去甲肾上腺素的输注剂型的制作方法

去甲肾上腺素的输注剂型
1.交叉参考
2.本专利申请案要求2019年08月08日申请的印度临时专利申请案第201921032096号的优先权。
技术领域
3.本发明涉及填充有去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液的输注容器，其中所述溶液是稳定的且能够通过高压处理来最终灭菌。本发明还涉及用于制备稳定的、可高压处理的去甲肾上腺素剂型的方法。


背景技术：

4.去甲肾上腺素是拟交感胺，其充当外周血管收缩剂以及心脏肌力刺激剂和冠状动脉扩张剂。其也称为l-动脉醇、左旋去甲肾上腺素或l-去甲肾上腺素或降肾上腺素。重酒石酸去甲肾上腺素，一种儿茶酚胺，具有以下结构式：
[0005][0006]
在某些急性低血压状态下，例如在嗜铬细胞瘤切除术、交感神经切除术、脊髓灰质炎、脊椎麻醉、心肌梗塞、败血症、血液输注和药物反应中，通过静脉内输注来施用去甲肾上腺素(ne)以控制血压。其还用作治疗心跳骤停和严重低血压的佐剂。
[0007]
和其它含有去甲肾上腺素的偏亚硫酸氢盐产品可以预浓缩溶液形式获得，所述预浓缩溶液具有4mg/4ml的去甲肾上腺素浓度。在施用之前，去甲肾上腺素的4mg/4ml预浓缩溶液需要用1,000ml含有5％右旋糖的溶液稀释。施用之前的稀释或操作步骤可能引起药物或操作误差。还存在污染输注溶液的可能性，所述污染可能引起严重副作用。
[0008]
迄今为止，尚未报告去甲肾上腺素的即用型输注剂型，其通过高压处理来最终灭菌且在化学上稳定和稳固，高压处理是肠胃外剂型的最优选灭菌方法。因此，迫切需要去甲肾上腺素的稳定、可高压处理、即用型输注剂型，其包含适用于向患者直接施用的较低浓度的去甲肾上腺素，同时在高压处理和长期储存时保持稳定。为了实现这一目标，本发明人尝试若干试验且得到抗氧化剂和离子螯合剂的独特组合，其提供稳定和稳固的剂型。具体地说，在这类尝试期间，观察到呈被稀释形式的去甲肾上腺素溶液比浓缩溶液更易于降解。举例来说，与具有1000微克/毫升的去甲肾上腺素的溶液相比，具有约4微克/毫升至约75微克/毫升的浓度的稀去甲肾上腺素溶液在经历高压处理时引起产生更高水平的杂质。因此，研发稳定且稳固的稀去甲肾上腺素即用型水性溶液的确是一项挑战。本发明人发现，在高
压处理这类稀溶液时，产生以下杂质：
[0009]
1)1,2,3,4-四氢异喹啉-4,6,7-三醇(thiq)，式i的杂质，
[0010][0011]
2)1,2,3,4-四氢异喹啉-4,7,8-三醇(thiq-1)，式ii的杂质，和
[0012][0013]
3)3,4-二羟基苯甲醛(dba)，式iii的杂质
[0014][0015]
在这些杂质中，已知3,4-二羟基苯甲醛(式iii的杂质)是不合需要的。已报告3,4-二羟基苯甲醛，一种原儿茶醛，对心脏具有毒性且具有广泛的药理学活性，如抗动脉粥样硬化、心肌细胞保护、抗血栓形成、神经保护等，这些对于去甲肾上腺素来说是不希望的、不合需要的作用，如zhang cui-ying等人,《中国中医科学院对原儿茶醛的药理学研究的进展(advance of pharmacological studies on protocatechuic aldehyde china academy of chinese medical sciences)》,中国实验方剂学杂志(chinese journal of experimental traditional medical formulae)中所报告。还报告四氢异喹啉(如式i的杂质)充当假神经传递素，根据以下文献的概要，这也是不合需要的：hans aaron bat es,《通过去甲肾上腺素与甲醛和乙醛的皮克特-施彭格勒反应制备的四氢异喹啉的表征(characterization of tetrahydroisoquinolines produced by pictet-spengler reaction s of norepinephrine with formaldehyde and acetaldehyde)》,有机化学杂志(journ al of organic chemistry),第48卷,第11期,第1932-4页,期刊,1983。
[0016]
本发明人发现，可以使用选自抗氧化剂和离子螯合剂的稳定剂的组合控制这些式i、式ii或式iii的杂质的产生。因此，本发明人得到浓度为约4微克/毫升至约75微克/毫升，优选是约10微克/毫升至约75微克/毫升的去甲肾上腺素的稳固、稳定、即用型输注水性溶液，其包含于柔性塑料输注容器中，所述容器在高压处理期间持续施加热和压力且保持化学稳定。


技术实现要素：

[0017]
本发明提供稳定的肠胃外即用型输注剂型，其包含：
[0018]
a)去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液；
[0019]
b)至少一种亚硫酸盐抗氧化剂，和
[0020]
c)至少一种离子螯合剂。
[0021]
在另一方面中，本发明还提供柔性输注容器，其包含去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液、至少一种稳定剂和离子螯合剂。
[0022]
在另一方面中，本发明提供可高压处理、稳定的即用型输注剂型，其包含去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液和至少一种稳定剂。
具体实施方式
[0023]
如本文中所使用，名词之前的词语“一个”或“多个”表示一个或多个具体名词。
[0024]
对于术语“例如”和“诸如”以及其语法等效物，除非另外明确陈述，否则应理解为遵循短语“和(但不限于)”。如本文中所使用，术语“约”意指考虑由实验误差引起的变化。除非另外明确陈述，否则本文中所报告的所有测量值应理解为由术语“约”修饰，无论所述术语是否明确使用。如本文中所使用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括多个指示物。
[0025]
