用于治疗细菌感染的β内酰胺抗生素和阿维巴坦衍生物的口服施用组合的制作方法

o-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)、c
5-6
杂环烃基、c
5-6
杂芳基、被取代的c
5-6
环烃基、被取代的c
5-6
杂环烃基、被取代的c
5-6
芳基、被取代的c
5-6
杂芳基和-ch=c(r4)2，其中，r4选自氢、c
1-8
烃基、c
1-8
杂烃基、c
5-8
环烃基、c
5-8
杂环烃基、c
5-10
环烃基烃基、c
5-10
杂环烃基烃基、c
6-8
芳基、c
5-8
杂芳基、c
7-10
芳基烃基、c
5-10
杂芳基烃基、被取代的c
1-8
烃基、被取代的c
1-8
杂烃基、被取代的c
5-8
环烃基、被取代的c
5-8
杂环烃基、被取代的c
5-10
环烃基烃基、被取代的c
5-10
杂环烃基烃基、被取代的c
6-8
芳基、被取代的c
5-8
杂芳基、被取代的c
7-10
芳基烃基和被取代的c
5-10
杂芳基烃基；r5选自氢、c
1-6
烃基、c
5-8
环烃基、c
6-12
环烃基烃基、c
2-6
杂烃基、c
5-8
杂环烃基、c
6-12
杂环烃基烃基、被取代的c
1-6
烃基、被取代的c
5-8
环烃基、被取代的c
6-12
环烃基烃基、被取代的c
2-6
杂烃基、被取代的c
5-8
杂环烃基和被取代的c
6-12
杂环烃基烃基；且r6选自氢、c
1-6
烃基、c
5-8
环烃基、c
6-12
环烃基烃基、c
2-6
杂烃基、c
5-8
杂环烃基、c
6-12
杂环烃基烃基、被取代的c
1-6
烃基、被取代的c
5-8
环烃基、被取代的c
6-12
环烃基烃基、被取代的c
2-6
杂烃基、被取代的c
5-8
杂环烃基和被取代的c
6-12
杂环烃基烃基。
7.根据本发明，口服剂型包含根据本发明的药物组合物。
8.根据本发明，试剂盒包含根据本发明的药物组合物。
9.根据本发明，在需要这种治疗的患者中治疗细菌感染的方法包括给所述患者口服施用治疗有效量的：β-内酰胺抗生素或其药学上可接受的盐；和式(1)的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐：其中，每个r1独立地选自c
1-6
烃基，或每个r1与它们所键合的孪位碳原子形成c
3-6
环烃基环、c
3-6
杂环烃基环、被取代的c
3-6
环烃基环或被取代的c
3-6
杂环烃基环；r2选自单键、c
1-6
烷二基、c
1-6
杂烷二基、c
5-6
环烷二基、c
5-6
杂环烷二基、c6芳烃二基、c
5-6
杂芳烃二基、被取代的c
1-6
烷二基、被取代的c
1-6
杂烷二基、被取代的c
5-6
环烷二基、被取代的c
5-6
杂环烷二基、被取代的c6芳烃二基和被取代的c
5-6
杂芳烃二基；r3选自c
1-6
烃基、-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-o-c(o)-o-r4、-s-c(o)-o-r4、-nh-c(o)-o-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-o-c(o)-o-r4、-o-c(o)-s-r4、-o-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)、c
5-6
杂环烃基、c
5-6
杂芳基、被取代的c
5-6
环烃基、被取代的c
5-6
杂环烃基、被取代的c
5-6
芳基、被取代的c
5-6
杂芳基和-ch=c(r4)2，其中，r4选自氢、c
1-8
烃基、c
1-8
杂烃基、c
5-8
环烃基、c
5-8
杂环烃基、c
5-10
环烃基烃基、c
5-10
杂环烃基烃基、c
6-8
芳基、c
5-8
杂芳基、c
7-10
芳基烃基、c
5-10
杂芳基烃基、被取代的c
1-8
烃基、被取代的c
1-8
杂烃基、被取代的c
5-8
环烃基、被取代的c
5-8
杂环烃基、被取代的c
5-10
环烃基烃基、被
取代的c
5-10
杂环烃基烃基、被取代的c
6-8
芳基、被取代的c
5-8
杂芳基、被取代的c
7-10
芳基烃基和被取代的c
5-10
杂芳基烃基；r5选自氢、c
1-6
烃基、c
5-8
环烃基、c
6-12
环烃基烃基、c
2-6
杂烃基、c
5-8
杂环烃基、c
6-12
杂环烃基烃基、被取代的c
1-6
烃基、被取代的c
5-8
环烃基、被取代的c
6-12
环烃基烃基、被取代的c
2-6
杂烃基、被取代的c
5-8
杂环烃基和被取代的c
6-12
杂环烃基烃基；且r6选自氢、c
1-6
烃基、c
5-8
环烃基、c
6-12
环烃基烃基、c
2-6
杂烃基、c
5-8
杂环烃基、c
6-12
杂环烃基烃基、被取代的c
1-6
烃基、被取代的c
5-8
环烃基、被取代的c
6-12
环烃基烃基、被取代的c
2-6
杂烃基、被取代的c
5-8
杂环烃基和被取代的c
6-12
杂环烃基烃基。
10.根据本发明，在需要这种治疗的患者中治疗细菌感染的方法包括给所述患者口服施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
11.附图简述本文描述的附图仅用于说明目的。附图无意限制本公开内容的范围。
12.图1显示了头孢布烯剂量-范围研究的结果，其呈现为每8小时1次（q8h）暴露于在12.5 mg/l至267 mg/l范围内的头孢布烯剂量的大肠杆菌atcc 25922总群体随时间的平均log
10 cfu/ml。
13.图2显示了对于每8小时1次暴露于在12.5-267 mg范围内的头孢布烯剂量的大肠杆菌atcc 25922总群体，相对于头孢布烯%t》mic，在24小时log
10 cfu/ml距基线的变化。
14.图3a-3i显示了肺炎克雷伯氏菌（k. pneumoniae）baa-1705 (图3a、3d和3h)、肺炎克雷伯氏菌908 (图3b、3e和3h)和肺炎克雷伯氏菌79 (图3c、3f和3i)的平均头孢布烯/阿维巴坦剂量-频率研究的结果，其中每8小时1次（q8h）、每12小时1次（q12h）或每24小时1次（q24h）与1,500 mg/l阿维巴坦的总剂量组合施用400 mg/l (图3a-3c)、800 mg/l (图3d-3f)和1,200 mg/l (图3g-3i)的头孢布烯总每日剂量。
15.图4显示了头孢布烯/阿维巴坦剂量-范围研究的结果，其呈现为肺炎克雷伯氏菌19701总群体随时间的平均log
10 cfu/ml，其中将200 mg/l头孢布烯每8小时1次剂量与每8小时1次31.3 mg/l至750 mg/l的阿维巴坦方案组合。
16.图5显示了阴沟肠杆菌（e. cloacae）4184的头孢布烯/阿维巴坦剂量-范围研究的结果，该研究使用单独的或与每8小时1次31.3 mg/l至750 mg/l的阿维巴坦方案组合的200 mg/l头孢布烯每8小时1次剂量。
17.图6和7a-7h显示了在暴露于单独的或与每8小时1次31.3 mg/l至750 mg/l的阿维巴坦浓度组合的每8小时1次头孢布烯400 mg/l以后的平均大肠杆菌4643总细菌负荷。
18.图8和9a-9i显示了在暴露于单独的或与每8小时1次31.3 mg/l至750 mg/l的阿维巴坦浓度组合的每8小时1次头孢布烯400 mg以后的平均肺炎克雷伯氏菌19701总细菌负荷。
19.图10和11a-11i显示了在暴露于单独的或与每8小时1次31.3 mg/l至750 mg/l的阿维巴坦浓度组合的每8小时1次头孢布烯400 mg以后的平均阴沟肠杆菌4184总细菌负荷。
20.图12显示了等同剂量的口服施用的阿维巴坦衍生物(3)的阿维巴坦的绝对生物利用度。
21.详细描述不在两个字母或符号之间的破折号(
“‑”
)用于指示基团或取代基的连接点。例
如，-conh2是通过碳原子连接。
[0022]“烃基（alkyl）”表示通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生出的饱和的或不饱和的支链或直链单价烃基。烃基的例子包括甲基；乙烃基诸如乙烷基、乙烯基和乙炔基；丙烃基诸如丙烷-1-基、丙烷-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁烃基诸如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；诸如此类。术语“烃基”特别意图包括具有任意饱和程度或水平的基团，即，仅具有碳-碳单键的基团，具有一个或多个碳-碳双键的基团，具有一个或多个碳-碳三键的基团，和具有碳-碳单键、双键和三键的组合的基团。当意指特定饱和水平时，使用术语烷基、烯基和炔基。烃基可以是c
1-6
烃基、c
1-5
烃基、c
1-4
烃基、c
1-3
烃基、乙烃基或甲基。
[0023]“烃氧基”表示基团-or，其中r是如本文所定义的烃基。烃氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烃氧基可以是c
1-6
烃氧基、c
1-5
烃氧基、c
1-4
烃氧基、c
1-3
烃氧基、乙氧基或甲氧基。
[0024]“芳基”自身或作为另一个取代基的一部分表示通过从母体芳族环系的单个碳原子除去一个氢原子而衍生出的单价芳烃基团。芳基涵盖5-和6-元碳环芳族环，例如，苯；二环环系，其中至少一个环是碳环和芳族环，例如，萘、茚满和四氢萘；和三环环系，其中至少一个环是碳环和芳族环，例如，芴。芳基涵盖具有与至少一个碳环芳族环、环烃基环或杂环烃基环稠合的至少一个碳环芳族环的多环系统。例如，芳基包括与含有一个或多个选自n、o和s的杂原子的5至7元杂环烃基环稠合的苯环。对于这样的稠合的二环环系，其中仅一个环是碳环芳族环，连接碳原子可以是在碳环芳族环处或杂环烷基环处。芳基的例子包括从醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊环（azulene）、苯、
