。在本发明的另一相关方面，三亚乙基四胺的药学上可接受的盐是二盐酸盐。在本发明的另一相关方面，三亚乙基四胺的药学上可接受的盐是二琥珀酸盐。
[0091]
适于哺乳动物施用以治疗本文中的一或多种病状、病症和/或疾病的一些优选铜值螯合剂包含例如(在适当的情况下作为盐，例如合适钙钠盐以避免低钙血症)：曲恩汀(三烯)、盐酸曲恩汀、乙二胺四乙酸(edta)、二亚乙基三胺四乙酸(dpta)、2,2,2四胺四盐酸盐(teta)、2,3,2四胺四盐酸盐、d-青霉胺(dpa)、1,4,8,11四氮杂环十四烷(cyclam)、5,7,7',12,14,14'六甲基-1,4,8,11四氮杂环十三烷(cyclam s)、2,3二巯基丙烷-1-磺酸钠(dmps)、n-乙酰青霉胺(napa)、d-青霉胺(pa)、去铁胺、2,3-二巯基丙醇(bal)、2,3-二巯基丁二酸(dmsa)、三硫代钼酸盐、3-7-二氮杂壬烷-1,9-二胺(be 6184)、1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸、1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷、4,11-双(n,n-二乙基-酰胺甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷、4,11-双(酰胺乙基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷、褪黑激素、氯碘羟喹、双环己酮草酰二腙、n,n'-二乙基二硫代氨基甲酸酯、乙酸锌、锌盐、浴铜灵二磺酸、浴铜灵二磺酸盐、新亚铜试剂(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)、四硫代钼酸盐、曲美他嗪、三亚乙基四胺四盐酸盐、2,3,2-四胺、吡啶-2,6-双(硫代羧酸)或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯、四亚乙基五胺、n,n,n',n-四(2-吡啶甲基)乙二胺、1,4,7,11-四氮杂十一烷四盐酸盐、四亚乙基五胺五盐酸盐、d-青霉胺(dpa)、1,10-邻菲咯啉、3,4-二羟基苯甲酸、2,2'-二辛可宁酸、3,6,10,13,16,19-六氮杂双环(6.6.6)二十烷-1,8-二胺、3,4',5三羟基芪(白藜芦醇)、巯基右旋糖酐、邻菲咯啉、双硫仑(戒酒硫)、sar、二亚乙基三胺五乙酸三钠钙(上述化合物的盐)和甲巯咪唑(1-甲基-2-硫代咪唑)。
[0092]
在本发明的另一方面，药学上可接受的盐是三亚乙基四胺二琥珀酸盐的多晶型
物，其dsc外推起始温度和峰值熔化温度为约170℃至约190℃。在本发明的另一方面，药学上可接受的盐是三亚乙基四胺二琥珀酸盐的多晶型物，其dsc外推起始温度和峰值熔化温度分别为180.05℃和179.91℃。在本发明的另一方面，药学上可接受的盐是三亚乙基四胺二琥珀酸盐的多晶型物，其在波数3148、1645、1549、1529、1370、1271、1172、1152和1033(
±
2cm-1
)处具有红外峰。
[0093]
在本发明的另一方面，药学上可接受的盐是三亚乙基四胺二盐酸盐的i型多晶型物，并且其特征在于dsc外推起始温度和峰值熔化温度为约111℃至132℃。在本发明的另一方面，药学上可接受的盐是三亚乙基四胺二盐酸盐的i型多晶型物，并且其特征在于dsc外推起始温度和峰值熔化温度分别为121.96℃和122.78℃。在本发明的另一方面，药学上可接受的盐是三亚乙基四胺二盐酸盐的i型多晶型物，其特征在于在波数1043、1116、1300、1328、1557、2833、2895、2902和3216(
±
2cm-1
)处的红外峰。
[0094]
在本发明的另一方面，药学上可接受的盐是三亚乙基四胺二盐酸盐的ii型多晶型物，其特征在于dsc外推起始温度和峰值熔化温度为约106℃至约126℃。在本发明的另一方面，药学上可接受的盐是三亚乙基四胺二盐酸盐的ii型多晶型物，其特征在于dsc外推起始温度和峰值熔化温度分别为116.16℃和116.76℃。在本发明的另一方面，药学上可接受的盐是二亚乙基四胺二盐酸盐的ii型多晶型物，其特征在于在波数1039、1116、1352、1519、2954、2986、3276和3298(