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。本文中描述用于本发明的方法和材料；也可以使用所属领域中已知的其它合适的方法和材料。材料、方法和实例仅是说明性的且并不意图具有限制性。本文中提及的所有公开案、专利申请案、专利案和其它参考文献都以全文引用的方式并入本文中。在存在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
[0026]
本发明提供柔性输注容器中的去甲肾上腺素的稳定的即用型水性剂型，其包含去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液以及至少一种亚硫酸盐抗氧化剂和至少一种离子螯合剂(chelator/chelating agent)。所述溶液可以经历高压处理并且在储存时，与不含这类组分且被高压处理的水性溶液中存在的杂质水平相比，所述溶液含有明显更少量的式i、式ii或式iii的杂质和更少量的总杂质。
[0027]
在另一实施例中，本发明提供柔性输注容器中的去甲肾上腺素的稳定的即用型水性剂型，其包含去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液和至少一种选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钾的亚硫酸盐抗氧化剂；以及一种或多种离子螯合剂，所述螯合剂是选自乙二胺四乙酸、依地酸(edetic acid)、二水合依地酸二钠、乙二胺四乙酸二钠、依地酸三钠、依地酸钠、依地酸钙二钠、喷替酸五钠(pentasodiumpe ntetate)、依地酸二钾、乙二胺四乙酸二钾、二亚乙基三胺五乙酸或其混合物等。溶液可以任选地进一步包含一种或多种选自丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸、抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、维生素e和/或α-生育酚的其它抗氧化剂。所述溶液经历高压处理，在储存时，与不含这类组分且被高压处理的水性溶液中存在的杂质水平相比，所述溶液含有明显更少量的式i、式ii或式iii的杂质和更少量的总杂质。
[0028]
在一些实施例中，提供柔性输注容器中的去甲肾上腺素的稳定的即用型水性剂型，所述容器包含去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液和至少一种选自亚硫
酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钾的亚硫酸盐抗氧化剂；以及一种或多种选自乙二胺四乙酸或其盐的离子螯合剂。所述溶液可以任选地进一步包含一种或多种其它抗氧化剂。所述溶液经历高压处理，在储存时，与不含这类组分且被高压处理的水性溶液中存在的杂质水平相比，所述溶液含有明显更少量的式i、式ii或式iii的杂质和更少量的总杂质。
[0029]
在另一实施例中，提供柔性输注容器中的去甲肾上腺素的稳定的即用型水性剂型，所述容器包含水性溶液，所述水性溶液包含：浓度等效于约10μg/ml至约75μg/ml的去甲肾上腺素基质的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐、浓度在约3μg/ml至约15μg/ml范围内的偏亚硫酸氢钠以及浓度在约4μg/ml至约100μg/ml范围内的离子螯合剂乙二胺四乙酸或其盐，其中所述水性溶液以100ml至1000ml范围内的体积填充于容器中，且其中所述被填充的容器在经历高压处理时和在储存时，与不含偏亚硫酸氢钠和/或乙二胺四乙酸或其盐以及其混合物的水性溶液中存在的杂质水平相比，所述溶液含有明显更少量的式i、式ii或式iii的杂质。
[0030]
在另一实施例中，提供柔性输注容器中的去甲肾上腺素的稳定的即用型水性剂型，所述容器包含水性溶液，所述水性溶液包含：浓度等效于约10μg/ml至约75μg/ml的去甲肾上腺素基质的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐、浓度在约3μg/ml至约15μg/ml范围内的偏亚硫酸氢钠、浓度在约0.1微克/毫升至约0.4微克/毫升范围内的丁基化羟基苯甲醚和浓度在约4μg/ml至约100μg/ml范围内的离子螯合剂乙二胺四乙酸或其盐，其中所述水性溶液以100ml至1000ml范围内的体积填充于容器中，且其中所述被填充的容器在经历高压处理时和在储存时，与不含偏亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸或其盐以及其混合物的水性溶液中存在的杂质水平相比，所述溶液含有明显更少量的式i、式ii或式iii的杂质。
[0031]
在另一实施例中，提供输注袋中的去甲肾上腺素的稳定的即用型水性溶液，所述袋子包含0.016-0.064mg/ml的去甲肾上腺素基质和合适的渗透原溶液以及作为抗氧化剂的偏亚硫酸氢钠和丁基化羟基苯甲醚和依地酸二钠，其中已用氢氧化钠或盐酸将所述溶液的ph值调节成3.0至4.5且已用惰性气体(诸如氮气)置换输注袋中的空气。
[0032]
在另一实施例中，本发明提供在室温下稳定的肠胃外即用型输注剂型，其包含输注容器，所述输注容器包含去甲肾上腺素或其医药学上可接受盐的水性溶液以及至少一种亚硫酸盐抗氧化剂和至少一种离子螯合剂。
[0033]
在另一实施例中，本发明提供稳定的肠胃外即用型输注剂型，其包含去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液；至少一种亚硫酸盐抗氧化剂；以及至少一种离子螯合剂。
[0034]
在另一实施例中，本发明提供稳定的肠胃外即用型输注剂型，其包含：去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液；包含至少一种亚硫酸盐抗氧化剂的稳定剂；以及至少一种离子螯合剂。
[0035]
如本文中所使用，术语
‘