䓛
、蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等衍生出的基团。芳基可以是c
6-10
芳基、c
6-9
芳基、c
6-8
芳基或苯基。但是，芳基不涵盖本文单独定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。
[0025]“芳基烃基”表示无环烃基，其中与碳原子键合的氢原子之一被芳基替代。芳基烃基的例子包括苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基和2-萘并苯基乙烷-1-基。当需要特定的烃基基团时，使用命名法芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基。芳基烃基可以是c
7-16
芳基烃基，例如，芳基烃基的烷基、烯基或炔基基团是c
1-6
且芳基基团是c
6-10
。芳基烃基可以是c
7-16
芳基烃基，诸如芳基烃基的烷基、烯基或炔基基团是c
1-6
且芳基基团是c
6-10
。芳基烃基可以是c
7-9
芳基烃基，其中烃基基团可以是c
1-3
烃基且芳基基团可以是苯基。芳基烃基可以是c
7-16
芳基烃基、c
7-14
芳基烃基、c
7-12
芳基烃基、c
7-10
芳基烃基、c
7-8
芳基烃基或苄基。
[0026]“阿维巴坦衍生物”表示式(1)的阿维巴坦衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或前述任何物质的组合。式(1)的阿维巴坦衍生物包括在式(1)的范围内的亚属和特定化合物。当口服施用时，阿维巴坦衍生物在患者的体循环中提供阿维巴坦。
[0027]“阿维巴坦当量”表示在本公开内容提供的阿维巴坦衍生物中的阿维巴坦的量。本公开内容提供的阿维巴坦衍生物在胃肠道内被吸收并在体循环中释放阿维巴坦。所述阿维巴坦衍生物包含增强阿维巴坦从胃肠道的吸收的前体基团。阿维巴坦具有265.25 da的分子量，且对应的阿维巴坦衍生物由于前体基团而具有更大分子量。例如，阿维巴坦衍生物3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯具有393.41 da的分子量。因而，该阿维巴坦衍生物包含0.674个阿维巴坦当量。换而言之，阿维巴坦衍生物3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯具有0.674个阿维巴坦当量。当口服施用时，假定100%生物利用度和100%体内转化效率，1 mg阿维巴坦衍生物将在患者的体循环中提供0.674 mg阿维巴坦。由特定阿维巴坦衍生物提供的阿维巴坦当量至少部分地取决于影响特定阿维巴坦衍生物的口服生物利用度的因素，诸如，例如，阿维巴坦衍生物在胃肠道中的稳定性，在体循环中的吸收程度，和阿维巴坦衍生物在体循环中向阿维巴坦的转化效率。口服生物利用度百分比解释了这些多种因素。本公开内容提供的阿维巴坦衍生物可以在患者诸如人中表现出例如大于20 f%、大于30 f%、大于40 f%、大于50 f%或大于60 f%的口服生物利用度。例如，1 mg剂量的具有例如25 f%的口服生物利用度的阿维巴坦衍生物3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯可以在患者的体循环中提供0.25 mg阿维巴坦。
[0028]“生物利用度”表示在向患者施用药物或其前药后到达患者体循环的药物的速率和量，并且可以通过评价例如药物的血浆浓度相对于时间的曲线来确定。可用于表征血浆或血液浓度相对于时间的曲线的参数包括曲线下面积(auc)、达到最大浓度的时间(t
max
)、达到半数最大浓度的时间(t
1/2
)和最大药物浓度(c
max
)，其中c
max
是给患者施用一定剂量的药物或药物形式以后在患者的血浆中的最大药物浓度，且t
max
是给患者施用一定剂量的药物或药物形式以后在患者的血浆中达到药物的最大浓度(c
max
)的时间。
[0029]“口服生物利用度”(f%)表示到达体循环的口服施用的药物相对于静脉内递送的可比较剂量的分数。
[0030]
本公开内容提供的“化合物”和基团包括在这些式内的任何特定化合物。可以通过它们的化学结构和/或化学名称来识别化合物。使用chembiodraw ultra version 14.0.0.117（cambridge soft，cambridge，ma）命名/结构程序命名化合物。当化学结构和化学名称冲突时，用化学结构确定化合物的身份。本文所述的化合物可以包含一个或多个立体中心和/或双键，且因此可以作为立体异构体存在，诸如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体、非对映异构体或阻转异构体。因此，在说明书范围内完全地或部分地用相对构型描绘的任何化学结构涵盖所示例的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯的形式（例如，几何异构纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的）和对映异构的和立体异构的混合物。使用熟练的技术人员众所周知的分离技术或手性合成技术，可以将对映异构的和立体异构的混合物拆分成它们的组分对映异构体或立体异构体。
[0031]
本公开内容提供的化合物和基团包括化合物和基团的光学异构体、其外消旋体和它们的其它混合物。在这样的实施方案中，通过不对称合成或通过外消旋体的拆分，可以得到单一对映异构体或非对映异构体。外消旋体的拆分可以如下完成，例如，通过常规方法诸
如在拆分剂存在下的结晶，或色谱法，使用例如具有手性固定相的手性高压液相色谱(hplc)柱。另外，化合物包括具有双键的化合物的(z)-和(e)-形式(或顺式-和反式-形式)，作为单一几何异构体或其混合物。
[0032]
化合物和基团也可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文中描绘的化学结构包括所示例的化合物的所有可能的互变异构形式。化合物可以以未溶剂化形式以及溶剂化形式（包括水合形式）存在。某些化合物可以以多种结晶形式、共结晶形式或无定形形式存在。化合物包括其药学上可接受的盐或前述任一种的游离酸形式的药学上可接受的溶剂化物，以及前述任一种的结晶形式。
[0033]“环烃基”表示饱和的或部分不饱和的环烃基基团。环烃基可以是c
3-6
环烃基、c
3-5
环烃基、c
5-6
环烃基、环丙基、环戊基或环己基。环烃基可以选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0034]“环烃基烃基”表示其中与碳原子键合的氢原子之一被如本文定义的环烃基替代的无环烃基基团。在表示特定烃基基团的情况下，使用命名法环烃基烃基、环烃基烯基或环烃基炔基。环烃基烃基可以是c
4-30
环烃基烃基，例如，环烃基烃基的烷基、烯基或炔基基团是c
1-10
且环烃基烃基基团的环烃基基团是c
3-20
。环烃基烃基可以是c
4-20
环烃基烃基，例如，环烃基烃基的烷基、烯基或炔基基团是c
1-8
且环烃基烃基的环烃基基团是c
3-12
。环烃基烃基可以是c
4-9
环烃基烃基，其中环烃基烃基的烃基基团是c
1-3
烃基，且环烃基烃基的环烃基基团是c
3-6
环烃基。环烃基烃基可以是c
4-12
环烃基烃基、c
4-10
环烃基烃基、c
4-8
环烃基烃基和c
4-6
环烃基烃基。环烃基烃基可以是环丙基甲基(-ch
2-环-c3h5)、环戊基甲基(-ch
2-环-c5h9)或环己基甲基(-ch
2-环-c6h
11
)。环烃基烃基可以是环丙基乙烯基(-ch=ch-环-c3h5)或环戊基乙炔基(-c≡c-环-c5h9)。
[0035]“环烃基杂烃基”自身或作为另一个取代基的一部分表示这样的杂烃基：其中烃基的一个或多个碳原子（和某些相关的氢原子）独立地被相同或不同的一个或多个杂原子基团替换，并且其中与碳原子键合的氢原子之一被环烃基替换。在表示特定烃基基团的情况下，使用命名法环烃基杂烷基、环烃基杂烯基和环烃基杂炔基。在环烃基杂烃基中，杂原子基团可以选自-o-、-s-、-nh-、-n(-ch3)-、-so-和-so
2-，或杂原子基团可以选自-o-和-nh-，或杂原子基团是-o-或-nh-。
[0036]“环烃氧基”表示基团
–
or，其中r是如本文定义的环烃基。环烃氧基的例子包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。环烃氧基可以是c
3-6
环烃氧基、c
3-5
环烃氧基、c
5-6
环烃氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
[0037]“疾病”表示疾病、障碍、病症或前述任一种的症状。
[0038]“氟代烃基”表示如本文中定义的烃基，其中一个或多个氢原子被氟替代。氟代烃基可以是c
1-6
氟代烃基、c
1-5
氟代烃基、c
1-4
氟代烃基或c
1-3
氟代烃基。氟代烃基可以是五氟乙基(-cf2cf3)或三氟甲基(-cf3)。
[0039]“氟代烃氧基”表示如本文中定义的烃氧基，其中一个或多个氢原子被氟替代。氟代烃氧基可以是c
1-6
氟代烃氧基、c
1-5
氟代烃氧基、c
1-4
氟代烃氧基、c
1-3
氟代烃氧基、-ocf2cf3或-ocf3。