±
2cm-1
)处的红外峰。
[0095]
在本发明的另一方面，药学上可接受的盐是三亚乙基四胺二琥珀酸盐的多晶型物，其中所述多晶型物是具有由美国专利8,067,641中表3b坐标限定的结构的晶体。在本发明的另一方面，药学上可接受的盐是三亚乙基四胺二琥珀酸盐的多晶型物，其中所述多晶型物是具有由美国专利8,067,641中表3c坐标限定的结构的晶体。
[0096]
剂量、量和浓度
[0097]
本发明包括以每天约9mg/kg至约200mg/kg范围的量向哺乳动物施用铜螯合剂。在本发明的另一方面，所述方法包括以每天约1.2至约2.4克范围的量向哺乳动物口服施用铜螯合剂。其他剂量和剂量范围如下所述。
[0098]
在本发明的一方面，施用的总日剂量范围为50mg至2500mg的三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐。
[0099]
在本发明的另一方面，所述组合物包括50mg至500mg的三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐。在本发明的另一方面，所述组合物包括110至290mg的三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐。在所述组合物的另一方面，包括130至270mg的三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐。在本发明的另一方面，所述组合物包括140至260mg的三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐。在本发明的另一方面，所述组合物包括180至220mg的三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐。在本发明的另一方面，所述组合物包括50mg至100mg的三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐。在本发明的另一方面，所述组合物包括的三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐的量选自由50mg、110mg、约130mg、140mg和150mg组成的组。在本发明的另一方面，所述组合物包括的三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐的量选自由1.2mg、10mg、12mg、20mg、30mg和40mg组成的组。
[0100]
在本发明的相关方面，向有需要的患者施用泛酸(也称为维生素b5)或另一种维生素b5剂，例如磷酸泛酰巯基乙胺、泛醇或辅酶a或其组合或其药学上可接受的盐，其中维生素b5水平降低的范围为约1mg至约1000mg，优选约10mg至约250mg，更优选约10mg至约
100mg。
[0101]
制造
[0102]
适用于本发明的铜螯合剂(包含例如三亚乙基四胺二盐酸盐或三亚乙基四胺二琥珀酸盐)和维生素b5剂(包含维生素b5)，可以从商业来源购买或可以根据本领域已知方法制备。优选片剂或胶囊，最优选胶囊中的铜螯合剂和维生素b5剂的双组分缓释制剂。
[0103]
药用级维生素b5和维生素b5剂可从本领域已知的多种来源获得，包含例如原料药级和缓释形式。
[0104]
铜螯合剂可以从已知的制造来源获得或使用本领域已知的方法合成。一些铜螯合剂是使用美国专利9,556,123中描述的方法制造的，该专利描述了合成三亚乙基四胺及其生产中有用的中间体。美国专利8,912,362描述并要求保护不同纯度，包含95％纯度、96％纯度、97％纯度、98％纯度、99％纯度和100％纯度的分离的三亚乙基四胺盐酸盐和三亚乙基四胺二盐酸盐。该专利还要求保护纯度大于约99％且重金属小于10ppm的分离的三亚乙基四胺盐。
[0105]