稳定’意指当剂型在室温(约25℃)下储存至少6个月，优选至少12个月且更优选至少18个月时，剂型中的去甲肾上腺素的溶液在高压处理时在物理上且在化学上稳定。适当地，去甲肾上腺素溶液保持物理稳定，在储存时不发生沉淀或结晶或颜色变化且当在室温下储存时具有约18个月或更长的存放期。适当地，去甲肾上腺素溶液当在室温(约25℃)和冷藏条件(2-8℃)下储存时保持化学稳定，其中在长期(诸如至少12个
月，优选18个月，更优选24个月或更长时间)储存后，各种参数(诸如药物含量(去甲肾上腺素的检定)和相关物质(即，已知的和未知的杂质)的含量)保持在指定界限内。适当地，去甲肾上腺素的检定值保持在90-115重量％的指定界限内或标示量中的去甲肾上腺素含量降低不超过5％；最高未知杂质保持在不超过0.2％的指定界限内；已知的式i、式ii或式iii的杂质保持在不超过0.2％的指定界限内且总杂质保持低于2.0％，优选低于1.0％。
[0036]
术语
‘
稳定’还意指去甲肾上腺素溶液在高压处理时和在40℃/25％相对湿度下储存至少3个月时段，优选至少6个月时段时，保持物理和化学稳定，使得已知的式i、式ii或式iii的杂质的含量保持不超过去甲肾上腺素的0.2重量％，并且总杂质含量保持不超过去甲肾上腺素的1.0重量％且去甲肾上腺素含量降低不超过5％。
[0037]
在一些实施例中，在高压处理时，式i、式ii或式iii的杂质含量保持不超过去甲肾上腺素的0.1重量％和/或总杂质含量保持不超过去甲肾上腺素的1.0重量％，并且在任何制备阶段期间和在剂型在室温下储存至少18个月时段或在40℃/25％相对湿度下储存至少6个月时段期间，去甲肾上腺素含量降低不超过5％。
[0038]
式i的杂质是1,2,3,4-四氢异喹啉-4,6,7-三醇(thiq)且由以下结构表示：
[0039][0040]
式ii的杂质是1,2,3,4-四氢异喹啉-4,7,8-三醇(thiq-1)且由以下结构表示：
[0041][0042]
式iii的杂质是3,4-二羟基苯甲醛(dba)且由以下结构表示：
[0043][0044]
在另一实施例中，本发明提供柔性输注容器，其包含以约4微克/毫升至约75微克/毫升的去甲肾上腺素基质等效物范围内的浓度，优选约10微克/毫升至约75微克/毫升的去甲肾上腺素基质等效物范围内的浓度存在的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液和至少一种稳定剂，所述至少一种稳定剂包含在约3微克/毫升至约15微克/毫升范围内的浓度的偏亚硫酸氢钠和在约4微克/毫升至约100微克/毫升范围内的浓度的乙二胺四乙酸或其盐，其中水性溶液以约100ml至约1000ml，在一些其它实施例中，约100至约500ml范围内的体积填充于容器中，所述被填充的容器在经历高压处理时和/或在储存时，与不含偏亚硫酸氢钠和/或乙二胺四乙酸或其盐的水性溶液中存在的杂质水平相比，所述溶液含有明显更少量的式i、式ii或式iii的杂质中的一种或多种。
[0045]
在本发明的一个优选方面中，去甲肾上腺素的医药学上可接受的盐是重酒石酸去甲肾上腺素，且以等效于去甲肾上腺素基质的约16微克/毫升至约64微克/毫升的浓度存在于溶液中。在本发明的另一方面中，偏亚硫酸氢钠以约3.2微克/毫升至约12.8微克/毫升范围内的浓度存在。在本发明的另一方面中，乙二胺四乙酸或其盐以约10微克/毫升至约75微克/毫升范围内的浓度，优选约16微克/毫升至约64微克/毫升范围内的浓度存在。在本发明的另一方面中，水性溶液任选地包含以约0.1微克/毫升至约0.4微克/毫升范围内的浓度存在的丁基化羟基苯甲醚。在本发明的另一方面中，溶液不含糖和/或糖醇。
[0046]
在另一实施例中，本发明提供包含水性溶液的柔性输注容器，所述水性溶液包含：
[0047]
(i)等效于约10微克/毫升至约75微克/毫升的去甲肾上腺素基质的浓度的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐，
[0048]
(ii)至少一种稳定剂，其包含在约3微克/毫升至约15微克/毫升范围内的浓度的偏亚硫酸氢钠和在约4微克/毫升至约100微克/毫升范围内的浓度的乙二胺四乙酸或其盐，
[0049]
(iii)所述水性溶液以约100ml至约1000ml范围内的体积填充于容器中，和
[0050]
所述被填充的容器在经历高压处理时和在储存时，与不含偏亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸或其盐以及其混合物的水性溶液中存在的杂质水平相比，所述溶液含有明显更少量的式i、式ii或式iii的杂质中的任一种或多种。
[0051]
在另一实施例中，本发明提供包含水性溶液的柔性输注容器，所述水性溶液包含：
[0052]
(i)等效于约10微克/毫升至约75微克/毫升的去甲肾上腺素基质的浓度的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐，
[0053]
(ii)至少一种稳定剂，其包含在约3微克/毫升至约15微克/毫升范围内的浓度的偏亚硫酸氢钠、在约0.1微克/毫升至约0.4微克/毫升范围内的浓度的丁基化羟基苯甲醚和在约4微克/毫升至约100微克/毫升范围内的浓度的乙二胺四乙酸或其盐，
[0054]
(iii)所述水性溶液以约100ml至约1000ml范围内的体积填充于容器中，和
[0055]
所述被填充的容器在经历高压处理时和在储存时，与不含偏亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸或其盐以及其混合物的水性溶液中存在的杂质水平相比，所述溶液含有明显更少量的任一种或多种式i、式ii或式iii的杂质。
[0056]
在另一实施例中，本发明提供填充有去甲肾上腺素的水性溶液的输注容器，所述溶液基本上由以下组成：
[0057]
(i)等效于约16.0微克/毫升至约64.0微克/毫升的去甲肾上腺素基质的浓度的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐，