[0040]“卤素”表示氟、氯、溴或碘基团。
[0041]“杂烃氧基”表示其中一个或多个碳原子被杂原子替换的烃氧基。杂烃氧基可以
是，例如，c
1-6
杂烃氧基、c
1-5
杂烃氧基、c
1-4
杂烃氧基或c
1-3
杂烃氧基。在杂烃氧基中，杂原子基团可以选自-o-、-s-、-nh-、-nr-、-so
2-和-so
2-，或杂原子基团可以选自-o-和-nh-，或杂原子基团是-o-和-nh-。杂烃氧基可以是c
1-6
杂烃氧基、c
1-5
杂烃氧基、c
1-4
杂烃氧基或c
1-3
杂烃氧基。
[0042]“杂烃基”自身或作为另一个取代基的一部分表示其中一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同的或不同的一个或多个杂原子基团替换的烃基。杂原子基团的例子包括-o-、-s-、-nh-、-nr-、-o-o-、-s-s-、=n-n=、-n=n-、-n=n-nr-、-pr-、-p(o)or-、-p(o)r-、-por-、-so-、-so
2-、-sn(r)
2-等，其中每个r可以独立地选自氢、c
1-6
烃基、被取代的c
1-6
烃基、c
6-12
芳基、被取代的c
6-12
芳基、c
7-18
芳基烃基、被取代的c
7-18
芳基烃基、c
3-7
环烃基、被取代的c
3-7
环烃基、c
3-7
杂环烃基、被取代的c
3-7
杂环烃基、c
1-6
杂烃基、被取代的c
1-6
杂烃基、c
6-12
杂芳基、被取代的c
6-12
杂芳基、c
7-18
杂芳基烃基和被取代的c
7-18
杂芳基烃基。杂原子基团中的每个r可以独立地选自氢和c
1-3
烃基。对例如c
1-6
杂烃基的提及是指c
1-6
烃基，其中至少一个碳原子(和某些相关的氢原子)被杂原子替换。例如，c
1-6
杂烃基包括具有五个碳原子和一个杂原子的基团、具有四个碳原子和两个杂原子的基团，诸如此类。在杂烃基中，杂原子基团可以选自-o-、-s-、-nh-、-n(-ch3)-、-so-和-so
2-，或杂原子基团可以选自-o-和-nh-，或杂原子基团可以是-o-或-nh-。杂烃基可以是c
1-6
杂烃基、c
1-5
杂烃基或c
1-4
杂烃基或c
1-3
杂烃基。
[0043]“杂芳基”自身或作为另一个取代基的一部分表示通过从母体杂芳族环系的单个原子除去一个氢原子而衍生出的单价杂芳族基团。杂芳基涵盖具有与至少一个其它环稠合的至少一个杂芳族环的多环系统，所述其它环可以是芳族环或非芳族环。例如，杂芳基涵盖双环，其中一个环是杂芳族环，且第二个环是杂环烃基环。对于其中仅一个环含有一个或多个杂原子的这种稠合双环杂芳基环系，连接碳可以是在芳族环处或杂环烃基环处。当杂芳基中的n、s和o原子的总数超过1个时，杂原子可以彼此相邻或不相邻。杂芳基中杂原子的总数不超过两个。在杂芳基中，杂原子基团可以选自-o-、-s-、-nh-、-n(-ch3)-、-s(o)-和-so
2-，或杂原子基团可以选自-o-和-nh-，或杂原子基团可以是-o-或-nh-。杂芳基可以选自，例如，c
5-10
杂芳基、c
5-9
杂芳基、c
5-8
杂芳基、c
5-7
杂芳基、c
5-6
杂芳基、c5杂芳基或c6杂芳基。
[0044]
合适的杂芳基的例子包括从吖啶、砷杂茚、咔唑、α-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、噻唑烷或噁唑烷衍生出的基团。杂芳基可以衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑或吡嗪。例如，杂芳基可以是c5杂芳基且可以选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基或异噁唑基。杂芳基可以是c6杂芳基且可以选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
[0045]“杂芳基烃基”表示其中一个碳原子(和某些相关的氢原子)被杂原子替换的芳基烃基。杂芳基烃基可以是，例如，c
6-16
杂芳基烃基、c
6-14
杂芳基烃基、c
6-12
杂芳基烃基、c
6-10
杂芳基烃基、c
6-8
杂芳基烃基、c7杂芳基烃基或c6杂芳基烃基。在杂芳基烃基中，杂原子基团可以选自，例如，-o-、-s-、-nh-、-n(-ch3)-、-so-和-so
2-，或杂原子基团可以选自-o-和-nh-，或杂原子基团可以是-o-或-nh-。
[0046]“杂环烃基”自身或作为另一个取代基的一部分表示饱和的或不饱和的环烃基基团，其中一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子替换；或表示母体芳族环系，其中一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子替换，使得环系违反休克尔规则。替换碳原子的杂原子的例子包括n、p、o、s和si。杂环烃基的例子包括从环氧化物、氮杂环丙烯（azirine）、硫杂环丙烷、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷和奎宁环衍生出的基团。杂环烃基可以是c5杂环烃基且可以选自吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧杂环戊基（doxolanyl）和二硫杂环戊基。杂环烃基可以是c6杂环烃基且可以选自哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基（piperizinyl）、噁嗪基、二硫杂环己基和二氧杂环己基。杂环烃基可以是c
3-6
杂环烃基、c
3-5
杂环烃基、c
5-6
杂环烃基、c5杂环烃基或c6杂环烃基。在杂环烃基中，杂原子基团可以选自-o-、-s-、-nh-、-n(-ch3)-、-so-和-so
2-，或杂原子基团可以选自-o-和-nh-，或杂原子基团可以是-o-或-nh-。
[0047]“杂环烃基烃基”表示环烃基烃基，其中环烃基环的一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子替换。杂环烃基烃基可以是，例如，c
4-12
杂环烃基烃基、c
4-10
杂环烃基烃基、c
4-8
杂环烃基烃基、c
4-6
杂环烃基烃基、c
6-7
杂环烃基烃基或c6杂环烃基烃基或c7杂环烃基烃基。在杂环烃基烃基中，杂原子基团可以选自-o-、-s-、-nh-、-n(-ch3)-、-so-和-so
2-，或杂原子基团可以选自-o-和-nh-，或杂原子基团可以是-o-或-nh-。
[0048]“母体芳族环系”表示不饱和的环状或多环环系，其具有含有4n+2个电子的环状共轭π(pi)电子系统(休克尔规则)。在“母体芳族环系”的定义内包括稠合环系，其中一个或多个环是芳族环并且一个或多个环是饱和的或不饱和的，例如，芴、茚满、茚或非那烯。母体芳族环系的例子包括醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊环（azulene）、苯、
䓛
、蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯(octalene)、卵苯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲和联三萘。
[0049]“水合物”表示一种化合物，其中水以化学计量的比例结合到晶格中，从而导致加合物的形成。制备水合物的方法包括，例如，储存在含有水蒸气的气氛中，包括水的剂型，或常规的药物加工步骤，例如，诸如从水或混合水性溶剂中结晶、冻干、湿法制粒、水性薄膜包衣或喷雾干燥。在某些情况下，也可以在暴露于水蒸气后或在将无水材料悬浮于水中后从结晶性溶剂化物形成水合物。水合物也可能以超过一种形式结晶，从而导致水合物多晶型现象。化合物可以是，例如，一水合物、二水合物或三水合物。
[0050]“代谢中间体”表示这样的化合物：其通过母体化合物的代谢在体内形成，且其进一步经历体内反应以释放活性剂。式(1)的化合物是非-β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的受保护磺酸酯亲核体前药，其在体内代谢以提供阿维巴坦([2s,5r]-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸氢酯)。代谢中间体经历亲核环化以释放阿维巴坦和一种或多种反应产物。合乎需要的是，反应产物或其代谢物是无毒的。
[0051]“新戊基”表示这样的基团：其中亚甲基碳键合至碳原子，后者键合至三个非氢取代基。非氢取代基的例子包括碳、氧、氮和硫。三个非氢取代基中的每一个可以是碳。三个非氢取代基中的两个可以是碳，且第三个非氢取代基可以选自氧和氮。新戊基可以具有结构：
其中每个r1和r如关于式(1)所定义。
[0052]“母体芳族环系”表示具有共轭π电子系统的不饱和环状或多环环系。在“母体芳族环系”的定义内包括稠合环系，其中一个或多个环是芳族环并且一个或多个环是饱和的或不饱和的，例如，芴、茚满、茚和非那烯。母体芳族环系的例子包括醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊环（azulene）、苯、
䓛
、蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲和联三萘。