美国专利8,394,992描述了一种制备三亚乙基四胺二盐酸盐的有用方法，包括：(a)使三亚乙基四胺四盐酸盐与碱在溶剂中反应生成三亚乙基四胺和氯化物盐；(b)从溶液中除去所述氯化物盐(例如，通过沉淀或过滤)；(c)使所述三亚乙基四胺与约2当量的浓盐酸反应生成三亚乙基四胺二盐酸盐；以及(d)向所述溶液中加入醇并沉淀三亚乙基四胺二盐酸盐。碱包含甲醇钠和乙醇钠。溶剂包含乙醇、甲醇和叔丁基甲基醚。醇类包含乙醇、甲醇和异丙醇。产率可以大于86％且至多100％。所述
‘
992专利还要求保护结晶三亚乙基四胺二盐酸盐的热力学多晶型物。
[0106]
美国专利8,067,641描述了三亚乙基四胺二琥珀酸盐的多晶型物的制备，包含各种i型多晶型物和ii型多晶型物，以及具有基本上纯净的多晶型物的药物组合物。
[0107]
药物制剂
[0108]
还提供了药物制剂。如本文所用，药物制剂是指包含存在于药学上可接受的媒剂中的铜螯合剂(例如三亚乙基四胺二盐酸盐或三亚乙基四胺二琥珀酸盐)和维生素b5剂(例如维生素b5)(单独或在一或多种附加活性药剂或非活性药剂的存在下)的组合物。术语“药学上可接受的”具有上文阐述的含义并且包含由联邦或州政府的监管机构批准或在美国药典或其他普遍认可的药典中列出的用于哺乳动物(例如人类)的那些媒剂。术语“媒剂”是指稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，本发明化合物与其一起调配以便向哺乳动物施用。
[0109]
赋形剂的选择将部分取决于活性成分，以及用于施用组合物的特定方法。因此，本发明所述的药物组合物有多种合适的调配物。
[0110]
一方面，本公开提供了药物制剂，其中活性剂是铜(ii)螯合剂，例如三亚乙基四胺二盐酸盐或三亚乙基四胺二琥珀酸盐，和维生素b5剂，例如维生素b5或其药学上可接受的盐。本发明方法中铜螯合剂的剂型可以通过将铜螯合剂与一或多种药学上可接受的稀释剂、载体、佐剂等以药物调配物领域中技术人员已知的方式组合来制备。本发明方法中使用的维生素b5剂的剂型可以通过将维生素b5剂与一或多种药学上可接受的稀释剂、载体、佐剂等以药物调配物领域中技术人员已知的方式组合来制备。在一些情况下，并且优选地，如所指出的将铜螯合剂的剂型和维生素b5剂的剂型组合在单一组合物中。
[0111]
本发明的特定调配物为固体形式。
[0112]
本发明的特定调配物为透皮贴剂的形式。
[0113]
实例
[0114]
本发明涉及并描述了与发现周围增加的组织铜相关的方法、导致组织损伤的机制，以及施用铜螯合化合物与泛酸(维生素b5)或其代谢物(磷酸泛酰巯基乙胺、泛醇或辅酶a或其组合)在治疗cns病症，尤其是阿尔茨海默病方面的有益效果。
[0115]
提出以下实例以便向本领域普通技术人员提供如何制造和使用本发明的完整公开内容和描述，并且不旨在限制诸位发明人考虑作为其发明的范围，也不旨在表示以下实验是进行的全部或仅有的实验。
[0116]
实例1和2描述了用于评估和量化本文所描述和要求保护的发明效果的动物模型。
[0117]
实例3描述了安全性和耐受性的临床试验，其中在阿尔茨海默病志愿者中研究了包括铜螯合剂和维生素b5剂的组合物。结果显示了共同施用铜螯合剂和维生素b5剂的安全性。这些结果将证明患者可以安全地施用铜螯合剂和维生素b5剂。
[0118]
实例4描述了一项临床试验，其中在患有活动性cns病症，即阿尔茨海默病的志愿者患者中研究包括铜螯合剂和维生素b5剂的组合物。结果将证明共同施用铜螯合剂和维生素b5剂的安全性和有效性。
[0119]
实例1
–
在转基因动物模型中的治疗
[0120]
通过施用治疗有效量的铜螯合剂(优选三亚乙基四胺的盐酸加成盐或三亚乙基四胺的琥珀酸加成盐)，优选每天约100mg至约1.5g，以及治疗有效量的泛酸(维生素b5)或其代谢物(磷酸泛酰巯基乙胺、泛醇或辅酶a或其组合或其药学上可接受的盐)，优选泛酸，优选每天约0.1mg至约1.5g的量，在动物模型中测试本文所描述和要求保护的方法和组合物，例如在任何一种众所周知的阿尔茨海默病体内模型(例如，家族形式阿尔茨海默病的mcgill-r-thy1-app转基因大鼠动物模型)或其他cns病症体内模型。例如，将这些药剂施用到花生酱中，然后评估动物的认知障碍和/或阿尔茨海默病的特征性痴呆症的病征。