[0058]
(ii)在约3微克/毫升至约15微克/毫升范围内的浓度的偏亚硫酸氢钠，
[0059]
(iii)在约4微克/毫升至约100微克/毫升范围内的浓度的乙二胺四乙酸或其盐，
[0060]
(iv)氯化钠，
[0061]
(v)ph值调节剂，
[0062]
(vi)具有在3.0至4.5范围内的ph值的溶液，和
[0063]
其中填充于输注容器中的溶液通过高压处理来最终灭菌，并且所述溶液在高压处理和后续在40℃/25％相对湿度下储存至少6个月时段时含有不超过0.2重量％式i的杂质或不超过0.2重量％式ii的杂质或不超过0.2重量％式iii的杂质以及不超过1.0重量％总杂质，并且所述溶液在高压处理和后续在25℃/40％相对湿度下储存至少18个月时段时含
有不超过0.2重量％式i的杂质或不超过0.2重量％式ii的杂质或不超过0.2重量％式iii的杂质以及不超过1.0重量％总杂质。
[0064]
在一些实施例中，本发明提供填充有去甲肾上腺素的水性溶液的输注容器，所述溶液基本上由以下组成：
[0065]
(i)等效于约16.0微克/毫升至约64.0微克/毫升的去甲肾上腺素基质的浓度的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐，
[0066]
(ii)在约3微克/毫升至约15微克/毫升范围内的浓度的偏亚硫酸氢钠，
[0067]
(iii)在约0.1微克/毫升至约0.4微克/毫升范围内的浓度的丁基化羟基苯甲醚，
[0068]
(iv)在约4微克/毫升至约100微克/毫升范围内的浓度的乙二胺四乙酸或其盐，
[0069]
(v)氯化钠，
[0070]
(vi)ph值调节剂，
[0071]
(vii)具有在3.0至4.5范围内的ph值的溶液，
[0072]
其中填充于输注容器中的溶液通过高压处理来最终灭菌，并且所述溶液在高压处理和后续在40℃/25％相对湿度下储存至少6个月时段时含有不超过0.2重量％式i的杂质或不超过0.2重量％式ii的杂质或不超过0.2重量％式iii的杂质以及不超过1.0重量％总杂质，并且所述溶液在高压处理和后续在25℃/40％相对湿度下储存至少18个月时段时含有不超过0.2重量％式i的杂质或不超过0.2重量％式ii的杂质或不超过0.2重量％式iii的杂质以及不超过1.0重量％总杂质。
[0073]
术语
‘
基本上由
……
组成’意指根据本发明的去甲肾上腺素的水性溶液不含糖和/或糖醇且不含助溶剂，如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。
[0074]
在另一实施例中，本发明的输注容器包含去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液，其中所述溶液不含缓冲液和缓冲剂，如缓血酸胺、乳酸或其盐、乙酸或其盐、硼酸或其盐、磷酸或其盐、柠檬酸或其盐、酒石酸或其盐、碳酸钠、碳酸氢钠等，以及其混合物。
[0075]
在另一实施例中，本发明的输注容器填充有去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液作为唯一的活性成分。去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐以治疗活性量存在。适合根据本公开使用的去甲肾上腺素的医药学上可接受的盐的实例包括盐酸盐、酒石酸盐、重酒石酸盐或其它类似的盐形式。去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐可以等效于约10微克/毫升至约75微克/毫升的去甲肾上腺素基质的浓度存在。在优选实施例中，去甲肾上腺素的医药学上可接受的盐是重酒石酸去甲肾上腺素且其以等效于约10微克/毫升至约75微克/毫升的去甲肾上腺素基质的浓度，优选以等效于约16微克/毫升至约64微克/毫升的去甲肾上腺素基质的浓度存在于水性溶液中。在一个实施例中，重酒石酸去甲肾上腺素以等效于16mcg/ml的去甲肾上腺素基质的量存在。在另一实施例中，重酒石酸去甲肾上腺素以等效于32微克/毫升的去甲肾上腺素基质的量存在。在另一实施例中，重酒石酸去甲肾上腺素以等效于64微克/毫升的去甲肾上腺素基质的量存在。
[0076]
根据本发明，去甲肾上腺素的水性溶液含有至少一种亚硫酸盐抗氧化剂(诸如偏亚硫酸氢钠)、任选的一种或多种其它抗氧化剂以及至少一种离子螯合剂，诸如乙二胺四乙酸或其盐。这些组分(如抗氧化剂和离子螯合剂)的组合意外地使去甲肾上腺素溶液具有增强的稳定性，使得稀去甲肾上腺素即用型输注水性溶液变得可高压处理且在高压处理时不会发生杂质水平的明显增加。与不含偏亚硫酸氢钠或乙二胺四乙酸或这两者的溶液相比，
溶液中杂质的含量在高压处理以及剂型在室温(25℃/40％相对湿度)和40℃/25％相对湿度的加速稳定性条件下长期储存时保持较低水平。在高压处理时，不含亚硫酸盐抗氧化剂或螯合剂或这两者的水性溶液的不稳定性以及式i、式ii或式iii的杂质或总杂质含量明显增加。已知杂质的含量的这一明显提高造成毒性或不良反应的潜在威胁，尤其因为水性溶液意图经由静脉内途径肠胃外施用且已报告这些杂质具有毒性和关联的不合需要的副作用。
[0077]
如本文中所使用，术语
‘
离子螯合剂’也是稳定剂并且可以与术语
‘
螯合剂’或
‘
金属离子螯合剂’互换地使用，所述螯合剂或金属离子螯合剂也可以充当组合物中的抗氧化剂。
[0078]
在本发明的另一实施例中，可以包括其它抗氧化剂，如丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸、抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、维生素e或α-生育酚。在一些其它实施例中，抗氧化剂包括丁基化羟基苯甲醚和亚硫酸盐抗氧化剂，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾和/或偏亚硫酸氢钠。
[0079]