[0053]“母体杂芳族环系”表示这样的芳族环系：其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子以特定方式替换，从而维持芳族系统特有的连续π-电子系统和与休克尔规则对应的π-电子的数目(4n +2)。替换碳原子的杂原子的例子包括n、p、o、s和si。在“母体杂芳族环系”的定义内包括这样的稠合环系：其中一个或多个环是芳族环且一个或多个环是饱和的或不饱和的，例如，砷杂茚、苯并二氧杂环己烷、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、吲哚啉和呫吨。母体杂芳族环系的例子包括砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、噻唑烷和噁唑烷。
[0054]“患者”表示哺乳动物，例如，人。“药学上可接受的”表示被联邦或州政府的管理机构批准或可批准或在美国药典或其它普遍公认的药典中列出用于动物，且更特别地用于人类。
[0055]“药学上可接受的盐”表示化合物的盐，其具有母体化合物的期望药理学活性。这样的盐包括与无机酸和母体化合物内的一个或多个可质子化官能团（诸如伯胺、仲胺或叔胺）形成的酸加成盐。无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。盐可以用有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸形成。当存在于母体化合物内的一个或多个酸性质子被金属离子（诸如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子或它们的组合）替换时，或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和n-甲基葡糖胺配位时，可以形成盐。药学上可接受的盐可以是盐酸盐。药学上可接受的盐可以是钠盐。在具有两个或更多个可电离基团的化合物中，药学上可接受的盐可以包含一个或多个抗衡离子，诸如二盐，例如，二盐酸盐。
[0056]
术语“药学上可接受的盐”包括水合物和其它溶剂化物，以及呈结晶或非结晶形式的盐。在公开特定药学上可接受的盐的情况下，应当理解，特定盐诸如盐酸盐是盐的一个例子，并且其它盐可以使用本领域技术人员已知的技术形成。另外，使用本领域通常已知的技
术，本领域技术人员能够将药学上可接受的盐转化成对应的化合物、游离碱和/或游离酸。药学上可接受的盐可以包括药学上可接受的酯。
[0057]“药学上可接受的媒介物”表示药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的助剂、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体或前述物质的任一种的组合，本公开内容提供的化合物可以与其一起施用给患者，并且当以足以提供治疗有效量的化合物的剂量施用时其不会破坏化合物的药理学活性并且其是无毒的。
[0058]“药物组合物”表示头孢布烯或其药学上可接受的盐和/或式(1)的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的媒介物，头孢布烯或其药学上可接受的盐和/或式(1)的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐与所述媒介物一起施用给患者。
[0059]“预防”或“阻止”表示降低获得疾病或障碍的风险（即，使可能暴露于疾病或易患疾病但尚未经历或表现出疾病症状的患者不产生该疾病的至少一种临床症状）。“预防”或“阻止”表示通过以预防性方式施用化合物来减轻疾病的症状。用于预防或阻止疾病或障碍的治疗剂的应用被称为预防。
[0060]“前药”表示需要在体内转化以释放活性药物的药物分子的衍生物。前药通常（尽管非必然地）在转化为母体药物之前是药理学上无活性的。式(1)的阿维巴坦衍生物是阿维巴坦的前药。
[0061]“前体基团”表示通过在特定使用条件下可裂解的键与药物（通常与药物的官能团）键合的基团。药物和前体基团之间的键可以通过酶促或非酶促方式裂解。在使用条件下，例如在施用给患者后，药物和前体基团之间的键可以被裂解以释放母体药物。前体基团的裂解可以自发进行，诸如通过水解反应，或者它可以被另一种试剂，诸如被酶、光、酸或被物理或环境参数的变化或向它的暴露（诸如温度或ph的变化）催化或诱导。所述试剂可以对于使用条件而言是内源性的，诸如存在于向其施用前药的患者的体循环中的酶或胃的酸性条件，或可以外源性地供应所述试剂。例如，对于式(1)的阿维巴坦衍生物，前体基团可以具有以下结构：其中r1、r2和r3如关于式(1)所定义。
[0062]
表述“r2选自单键”中的“单键”表示这样的基团：其中r2是单键(-)。例如，在具有结构-c(r1)
2-r
2-r3（其中r2是单键）的基团中，-r2‑ꢀ
对应于单键
“‑”
，且该基团具有结构-c(r1)
2-r3。
[0063]“溶剂化物”表示化合物以化学计量的或非化学计量的量与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这样的溶剂分子是制药领域中常用的那些，其已知对患者无害，诸如水、乙醇等。化合物或化合物的基团与溶剂的分子复合物可以通过非共价分子内力（诸如，例如，静电力、范德华力或氢键）稳定化。术语“水合物”表示其中一个或多个溶剂分子为水的溶剂化物。制备溶剂化物的方法包括、但不限于在含有溶剂的气氛中储存，包括溶剂的剂型，或常规药物加工步骤，诸如，例如，结晶（即，从溶剂或混合的溶剂）蒸汽扩散。在某些情况下，在暴露于溶剂后或将物质悬浮于溶剂中后，也可以从其它结晶性溶剂化物或水合物形成溶剂化物。溶剂化物可以以超过一种形式结晶，导致溶剂化物多晶型现象。
[0064]“被取代的”表示这样的基团：其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基替换。每个取代基可以独立地选自氘、卤素、-oh、-cn、-cf3、-ocf3、=o、-no2、c
1-6
烃氧基、c
1-6
烃基、-coor、-nr2和-conr2；其中每个r独立地选自氢和c
1-6
烃基。每个取代基可以独立地选自氘、卤素、-nh2、-oh、c
1-3
烃氧基和c
1-3
烃基、三氟甲氧基和三氟甲基。每个取代基可以独立地选自氘、-oh、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。每个取代基可以选自氘、c
1-3
烃基、=o、c
1-3
烃基、c
1-3
烃氧基和苯基。每个取代基可以选自氘、-oh、-nh2、c
1-3
烃基和c
1-3
烃氧基。
[0065]“治愈”疾病表示消除疾病或障碍，或消除疾病或障碍的症状。
[0066]“治疗”疾病表示阻止或改善疾病或疾病或障碍的至少一种临床症状，降低获得疾病或疾病的至少一种临床症状的风险，减轻疾病或疾病的至少一种临床症状的发展，或降低发生疾病或疾病的至少一种临床症状的风险。“治疗”也表示减轻由疾病引起的一种或多种症状，减小疾病的范围，稳定疾病诸如阻止或延迟疾病的恶化，阻止或延迟疾病的传播，阻止或延迟疾病的复发，延迟或减慢疾病的进展，改善疾病状态，提供疾病的部分或完全缓解，降低治疗疾病所需的一种或多种其它药物的剂量，延迟疾病的进展，提高生活质量，和/或延长存活。“治疗”疾病或障碍表示在不治愈根本疾病或障碍的情况下产生临床上有益的效果。
[0067]“治疗”还表示在物理上（例如，可辨别的症状的稳定）、生理上（例如，物理参数的稳定）或两个方面抑制疾病，并且表示抑制至少一种患者可能辨别或可能无法辨别的物理参数或表现。“治疗”也表示延迟疾病或其至少一种或多种症状在患者中的发作，所述患者可能暴露于或易患疾病或障碍，即使该患者尚未经历或表现出疾病的症状。
[0068]“治疗有效量”表示，当施用给患者以治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时，足以影响疾病或其症状的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以随例如化合物、疾病和/或疾病的症状、疾病的严重程度和/或疾病或障碍的症状、要治疗的患者的年龄、体重和/或健康以及处方医师的判断而变化。在任何给定情况下的合适量可以由本领域技术人员确定或能够通过常规实验确定。
[0069]“治疗有效剂量”表示提供患者中的疾病或障碍的有效治疗的剂量。治疗有效剂量可以因化合物而异，因患者而异，并且可以取决于诸如患者状况和递送途径等因素。治疗有效剂量可以根据本领域技术人员已知的常规药理学规程确定。
[0070]“治疗有效量”是指，当施用给患者以治疗疾病时，足以影响该疾病的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”将随例如以下因素变化：化合物，疾病和它的严重程度，以及待治疗的患者的年龄、体重、吸附、分布、代谢和排泄。关于细菌感染，治疗有效量可以包括足以使在患者体内存在的细菌总数减少和/或减慢细菌生长速率的量。治疗有效量可以是足以阻止或延迟细菌感染的复发的量。治疗有效量可以减少细菌细胞的数量；在一定程度上抑制、延缓、减慢且优选地阻止细菌细胞增殖；阻止或延迟细菌感染的发生和/或复发；和/或在一定程度上减轻与细菌感染相关的一种或多种症状。
[0071]“同时施用”是指，在组合疗法中的第一次施用和第二次施用在小于30分钟的时间间隔内完成，诸如小于15分钟、小于10分钟、小于5分钟或小于1分钟。
[0072]“依次施用”是指，第一次施用和第二次施用在例如大于30分钟、大于60分钟或大于120分钟的时间间隔内施用。
[0073]“媒介物”表示与化合物一起施用给患者的稀释剂、赋形剂或载体。在某些实施方案中，所述媒介物是药学上可接受的。
[0074]“mic”表示在特定温育时间后（例如，过夜温育后）抑制微生物的可见生长的抗微生物剂的最小抑制浓度。mic