[0121]
实例2
–
在非转基因记忆缺陷小鼠模型中的治疗
[0122]
使用本领域已知的方法通过单次icv注射aβ(1-42)肽创建非转基因记忆缺陷小鼠模型，从而模拟阿尔茨海默病的早期阶段和淀粉样蛋白寡聚体在ad中的关键作用。在具有反义aβ(42-1)肽的对照小鼠中未观察到记忆缺陷。在对记忆缺陷动物和对照动物施用花生酱中选定剂量的三亚乙基四胺二琥珀酸盐和维生素b5(以创建剂量反应曲线)后，三亚乙基四胺二琥珀酸酯和维生素b5在非转基因淀粉样蛋白受损小鼠通过口服途径治疗三周后部分或完全逆转情景记忆缺陷的疗效。氯碘羟喹和美金刚被用作比较物来验证该快速有效的小鼠模型。
[0123]
总之，本公开提供了多药组合，其中第一铜螯合剂药物(即三亚乙基四胺二琥珀酸盐)与第二维生素b5剂(即维生素b5)共同施用。一方面，本文提供的多药组合可用于治疗患有或已被诊断患有疾病或病症的患者，或经历他们需要治疗的症状的患者，例如已被诊断患有cns病症的患者，包含但不限于诊断为阿尔茨海默病的患者。一方面，本文提供的多药组合可用于治疗、减少或改善与此类疾病或病症相关症状的频率和/或严重性。
[0124]
实例3
–
人体安全性和耐受性研究
[0125]
该i期方案是一项双盲、随机、安慰剂对照、剂量递增、组间比较安全性和耐受性研究，为期6个月，具有次要疗效终点。研究方案和知情同意程序由每个参与机构的授权人类
受试者委员会批准。每天向每位受试者志愿者施用含有1、1.5和至约2.5克三亚乙基四胺二琥珀酸盐的胶囊和含有100、200和500mg维生素b5的胶囊或片剂。包含具有标准护理治疗的安慰剂组，总共四个组。
[0126]
招募了八十位符合国家神经和沟通障碍和中风研究所——阿尔茨海默病和相关病症协会关于可能ad标准的受试者。招募标准包含在随机化治疗和施用第一剂量研究药物时，简易精神状态检查分数为12至26之间并且临床痴呆评分(cdr)评分为1(轻度严重程度)或2(中度严重程度)。排除患有会影响认知或研究完成可能性的医学病状(包含心力衰竭)的潜在受试者，以及没有愿意参与并遵守协议责任的可靠护理者的受试者。需要口服药物或胰岛素治疗的糖尿病患者也排除在外。所有表示同意的受试者都随机接受至少1剂量的研究药物。持续参与需要超过85％的药物依从性，并在每次就诊时通过药片计数进行评估。
[0127]
受试者可以服用规定的胆碱酯酶抑制剂药物，前提是他们在招募前90天保持稳定的剂量。如果症状得到充分控制，也允许使用稳定剂量的抗抑郁药和抗精神病药。在本研究期间，美金刚在美国被批准用于处方用途。美金刚的使用作为计划的协变量被纳入结果分析中。
[0128]
在安全监测方面，通过身体检查和神经系统检查、血常规和心电图评估基线健康状况；这些在研究结束时重复。每3个月进行一次身体检查和神经系统检查、全血细胞计数、血糖水平、血红蛋白a
1c
水平和肝功能标志物(丙氨酸氨基转移酶水平和天冬氨酸氨基转移酶水平)检查。根据fda规定进行临床不良事件监测。独立的安全监测委员会系统地审查整个研究中的不良事件报告。
[0129]
评估疗效结果以探究治疗对痴呆症临床试验中使用结果的潜在治疗程度。该研究并非旨在证明对这些结果的统计显著影响，因为安全性和耐受性是主要终点。每3个月收集一次结果量度，并计划对6个月内的总体变化进行分析。如果在6个月时发现统计学显著差异，将对所述3个月数据进行额外分析以确定治疗反应的时间过程。临床结果量度如下：
[0130]
·
临床痴呆评分总和量表(cdr-sb)：这是一种替代评分系统，使用与cdr相同的数据收集过程。与提供顺序级别数据的标准评分相比，cdr-sb提供区间尺度数据，这些数据适用于计划的统计分析。
[0131]
·
阿尔茨海默病评估量表认知评分(adas-cog)：这是一个非常敏感的70分心理测量量表，用于测量认知功能，重点是记忆、语言和实践。
[0132]
·
神经精神科问卷：开发该问卷是为了评估痴呆症患者发生的行为障碍。它对与痴呆症相关的行为症状和精神症状的严重程度和频率进行评级。
[0133]
·