在本发明的另一实施例中，本发明的水性溶液中使用的抗氧化剂是亚硫酸盐抗氧化剂，其选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾和/或偏亚硫酸氢钠或其混合物。
[0080]
偏亚硫酸氢钠以在约3.0微克/毫升至约15微克/毫升范围内的量，优选以在约3.2微克/毫升至约12.8微克/毫升范围内，例如3.2、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0、8.2、8.4、8.6、8.8、9.0、9.2、9.4、9.6、9.8、10.0、10.2、10.4、10.6、10.8、11.0、11.2、11.4、11.6、11.8、12.0、12.2、12.4、12.6或12.8微克/毫升的浓度存在于根据本发明的水性溶液中。在一个具体实施例中，偏亚硫酸氢钠以3.2微克/毫升的浓度存在于水性溶液中。在另一具体实施例中，偏亚硫酸氢钠以6.4微克/毫升的浓度存在于水性溶液中。在另一具体实施例中，偏亚硫酸氢钠以12.8微克/毫升的浓度存在于水性溶液中。在一个实施例中，本发明还涵盖使用其它亚硫酸盐，诸如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等。
[0081]
可以根据本发明使用的乙二胺四乙酸或其盐是选自(但不限于)乙二胺四乙酸、依地酸、依地酸二钠、乙二胺四乙酸二钠、二水合依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸三钠、依地酸钙二钠、喷替酸五钠、乙二胺四乙酸二钾等。乙二胺四乙酸或其盐可以在约4微克/毫升至100微克/毫升范围内的浓度，优选以在约10微克/毫升至约75微克/毫升范围内的浓度，更优选以在约16微克/毫升至约64微克/毫升范围内，例如16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60或64微克/毫升的浓度存在于去甲肾上腺素的水性溶液中。优选地，乙二胺四乙酸或其盐是依地酸二钠且其以在约4微克毫升至100微克/毫升范围内的浓度，优选以在约16微克/毫升至约64微克/毫升范围内的浓度存在于水性溶液中。在一个具体实施例中，依地酸二钠以16.0微克/毫升的浓度存在于水性溶液中。在另一具体实施例中，依地酸二钠以32.0微克/毫升的浓度存在于水性溶液中。在另一具体实施例中，依地酸二钠以64.0微克/毫升的浓度存在于水性溶液中。
[0082]
根据本发明的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液可以进一步包含至少一种渗透原。
[0083]
如本文中所使用，术语
‘
渗透原’可以与术语
‘
张力调节剂’或
‘
渗透剂’互换使用。
[0084]
在另一实施例中，本发明的水性溶液中使用的渗透原的非限制性实例是选自氯化
钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾、其它无机盐、尿素、甘油(glycerin)、丙三醇、蔗糖、麦芽糖、甘油(glycerine)、丙三醇、木糖醇、果糖、甘露糖、麦芽糖醇、纤维醇或海藻糖或其混合物。
[0085]
在另一实施例中，本发明的水性溶液中使用的渗透原的非限制性实例是选自氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾、其它无机盐或尿素或其混合物。
[0086]
根据本发明的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液可以进一步包含至少一种ph值调节剂。
[0087]
溶液的ph值可以使用医药学领域中已知的ph值调节剂在所需范围内进行调节，或其可以由本发明的溶液中存在的成分在所需范围内自行调节。可以使用的ph值调节剂包括(但不限于)氢氧化钠、盐酸、硫酸、氢氧化钾等，以及其混合物。
[0088]
根据本发明的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液的ph值在约3.0至4.5范围内，优选是约3.5至4.0，例如3.55、3.60、3.65、3.70、3.75、3.80、3.85、3.90、3.95或4.0。
[0089]
在一个实施例中，根据本发明的去甲肾上腺素的水性溶液的溶解氧水平小于4ppm，优选小于2ppm，更优选小于1ppm。这可以通过用惰性气体(诸如氮气或氩气或氦气)吹扫水性溶液来实现。
[0090]
去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液可以在约50ml至1000ml或50ml至500ml，优选约100ml至500ml，更优选约100ml至250ml范围内，例如100ml、110ml、120ml、125ml、130ml、140ml、150ml、160ml、170ml、175ml、180ml、190ml、200ml、210ml、220ml、225ml、230ml、240ml或250ml的体积存在于输注容器中。根据一个优选实施例，容器中填充的去甲肾上腺素的水性溶液的体积是250ml。在另一实施例中，容器中填充的去甲肾上腺素的水性溶液的体积是500ml。各输注容器单元的体积容量可以在约100ml至约500ml范围内。
[0091]
根据一个实施例，输注容器包含250ml水性溶液，其具有等效于4mg去甲肾上腺素基质的重酒石酸去甲肾上腺素。在另一实施例中，柔性输注容器包含250ml水性溶液，其具有等效于8mg去甲肾上腺素基质的重酒石酸去甲肾上腺素。在另一实施例中，柔性输注容器包含250ml水性溶液，所述水性溶液具有等效于16mg去甲肾上腺素基质的重酒石酸去甲肾上腺素且不含糖和/或糖醇。
[0092]
填充有根据本发明的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液的输注容器也不含溶剂和助溶剂，如乙醇、二醇(诸如丙二醇、聚乙二醇)等。
[0093]