90
和mic
50
是使用试验方法评估一组细菌分离菌株对特定抗微生物剂或抗微生物剂组合的体外敏感性的指标。mic
90
和mic
50
值表示分别使90%和50%的分离菌株受到抑制的抗生素的最低浓度。mic
90
可以定义为使90%的微生物分离菌株的可见生长在过夜温育后受到抑制的抗生素的最低浓度。mic
50
可以定义为使50%的微生物分离菌株的可见生长在过夜温育后受到抑制的抗生素的最低浓度。
[0075]“药代动力学”(pk)表示特定给药方案产生的血浆中的药物浓度的时程。
[0076]“药效动力学”(pd)表示血浆中的药物浓度与得到的药理学作用之间的关系。
[0077]
抗微生物剂的“pk/pd指数”是一种药效动力学参数，其表示为抑菌作用、1-log杀死或2-log杀死，并与药代动力学相关以构成暴露-应答关系(pk/pd)，该关系根据给定的细菌分离菌株的mic进行调整。与效力相关的最常见pk/pd量度是浓度-时间曲线下面积(auc)与mic的比率(auc:mic)、峰浓度(c
max
)与mic的比率(c
max
:mic)、药物浓度超过mic的时间相对于给药间隔的百分比(t》mic)、以及药物浓度超过浓度阈值的时间的百分比(t》ct)。为了反映游离的或未结合的或微生物活性的药物，可以将pk/pd指数针对血浆蛋白结合进行校正，并可以表示为fauc:mic、fc
max
:mic、ft》mic和ft》c
t
。β-内酰胺类抗生素的效力受ft》mic暴露影响，并且已证明从40%ft》mic至60%ft》mic的大小与头孢布烯对肠杆菌科的各种菌株的抑菌作用有关。
[0078]
现在详细参考化合物、组合物和方法的某些实施方案。所公开的实施方案不旨在限制权利要求。相反，权利要求旨在涵盖所有替代方案、修改和等同方案。
[0079]
本公开内容提供的药物组合物包含头孢布烯和阿维巴坦衍生物，其当口服施用时在患者的体循环中提供治疗有效量的头孢布烯和阿维巴坦以治疗细菌感染诸如由产生β-内酰胺酶的细菌造成的细菌感染。
[0080]
本公开内容提供的方法包括治疗患者中的细菌感染的方法，其包括给需要这种治疗的患者口服施用治疗有效量的头孢布烯或其药学上可接受的盐和阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。
[0081]
本公开内容提供的药物组合物可以包含β-内酰胺抗生素或β-内酰胺抗生素的组合，且治疗方法可以包括通过口服或通过另一种合适途径给患者施用β-内酰胺抗生素或β-内酰胺抗生素的组合。
[0082]
β-内酰胺抗生素可以是口服β-内酰胺抗生素。口服β-内酰胺抗生素可以具有大于10 f%、大于20 f%、大于30 f%、大于40 f%、大于50 f%、大于60 f%、大于70 f%、大于80 f%或大于90 f%的口服生物利用度。
[0083]
β-内酰胺抗生素可以包含β-内酰胺抗生素衍生物，其中所述衍生物在口服施用后提供大于10 f%、大于20 f%、大于30 f%、大于40 f%、大于50 f%、大于60 f%、大于70 f%、大于80 f%或大于90 f%的母体β-内酰胺抗生素的口服生物利用度。
[0084]
合适的β-内酰胺抗生素的例子包括：青霉素类，包括阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、美西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素g、青霉素v、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林和替卡西林；头孢菌素类，包括头孢乙腈、头孢
羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲秦、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛(efaclor)、头孢孟多、头孢美唑、头孢尼西、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢唑南、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地秦、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢泊肟、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢克定、头孢吡肟、头孢瑞南、头孢噻利、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢托罗、头孢洛林、头孢氯嗪、头孢洛仑、头孢帕罗、头孢卡奈、头孢屈洛、头孢吡酮、头孢三唑、头孢维曲、头孢马替林(cefmatilen)、头孢氯铵(cefmepidium)、头孢维星、头孢噁唑、头孢泊肟、头孢罗替、头孢舒米、头孢呋汀、头孢噻肟(ceftaxime)、头孢唑肟、头孢他啶、头孢洛赞(ceftolozane)、头孢洛林、头孢吡肟(cefipime)、头孢曲松、头孢哌酮(cefoperxone)、头孢瑞丁(cepharaine)、氯碳头孢(loracsrbef)和头孢呋辛；单环β-内酰胺类，包括氨曲南；和碳青霉烯类，包括亚胺培南、多利培南、厄他培南、法罗培南、美罗培南、硫培南和替比培南。
[0085]
β-内酰胺抗生素可以包含头孢布烯，包括顺式-头孢布烯和/或反式-头孢布烯。
[0086]
头孢布烯(6r,7r)-7-((z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-4-羧基巴豆酰胺基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸是第三代头孢菌素抗生素。头孢布烯用于治疗细菌感染，诸如上呼吸道或下呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔内感染和皮肤感染。头孢布烯包括顺式和反式异构体，反式异构体表现出顺式异构体的抗生素活性的约八分之一。头孢布烯可以提供为药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前述任何的组合。头孢布烯的药学上可接受的盐包括，例如，二水合物盐。
[0087]
口服头孢布烯作为单一药学活性成分目前在美国被批准用于治疗细菌感染诸如慢性支气管炎的急性细菌性恶化、急性细菌性中耳炎和咽炎以及扁桃体炎。例如，单独的头孢布烯被批准以每天200 mg和400 mg (每天1次(qd))的剂量用于临床应用。
[0088]
β-内酰胺抗生素可以包含口服可生物利用的氨曲南衍生物。口服可生物利用的氨曲南衍生物可以具有式(3)的结构或是其药学上可接受的盐：其中，每个r1独立地选自c
1-6
烃基，或每个r1与每个r1所键合的孪位碳原子形成c
3-6
环烃基环、c
3-6
杂环烃基环、被取代的c
3-6
环烃基环或被取代的c
3-6
杂环烃基环；r2选自单键、c
1-6
烷二基、c
1-6
杂烷二基、c
5-6
环烷二基、c
5-6
杂环烷二基、c6芳烃二基、c
5-6
杂芳烃二基、被取代的c
1-6
烷二基、被取代的c
1-6
杂烷二基、被取代的c
5-6
环烷二基、被取代的c
5-6
杂环烷二基、被取代的c6芳烃二基和被取代的c
5-6
杂芳烃二基；
r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)，其中每个r4如关于式(1)所定义，或每个r4选自氢和c
1-8
烃基。
[0107]
在式(1)的化合物中，r2可以是被取代的c
1-2
烷二基，其中所述取代基选自-oh、-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)、被取代的c
5-6
芳基、-nhr4、-ch(-nh2)(-r4)；且r4如关于式(1)所定义，或每个r4选自氢和c
1-8
烃基。
[0108]
在其中r2是被取代的c
1-6
烷二基、被取代的c
1-6
杂烷二基或被取代的c
5-6
芳烃二基的式(1)的化合物中，取代基所键合的碳原子的立体化学可以具有(s)构型。
[0109]
在其中r2是被取代的c
1-6
烷二基、被取代的c
1-6
杂烷二基或被取代的c
5-6
芳烃二基的式(1)的化合物中，取代基所键合的碳原子的立体化学可以具有(r)构型。
[0110]
在式(1)的化合物中，r2可以选自c
5-6
环烷二基、c
5-6
杂环烷二基、c
5-6
芳烃二基和c
5-6
杂环烷二基。
[0111]
在式(1)的化合物中，r2可以是环戊-1,3-二烯-二基、被取代的环戊-1,3-二烯-二基、苯-二基或被取代的苯-二基。例如，r2可以是1,2-苯-二基或被取代的1,2-苯-二基。
[0112]
在式(1)的化合物中，r3可以选自-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-o-c(o)-o-r4、-s-c(o)-o-r4、-nh-c(o)-o-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-o-c(o)-o-r4、-o-c(o)-s-r4、-o-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4和-ch(-nh2)(-r4)；其中r4如关于式(1)所定义，或每个r4可以选自氢和c
1-8
烃基。
[0113]
在式(1)的化合物中，r3可以选自-o-c(o)-r4、-c(o)-o-r4、-s-c(o)-r4、-c(o)-s-r4、-s-s-r4、-nh-r4和-ch(-nh2)(-r4)；其中r4如关于式(1)所定义，或每个r4可以选自氢和c