阿尔茨海默病机能评估和变化评分：该量表评估日常生活中工具性活动和基本活动随时间的变化。
[0134]
·
护士用老年患者观察量表：这是一个易于管理的量表，旨在可靠评估多个机能领域，即记忆、日常生活的工具性活动、自我保健、情绪、社会行为和干扰行为。该量表根据发生频率以5分制对30个项目中的每一个得出护理者评分。它总结了护理者对痴呆症对受试者生活影响的说明。
[0135]
此外，在基线和研究结论时评估基于临床医生访谈的印象-加(plus)。这是通过受试者和护理者之间的独立、全面访谈得出的整体评级，该访谈由不了解所有心理测试分数的临床医生进行。使用基线结果作为参考，临床医生在最后一次就诊时询问受试者和护理
者，以获得“变化的印象”。
[0136]
鉴于样本量小，功效分析旨在进行探究。在适当的情况下，t检验和χ2独立性检验用于检验在研究期间4个治疗组(活性组与安慰剂组)在基线年龄、教育、性别、种族(白人与少数族裔)、基线简易心理状态检查分数、存在apoe4等位基因以及美金刚的使用方面是否相似或不同。
[0137]
使用重复测量的多级模型评估三亚乙基四胺二琥珀酸盐和维生素b5对临床疗效变量及其随时间变化率的影响，除了仅获得基线分数和终止分数的基于临床医生访谈的印象-加(plus)变化的印象。多级分析是一种用于分析具有嵌套可变性的数据的统计技术，通常也称为“分层线性建模”或“混合模型”。它纠正了集群内缺乏独立性的问题，例如对同一受试者的多次重复观察。将结果制成表格以评估使用三亚乙基四胺二琥珀酸盐和维生素b5治疗阿尔茨海默病患者的安全性和耐受性，以及疗效。
[0138]
实例4
–
三亚乙基四胺二琥珀酸盐和维生素b5对阿尔茨海默病患者的人体疗效研究
[0139]
使用实例3中描述的临床结果量度，使用选自实例3的选定剂量在患者志愿者中对主要阿尔茨海默氏症疗效终点和相关次要终点进行功效研究。在12个月后评估用三亚乙基四胺二琥珀酸盐和维生素b5治疗阿尔茨海默病患者的安全性、耐受性和疗效，并在6个月时进行预先计划的中期分析。本研究旨在测量在阿尔茨海默病患者中联合使用三亚乙基四胺二琥珀酸盐和维生素b5的效果，包含安全性和有效性。
[0140]
进行了一项多中心、随机、平行、双盲、安慰剂对照试验，从而评估在285名轻度至中度可能ad患者中随机分组12个月后，选择施用每日剂量三亚乙基四胺二琥珀酸盐和维生素b5的疗效和耐受性。主要结果量度是阿尔茨海默病评估量表认知分表(adas-cog)；次要结果量度是临床总体变化印象(cgic)和进行性恶化量表(pds)，机能变化通过阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动(adcs-adl)量表进行评估，评分范围为从0到78分，分数越高表示机能越好。使用混合模型重复测量分析，并量化了三亚乙基四胺二琥珀酸盐和维生素b5在阿尔茨海默病中的功效。
[0141]
在针对阿尔茨海默病患者的临床试验中评估了两种药物方案共同施用的效果。预期发现，cns患者，特别是阿尔茨海默病患者，可以用铜螯合剂和维生素b5剂联合治疗，这将有可能治疗更大范围的同时患有维生素b5降低和铜，尤其是铜(ii)减少或增加的患者，以使铜值和维生素b5水平正常化，治疗效果显著，并且没有副作用。
[0142]
前面仅说明了本发明的原理。应理解，本领域的技术人员将能够设计各种布置，所述各种布置虽然没有在本文中明确地描述或显示，但体现本发明的原理并且被包含在其精神和范围之内。此外，本文中叙述的所有实例和条件性语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和由诸位发明人为本领域技术发展所贡献的概念，并且应解释为但不限于此类具体叙述的实例和条件。此外，本文中叙述本发明的原理、方面和实施例以及其具体实例的所有陈述旨在涵盖其结构等同物和其功能等同物。另外，此类等同物旨在包含目前已知的等同物以及将来开发的等同物，即所开发的执行相同功能的任何要素，而不考虑结构。因此，本发明的范围不旨在受限于本文中所示和描述的示例性实施例。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求体现。