根据本发明，填充有去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液的输注容器不含糖和/或糖醇，如右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇等。本发明人意外发现，当作为常用惰性赋形剂的右旋糖、甘露醇或山梨醇添加到去甲肾上腺素的水性溶液中且所述溶液经历高压处理时，会产生不可接受的高水平的总杂质和已知杂质。具体地说，仅在去甲肾上腺素的水性溶液的高压处理之后，式iii的杂质的含量增加到超过0.2重量％且总杂质的含量增加到超过去甲肾上腺素的1.0重量％。存在如此高含量的杂质是不可接受的，因为其可能引起潜在毒性或副作用。
[0094]
本发明中的使用输注容器通常由柔性材料(诸如塑料或其它聚合材料)制成。输注容器优选是选自(但不限于)输注袋、柔性袋、软袋、塑料输注瓶或预填充注射器的柔性输注容器。
[0095]
在一些实施例中，输注容器包装于二级包装中。二级包装可以包含合适的袋状物，诸如覆盖主要柔性输注容器的铝制外包覆袋状物。二级包装可以进一步包含除氧剂。在另一实施例中，柔性输注容器与二级包装之间的空间由惰性气体占据。也可以使用惰性气体冲洗出或置换来自柔性输注容器与光保护性二级包装之间的空间的空气。
[0096]
在另一实施例中，容器或二级包装中的任一个被设计成保护去甲肾上腺素溶液免受光的影响。其可以由合适的光保护性材料(诸如(但不限于)铝)制成。
[0097]
此外，容器被设计用于向患者即用型输注或即用型注射去甲肾上腺素的水性溶液。容器可由合适的材料(诸如塑料或任何其它聚合材料)制成。容器可以包括这类材料的一个或多个层。适当地，这类材料可以包括(但不限于)聚烯烃聚合物、聚乙烯、聚丙烯；环烯烃聚合物、环烯烃共聚物、基于聚丙烯的聚烯烃聚合物；聚碳酸酯；被改性的聚烯烃-聚乙烯聚合物或基于苯乙烯-聚烯烃的聚合物以及其嵌段共聚物。适当地，容器不具有含有硼酸盐或硼的材料。优选地，根据一个实施例，容器具有非玻璃组分。适当地，构造材料使得这些容器是透明的，使得有可能在施用药物溶液之前和期间对药物溶液进行目视检查。可以通过目视检查容易地检测到任何颜色变化或任何颗粒物质，从而确保安全性。
[0098]
在一个实施例中，柔性输注容器包括可以响应于热能而熔融的可热重复密封部分，以及具有用于收纳本发明的水性溶液的密封空腔的容器主体，所述密封空腔与可重复密封部分流体连通。填充容器的方法用注射构件穿透可重复密封部分且将本发明的水性溶液引入腔室，撤回注射构件同时衔接主体的基座以大体上阻止主体的轴向移动，且向可重复密封部分施加热能以使其被穿透的区域热熔融。这类系统详细描述于美国专利案第7,992,597号中，且类似系统也公开于美国专利案第7,490,639号中，其以引用的方式并入本文中。
[0099]
在一个实施例中，填充有去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液的输注容器具有单一出口，所述出口是用于在静脉内施用时从容器抽取水性溶液。容器具有单一出口。这种设计避免了在静脉内输注之前的任何操作，诸如体积调节(添加或去除水性溶液)。
[0100]
本发明的填充有去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液的输注容器含有低浓度的去甲肾上腺素。水性药物溶液可以从输注容器直接肠胃外施用。本发明人发现，去甲肾上腺素的浓度越高，其与低浓度的去甲肾上腺素相比更加稳定。然而，浓去甲肾上腺素溶液需要在使用之前稀释以达到所需浓度且因此尽管浓溶液稳定，但不能用作即用型输注溶液，因为术语
‘
即用型输注’或
‘
直接施用’或
‘
直接静脉内输注’或
‘
直接递送’或
‘
即用型施用’是指向患者直接静脉内输注水性药物溶液而在药物溶液的静脉内肠胃外施用之前不涉及任何中间的操作、稀释、复原、分配、灭菌、转移、处理或混配步骤。
[0101]
根据本发明的方法的一个方面，填充于输注容器中的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液是通过高压处理来最终灭菌。最终灭菌是通过高压处理或湿热灭菌技术来实现，其中被填充和密封的容器在高压釜中最终灭菌。高压处理可以在约110℃至125℃的温度下进行约5分钟至60分钟的时段且可以在约2.0至3.5巴的压力下进行。优选地，高压处理是在121℃的温度和3.5巴的压力下进行15分钟时段。
[0102]
在另一实施例中，本发明还提供使用至少一种亚硫酸盐抗氧化剂和乙二胺四乙酸或其盐的组合使即用型输注式输注袋中的去甲肾上腺素的水性溶液稳定的方法，其中所述
水性溶液可以典型地通过高压处理来最终灭菌。
[0103]
在另一实施例中，本发明提供通过使用高压处理进行最终灭菌来使去甲肾上腺素的水性溶液稳定的方法，其中溶液的稳定性的特征在于当在40℃/25％相对湿度下储存至少6个月时段时，杂质含量的不超过0.2重量％式i的杂质，或不超过0.2重量％式ii的杂质，或不超过0.2重量％式iii的杂质，和不超过1.0重量％总杂质；以及当在室温下储存18个月或更长时段时，杂质含量不超过0.2重量％式i的杂质，或不超过0.2重量％式ii的杂质，或不超过0.2重量％式iii的杂质，和不超过1.0重量％总杂质。
[0104]
在另一实施例中，本发明提供使用抗氧化剂和螯合剂的组合使即用型输注式输注袋中的去甲肾上腺素的水性溶液稳定的方法，其中所述输注袋可以通过高压处理来最终灭菌且当其在40℃/25％相对湿度下储存至少6个月时段或在室温下储存至少18个月时段时，保持物理和化学稳定，使得已知的式i、式ii或式iii的杂质的含量保持不超过去甲肾上腺素的0.2重量％，且总杂质的含量保持不超过去甲肾上腺素的1.0重量％且去甲肾上腺素的含量降低不超过5％。
[0105]
在另一实施例中，本发明提供用于治疗低血压状态的方法，其包含：以等效于约10μg/ml至约75μg/ml的去甲肾上腺素基质的浓度施用去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的稳定的即用型输注水性输注溶液的输注，其中所述溶液在输注容器中通过高压处理来最终灭菌。
[0106]