1-8
烃基。
[0114]
在式(1)的化合物中，r3可以是-c(o)-o-r4)；其中r4如关于式(1)所定义，或每个r4可以选自氢和c
1-8
烃基。
[0115]
在式(1)的化合物中，r4可以选自氢、c
1-3
烃基、c
5-6
环烃基、c
5-6
杂环烃基、c
5-6
芳基、被取代的c
1-3
烃基、被取代的c
5-6
环烃基、被取代的c
5-6
杂环烃基和被取代的c
5-6
芳基。
[0116]
在式(1)的化合物中，r4可以选自甲基、乙基、苯基和苄基。
[0117]
在式(1)的化合物中，r4可以选自氢和c
1-8
烃基。
[0118]
在式(1)的化合物中，r4可以选自c
1-8
烃基、c
1-8
杂烃基、c
7-9
芳基烃基、c
5-7
杂环烃基、被取代的c
1-8
烃基、被取代的c
1-8
杂烃基、被取代的c
7-9
芳基烃基和被取代的c
5-7
杂环烃基。
[0119]
在式(1)的化合物中，r4可以选自c
1-8
烃基、c
1-8
杂烃基、c
7-9
芳基烃基和c
5-7
杂环烃基。
[0120]
在式(1)的化合物中，r4可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲基苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基。
[0121]
在式(1)的化合物中，r3可以是-c(o)-o-r4；且r4可以选自c
1-8
烃基、c
1-8
杂烃基、c
5-7
环烃基、c
5-7
杂环烃基、c6芳基、c
7-9
芳基烃基、被取代的c
1-8
烃基、被取代的c
1-8
杂烃基、被取代的c
5-6
环烃基、被取代的c
5-6
杂环烃基、被取代的c6芳基和c
7-9
芳基烃基，在式(1)的化合物中，r3可以是-c(o)-o-r4；且r4可以选自c
1-8
烃基、c
1-8
杂烃基、c
7-9
芳基烃基、c
5-7
杂环烃基、被取代的c
1-8
烃基、被取代的c
1-8
杂烃基、被取代的c
7-9
芳基烃基和被取代的c
5-7
杂环烃基。
[0122]
在式(1)的化合物中，r3可以是-c(o)-o-r4；且r4可以选自c
1-8
烃基、c
1-8
杂烃基、c
7-9
芳基烃基和c
5-7
杂环烃基。
[0123]
在式(1)的化合物中，r3可以选自-o-c(o)-ch3、-o-c(o)-ch
2-ch3、-o-c(o)-苯基、-o-c(o)-ch
2-苯基、-s-c(o)-ch3、-s-c(o)-ch
2-ch3、-s-c(o)-苯基、-s-c(o)-ch
2-苯基、-nh-c(o)-ch3、-nh-c(o)-ch
2-ch3、-nh-c(o)-苯基、-nh-c(o)-ch
2-苯基、-o-c(o)-o-ch3、-o-c(o)-o-ch
2-ch3、-o-c(o)-o-苯基、-o-c(o)-o-ch
2-苯基、-s-c(o)-o-ch3、-s-c(o)-o-ch
2-ch3、-s-c(o)-o-苯基、-s-c(o)-o-ch
2-苯基、-nh-c(o)-o-ch3、-nh-c(o)-o-ch
2-ch3、-nh-c(o)-o-苯基、-nh-c(o)-o-ch
2-苯基、-c(o)-o-ch3、-c(o)-o-ch
2-ch3、-c(o)-o-苯基、-c(o)-o-ch
2-苯基、-c(o)-s-ch3、-c(o)-s-ch
2-ch3、-c(o)-s-苯基、-c(o)-s-ch
2-苯基、-c(o)-nh-ch3、-c(o)-nh-ch
2-ch3、-c(o)-nh-苯基、-c(o)-nh-ch
2-苯基、-o-c(o)-o-ch3、-o-c(o)-o-ch
2-ch3、-o-c(o)-o-苯基、-o-c(o)-o-ch
2-苯基、-o-c(o)-s-ch3、-o-c(o)-s-ch
2-ch3、-o-c(o)-s-苯基、-o-c(o)-s-ch
2-苯基、-o-c(o)-nh-ch3、-o-c(o)-nh-ch
2-ch3、-o-c(o)-nh-苯基、-o-c(o)-nh-ch
2-苯基、-s-sh、-s-s-ch3、-s-s-ch
2-ch3、-s-s-苯基、-s-s-ch
2-苯基、-sh、-s-ch3、-s-ch
2-ch3、-s-苯基、-s-ch
2-苯基、-nh2、-nh-ch3、-nh-ch
2-ch3、-nh-苯基、-nh-ch
2-苯基、-ch(-nh2)(-ch3)、-ch(-nh2)(-ch
2-ch3)、-ch(-nh2)(-苯基)和-ch(-nh2)(-ch
2-苯基)。
[0124]
在式(1)的化合物中，r3可以选自c
5-6
环烃基、c
5-6
杂环烃基、c
5-6
芳基、c
5-6
杂芳基、被取代的c
5-6
环烃基、被取代的c
5-6
杂环烃基、被取代的c
5-6
芳基和被取代的c
5-6
杂芳基，其包含至少一个亲核基团。例如，r3可以具有式(2a)或式(2b)的结构：在式(1)的化合物中，r4可以选自c
1-3
烃基、c
5-6
环烃基、c
5-6
杂环烃基、c
5-6
芳基、被取代的c
1-3
烃基、被取代的c
5-6
环烃基、被取代的c
5-6
杂环烃基和被取代的c
5-6
芳基。
[0125]
在式(1)的化合物中，每个r1与它们所键合的碳原子一起形成包含两个相邻s原子的c
4-6
杂环烃基环，或包含至少一个选自o和s的杂原子以及键合至邻近至少一个杂原子的碳原子的羰基(=o)取代基的被取代的c
4-6
杂环烃基环。
[0126]
在式(1)的化合物中，r2可以是键；r3可以是c
1-3
烃基；且每个r1与它们所键合的碳原子一起形成包含两个相邻s原子的c
4-6
杂环烃基环，或包含至少一个选自o和s的杂原子以及键合至邻近所述杂原子的碳原子的=o取代基的被取代的c
4-6
杂环烃基环。
[0127]
在式(1)的化合物中，前体基团-ch
2-c(r1)
2-r
3-r4可以具有以下结构中的任一种，其中r3可以是c
1-6
烃基，诸如c
1-4
烃基，诸如甲基或乙基：
。
[0128]
在式(1)的化合物中，r2可以是单键；r3可以是c
1-3
烃基；且每个r1与它们所键合的碳原子一起可以形成c
4-6
杂环烃基环或被取代的c
4-6
杂环烃基环。
[0129]
在式(1)的化合物中，r2可以是单键；r3可以是c
1-3
烃基；且每个r1与它们所键合的碳原子一起可以形成包含两个相邻s原子的c
4-6
杂环烃基环，或包含至少一个选自o和s的杂原子以及键合至邻近所述杂原子的碳原子的羰基(=o)取代基的被取代的c
4-6
杂环烃基环。
[0130]
在式(1)的化合物中，r2可以是单键；r3可以是c
1-3
烃基；且每个r1与它们所键合的碳原子一起可以形成1,2-二硫杂环戊烷、1,2-二硫杂环己烷(dithane)环、硫杂环丁烷-2-酮环、二氢噻吩-2(3h)-酮环、四氢-2h-噻喃(thipyran)-2-酮环、氧杂环丁烷-2-酮环、二氢呋喃-2(3h)-酮环或四氢-2h-吡喃-2-酮环。
[0131]
在式(1)的化合物中，每个r1可以是甲基；r2可以选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-ch(-oh)-、-ch(-o-c(o)-ch2ch3)-和1,2-苯-二基；且r3可以选自-o-c(o)-r4、-c(o)-o-r4、-s-c(o)-r4、-c(o)-s-r4、-s-s-r4、-nhr4和-ch(-nh2)(-r4)，其中r4可以选自氢、甲基、乙基、环戊基、环己基、苯基、苄基和2-吡咯烷基。
[0132]
在式(1)的化合物中，
每个r1和它们所键合的孪位碳可以形成c
3-6
环烃基环；r2可以选自键、甲烷二基、乙烷二基、-ch(-oh)-、-ch(-o-c(o)-ch2ch3)-和1,2-苯-二基；且r3可以选自-o-c(o)-r4、-c(o)-o-r4、-s-c(o)-r4、-c(o)-s-r4、-s-s-r4、-nhr4和-ch(-nh2)(-r4)，其中r4可以选自氢、甲基、乙基、环戊基、环己基、苯基、苄基和2-吡咯烷基。
[0133]
在式(1)的化合物中，r2可以是键；r3可以是c
1-3
烃基；且每个r1与它们所键合的碳原子一起可以形成1,2-二硫杂环戊烷(dithiolante)、1,2-二硫杂环己烷(dithane)环、硫杂环丁烷-2-酮环、二氢噻吩-2(3h)-酮环、四氢-2h-噻喃(thipyran)-2-酮环、氧杂环丁烷-2-酮环、二氢呋喃-2(3h)-酮环或四氢-2h-吡喃-2-酮环。
[0134]
在式(1)的化合物中，每个r1可以是甲基；r2可以选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-ch(-oh)-、-ch(-o-c(o)-ch2ch3)-和1,2-苯-二基；且r3可以选自-o-c(o)-r4、-c(o)-o-r4、-s-c(o)-r4、-c(o)-s-r4、-s-s-r4、-nhr4和-ch(-nh2)(-r4)；其中r4可以选自c
1-8
烃基、c
1-8
杂烃基、c
7-9
芳基烃基和c
5-7
杂环烃基。
[0135]
在式(1)的化合物中，每个r1可以是甲基；r2可以选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-ch(-oh)-、-ch(-o-c(o)-ch2ch3)-和1,2-苯-二基；且r3可以是-c(o)-o-r4；其中r4可以选自c
1-8
烃基、c
1-8
杂烃基、c
7-9
芳基烃基和c
5-7
杂环烃基。
[0136]