在另一实施例中，本发明提供用于静脉内施用以治疗低血压病状的剂型，其包含输注袋，所述输注袋包含可稳定储存的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性输注溶液，所述水性输注溶液的浓度等效于约10μg/ml至约75μg/ml的去甲肾上腺素基质，优选浓度等效于约16μg/ml至约64μg/ml的去甲肾上腺素基质。
[0107]
在另一实施例中，本发明提供用于在单次剂量即用型静脉内输注中向需要治疗低血压状态的患者的大静脉施用外周血管收缩剂或心脏肌力刺激剂和冠状动脉扩张剂的方法，其中单次剂量的即用型输注包含浓度在约10至75μg/ml的去甲肾上腺素基质范围内的去甲肾上腺素。
[0108]
在另一实施例中，本发明提供用于在急性高血压症中恢复血压的方法，其包含通过静脉内滴注室或合适的计量装置施用输注袋中的可稳定储存的去甲肾上腺素的即用型输注剂，所述施用是以每分钟8-12微克基质的初始低剂量开始以观察反应，接着调节流动速率以建立且维持足以维持活器官循环的低的正常血压。在一个实施例中，本发明还提供用于恢复先前高血压患者的血压的方法，其使用平均每分钟2-4微克的剂量以维持血压比先前存在的收缩压低40mm hg。
[0109]
填充有根据本发明的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液的输注容器适用于控制急性低血压状态中的血压，所述急性低血压状态如嗜铬细胞瘤切除术、交感神经切除术、脊髓灰质炎、脊椎麻醉、心肌梗塞、败血症、血液输注和药物反应。
[0110]
一种填充有根据本发明的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液的输注容器的用途，其是用于控制急性低血压状态中的血压，所述急性低血压状态如嗜铬细胞瘤切除术、交感神经切除术、脊髓灰质炎、脊椎麻醉、心肌梗塞、败血症、血液输注和药物反应。
[0111]
一种根据本发明的稳定的即用型输注剂型的用途，所述剂型包含去甲肾上腺素或
其医药学上可接受的盐的水性溶液、至少一种亚硫酸盐抗氧化剂和至少一种离子螯合剂，其是用于控制急性低血压状态中的血压的方法中，所述急性低血压状态如嗜铬细胞瘤切除术、交感神经切除术、脊髓灰质炎、脊椎麻醉、心肌梗塞、败血症、血液输注和药物反应。
[0112]
因此，本发明提供用于恢复急性低血压状态中的血压的方法，所述急性低血压状态是选自由以下组成的群组：嗜铬细胞瘤切除术、交感神经切除术、脊髓灰质炎、脊椎麻醉、心肌梗塞、败血症、血液输注或药物反应，所述方法包含通过根据本发明的输注容器静脉内施用去甲肾上腺素的水性溶液。
[0113]
在一些实施例中，使用填充有根据本发明的去甲肾上腺素或其医药学上可接受的盐的水性溶液的输注容器作为治疗心跳骤停和严重低血压中的辅助治疗。
[0114]
在下文中，本发明将借助于实施例更具体地描述。所述实施例并非旨在限制本发明的范围，且仅用作说明。应理解，所公开的实施例仅是本发明的示例，本发明可以各种形式实施。因此，本文中公开的具体结构和功能细节不应解释为限制性的，而是仅作为权利要求书的基础以及作为用于教示所属领域的技术人员以任何适当详细结构来不同地使用本发明的代表性基础。
[0115]
实例
[0116]
实例1至3
[0117]
实例1-3说明填充有根据本发明的重酒石酸去甲肾上腺素的水性溶液的输注容器：
[0118]
表1：水性溶液的组成：
[0119][0120]
q.s.-适量
[0121]
制造方法：将指定量的注射用水放置于容器中且用氮气吹扫以使溶解氧水平降低到低于1ppm(百万分率)。向此注射用水中添加指定量的乙二胺四乙酸或其盐且在搅拌下溶解。向其中添加指定量的氯化钠且在搅拌下溶解。接着，还添加指定量的丁基化羟基苯甲醚的储备溶液且在搅拌下溶解。向上述溶液中添加指定量的偏亚硫酸氢钠且在搅拌下溶解。接着添加指定量的重酒石酸去甲肾上腺素，使其在搅拌下溶解。使用盐酸/氢氧化钠将溶液的ph值调节至约3.75。用注射用水使最终体积达到100ml且在搅拌下充分混合。溶液通过0.2μm过滤器进行无菌过滤且填充到柔性输注袋(容器)中。在方法过程期间持续用氮气吹扫以维持溶解氧水平低于1ppm。实例1、2和3的被填充的输注袋通过在约121℃的温度下高压处理15分钟来最终灭菌。使用铝制袋状物包裹被高压处理的袋子同时进行氮气冲洗，且在所述袋子与外包覆袋状物之间放置除氧剂。
[0122]
根据待检测的杂质，使用合适的柱(如c18或任何其它柱)，用特定针对去甲肾上腺素或杂质的移动相流动速率、波长、运行时间、注射体积和样品冷却器/柱温度，通过高效液
相色谱(hplc)方法来定量去甲肾上腺素的检定百分比、总杂质百分比、已知的具有式i、式ii和式iii的杂质百分比以及最高未知杂质百分比。在高压处理之前和之后以及在储存时在不同时间点分析样品。高压处理对杂质水平i、ii和iii以及总杂质的影响的结果呈现于表2中。
[0123]
表2：化学分析的结果：高压处理对杂质水平i、ii和iii的影响
[0124][0125]
rh-相对湿度
[0126]
发现在高压处理时，溶液保持透明和无色，在储存时不存在任何沉淀或结晶或颜色变化的迹象。还观察到，在高压处理之后，溶液具有小于1.0重量％总杂质、小于0.2重量％最高未知杂质以及小于0.2重量％式i、式ii或式iii的杂质。可维持杂质水平且发现甚至在溶液分别在40℃/25％rh下储存3和6个月以及在25℃/40％rh下储存3、6、12和18个月在之后，杂质水平也是极低的。类似地，还针对稳定性而制备和装载各种其它批料且发现是稳定的，以上表2表示一个批料的稳定性数据。
[0127]
实例4至6
[0128]
实例4：实例4说明根据本发明的输注容器，其填充有等效于约16μg/ml的去甲肾上腺素基质的重酒石酸去甲肾上腺素的各种组合物的水性溶液：
[0129]
表a：水性溶液的组成：
[0130][0131]