在式(1)的化合物中，每个r1可以是甲基；r2可以选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-ch(-oh)-、-ch(-o-c(o)-ch2ch3)-和1,2-苯-二基；且r3可以选自-o-c(o)-r4、-c(o)-o-r4、-s-c(o)-r4、-c(o)-s-r4、-s-s-r4、-nhr4和-ch(-nh2)(-r4)；其中r4可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲基苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基。
[0137]
在式(1)的化合物中，每个r1可以是甲基；r2可以选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-ch(-oh)-、-ch(-o-c(o)-ch2ch3)-和1,2-苯-二基；且r3可以是-c(o)-o-r4；其中r4可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲基苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基。
[0138]
在式(1)的化合物中，每个r1可以是甲基；r2可以是单键；且r3可以是-c(o)-o-r4；其中r4可以选自c
1-10
烃基、c
1-10
杂烃基、c
7-10
烃基芳烃和c
5-10
杂烃基环烃基。
[0139]
在式(1)的化合物中，每个r1可以是甲基；r2可以是单键；r3可以是-c(o)-o-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基、c
1-10
杂烃基、c
7-10
烃基芳烃和c
5-10
杂烃基环烃基；且r5、r6和r7中的每一个可以是氢。
[0140]
式(1)的化合物可以选自：苯甲酸3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酯(2)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸苄酯(4)；苯甲酸4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁酯(6)；丙酸4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁酯(7)；(4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基)己二酸苄酯(8)；6-(4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁氧基)-6-氧代己酸(9)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(10)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸异丙酯(11)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸己酯(12)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚酯(13)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(14)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙酯(15)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)
氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸氧杂环丁烷-3-基酯(16)；1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯(17)；1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丙烷甲酸乙酯(18)；1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丁烷甲酸乙酯(19)；1h-咪唑-1-磺酸(1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基酯(34)；5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸乙酯(35)；5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸己酯(36)；5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸庚酯(37)；5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸2-甲氧基乙酯(38)；丙酸5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊酯(39)；苯甲酸5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊酯(40)；2,6-二甲基苯甲酸5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊酯(41)；((3-甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)甲基)硫酸(1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基酯(42)；新戊酸3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酯(43)；3-氯-2,6-二甲氧基苯甲酸3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酯(44)；2,6-二甲基苯甲酸4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁酯(45)；苯甲酸4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁酯(46)；丙酸4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁酯(47)；硫酸(1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基酯((3-甲基-2-氧代四氢-2h-吡喃-3-基)甲基)酯(48)；乙酸2-(3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯酯(49)；
新戊酸2-(3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)苯酯(50)；硫代乙酸s-(4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁基)酯(51)；硫代乙酸s-(5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊基)酯(52)；硫代乙酸s-(3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)酯(53)；2,6-二甲基苯甲酸3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酯(54)；金刚烷-1-甲酸3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酯(55)；2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(56)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯(57)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丁酯(58)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(59)；新戊酸4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁酯(60)；2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸乙酯(61)；2,6-二甲基苯甲酸4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁酯(62)；金刚烷-1-甲酸4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁酯(63)；2,6-二甲氧基苯甲酸4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-3,3-二甲基丁酯(64)；苯甲酸5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酯(65)；2,6-二甲氧基苯甲酸5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酯(66)；2,6-二甲基苯甲酸5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酯(67)；2-甲基苯甲酸5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酯(68)；