制造方法：将指定量的注射用水放置于容器中且用氮气吹扫以使溶解氧水平降低到低于1ppm(百万分率)。向此注射用水中添加指定量的指定离子螯合剂且在搅拌下溶解。向其中添加指定量的氯化钠且在搅拌下溶解。接着，还添加指定量的丁基化羟基苯甲醚的储备溶液且在搅拌下溶解。向上述溶液中添加指定量的亚硫酸盐抗氧化剂且在搅拌下溶解。接着添加指定量的重酒石酸去甲肾上腺素，使其在搅拌下溶解。使用盐酸/氢氧化钠将溶液的ph值调节至约3.75。用注射用水使最终体积达到100ml且在搅拌下充分混合。溶液通过0.2μm过滤器进行无菌过滤且填充到柔性输注袋(容器)中。在方法过程期间持续用氮气吹扫以维持溶解氧水平低于1ppm。实例4的被填充的输注袋通过在约121℃的温度下高压处理15分钟来最终灭菌。使用铝制袋状物包裹被高压处理的袋子同时进行氮气冲洗，且在所述袋子与外包覆袋状物之间放置除氧剂。
[0132]
实例5：实例5说明根据本发明的输注容器，其填充有等效于约32μg/ml的去甲肾上腺素基质的重酒石酸去甲肾上腺素的各种组合物的水性溶液：
[0133]
表b1：水性溶液的组成：
[0134]
[0135][0136]
制造方法：与实例4相同。
[0137]
实例6：实例6说明根据本发明的输注容器，其填充有等效于约64μg/ml的去甲肾上腺素基质的重酒石酸去甲肾上腺素的各种组合物的水性溶液：
[0138]
表b2：水性溶液的组成：
[0139][0140]
制造方法：与实例4相同。
[0141]
比较实例1至12
[0142]
表3：水性溶液的组成
[0143]
[0144][0145]
q.s.-适量
[0146]
通过与实例1至3中所描述的方法类似的制造方法来制备具有如表3中所描述的组成的比较实例1至12。将指定量的成分混合且溶解于注射用水中以制备澄清溶液。溶液通过0.2μm过滤器进行无菌过滤且填充到柔性输注袋(容器)中。所述被填充的输注袋通过在约121℃的温度下高压处理15分钟来最终灭菌。使用铝制袋状物包裹被高压处理的袋子同时进行氮气冲洗，且在所述袋子与外包覆袋状物之间放置除氧剂且保存袋子以用于储存稳定性测试。
[0147]
比较实例1至12的溶液经历化学分析且通过hplc方法定量已知的式i、式ii和式iii的杂质、最高未知杂质以及总杂质的百分比。高压处理对杂质水平i、ii和iii的影响的结果呈现于以下表4中。
[0148]
表4：化学分析的结果：高压处理对杂质水平i、ii和iii的影响。
[0149]
[0150][0151]
由以上数据，观察到根据比较实例的溶液不能耐受高压处理且发生式i、式ii或式iii的杂质水平或最高未知杂质和/或总杂质水平的明显增加。这表明，需要指定浓度的至少一种抗氧化剂(如偏亚硫酸氢钠)和金属离子螯合剂(如乙二胺四乙酸盐)的独特组合以提供稳定、可高压处理和稳固的去甲肾上腺素溶液。由以上数据，还观察到当不根据本发明来制备溶液时，式i、式ii或式iii的杂质中的任一种可增加(参见比较实例1至12)。
[0152]
由以上比较实例5、6、7、8和9的数据，观察到当使用右旋糖、甘露醇、山梨醇和乳糖制造去甲肾上腺素的肠胃外剂型且溶液经历高压处理时，观察到已知的杂质，即式i、式ii或式iii的杂质的水平的显著增加。
[0153]
实例13-20
[0154]
表5：使用组分的各种组合的水性溶液的组成：
[0155][0156]
通过与实例1至3中所描述的方法类似的制造方法来制备具有如表5中所描述的组成的实例13至20。将指定量的成分混合且溶解于注射用水中以制备澄清溶液。溶液通过0.2μm过滤器进行无菌过滤且填充到柔性输注袋(容器)中。所述被填充的输注袋通过在约121℃的温度下高压处理15分钟来最终灭菌。使用铝制袋状物包裹被高压处理的袋子同时进行氮气冲洗，且在所述袋子与外包覆袋状物之间放置除氧剂且保存袋子以用于储存稳定性测试。
[0157]
实例13至20的溶液经历化学分析且通过hplc方法定量已知的式i、式ii和式iii的杂质、最高未知杂质以及总杂质的百分比。高压处理对杂质水平i、ii和iii的影响的结果呈现于以下表6中。
[0158]
表6：不同的抗氧化剂和螯合剂以及其组合对去甲肾上腺素剂型的稳定性和所得杂质水平的影响的结果：
[0159][0160][0161]
nd：未检测到，ua：未被高压处理，ne：去甲肾上腺素，bha：丁基化羟基苯甲醚，edt a：依地酸二钠，smb：偏亚硫酸氢钠，rh：相对湿度，nmt：不超过。
[0162]
由以上数据，观察到根据实例13-20的一些溶液不能耐受高压处理，且在组分和抗氧化剂的不同组合的情况下发生式i、式ii或式iii的杂质水平、总杂质水平的明显增加。
[0163]-不具有任何抗氧化剂的实例13以及分别具有抗氧化剂或离子螯合剂的实例14-15在2周稳定性分析内展示总杂质的增加且在所有三个实例中，式i的杂质的水平显著增加。
[0164]-在不进行和进行高压处理的情况下分析具有单一抗氧化剂的实例16且在初始阶段发生式iii的杂质和总杂质的显著增加，因此未针对稳定性而装载样品。
[0165]-另外，尽管实例17具有抗氧化剂和离子螯合剂的组合(bha+edta)，但初始样品仍展示总杂质和式iii的杂质的显著增加，因此未针对稳定性而装载样品。
[0166]-另外，尽管实例19也具有抗氧化剂和离子螯合剂的组合(bha+edta)，但在初始阶段展示总杂质和式iii的杂质的增加且在2周稳定性研究之后在储存样品中展示式i的杂质的增加。
[0167]-具有抗氧化剂和离子螯合剂的组合(smb+edta)的实例18以及具有抗氧化剂和离子螯合剂的组合(smb+bha+edta)的实例20在应力下，在3个月和6个月样品中展示显著的稳定性。这表明，需要指定浓度的一种或多种抗氧化剂与螯合剂(如乙二胺四乙酸或依地酸(edta)二钠)的独特组合以提供稳定、可高压处理和稳固的去甲肾上腺素溶液。由以上数据，还观察到当未根据本发明制备溶液时，式i、式ii或式iii的杂质中的任一种可增加。
[0168]
由本说明书通篇描绘的以上实例和以上实施例，观察到具有上述组分组合的去甲肾上腺素的肠胃外剂型是稳定和稳固的组合物或剂型，其能够耐受通过高压处理进行的最终灭菌且可以用作无需任何进一步稀释、复原或处理即可使用的即用型施用剂型。这类剂型可以被高压处理，且在室温下保持稳定达至少18个月且在40℃/25％相对湿度下储存时保持稳定达至少6个月。