3-氯-2,6-二甲氧基苯甲酸4-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,3,3-四甲基丁酯(69)；二苯甲酸2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基酯(70)；二乙酸2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-甲基丙烷-1,3-二基酯(71)；2,6-二甲氧基苯甲酸5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2,4,4-四甲基戊酯(72)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丁酸乙酯(73)；硫酸(1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基酯((3,5,5-三甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)甲基)酯(74)；前述中的任一种的药学上可接受的盐；和前述中的任一种的组合。
[0141]
式(1)的化合物可以选自：3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸苄酯(4)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(10)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸异丙酯(11)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸己酯(12)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚酯(13)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(14)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙酯(15)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸氧杂环丁烷-3-基酯(16)；1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯(17)；1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丙烷甲酸乙酯(18)；1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丁烷甲酸乙酯(19)；
5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸己酯(36)；5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸庚酯(37)；硫酸(1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基酯((3-甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)甲基)酯(42)；硫代乙酸s-(3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)酯(53)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯(57)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丁酯(58)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(59)；前述中的任一种的药学上可接受的盐；和前述中的任一种的组合。
[0142]
在式(1)的化合物中，所述化合物可以选自：3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸苄酯(4)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(10)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸异丙酯(11)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸己酯(12)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸庚酯(13)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(14)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙酯(15)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸氧杂环丁烷-3-基酯(16)；1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯(17)；1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)
氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丙烷甲酸乙酯(18)；1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丁烷甲酸乙酯(19)；前述中的任一种的药学上可接受的盐；和前述中的任一种的组合。
[0143]
式(1)的化合物可以选自：5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸己酯(36)；5-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-4,4-二甲基戊酸庚酯(37)；硫酸(1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基酯((3-甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)甲基)酯(42)；硫代乙酸s-(3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)酯(53)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯(57)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丁酯(58)；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(59)；前述中的任一种的药学上可接受的盐；和前述中的任一种的组合。
[0144]
在式(1)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基，或每个r1与它们所键合的孪位碳原子一起形成c
3-6
环烃基环、被取代的c
3-6
环烃基环、c
3-6
杂环烃基环或被取代的c
3-6
杂环烃基环；r2可以是单键；r3可以是-c(o)-o-r4；且r4可以选自c
1-8
烃基、c
1-8
杂烃基、c
7-9
芳基烃基、c
5-7
杂环烃基、被取代的c
1-8
烃基、被取代的c
1-8
杂烃基、被取代的c
7-9
芳基烃基和被取代的c
5-7
杂环烃基。
[0145]
在式(1)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基，或每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
环烃基环；r2可以选自单键、甲烷-二基和乙烷-二基；且r3可以选自-c(o)-o-r4和-s-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基、c
1-10
杂烃基、c
5-10
芳基烃基、c
3-6
杂环烃基和被取代的c
4-10
杂环烃基烃基。
[0146]
在式(1)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基，或每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
环烃基环；
r2可以是单键；且r3可以是-c(o)-o-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基、c
1-10
杂烃基、c
5-10
芳基烃基、c
3-6
杂环烃基和被取代的c
4-10
杂环烃基烃基。
[0147]
在式(1)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基，或每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
环烃基环；r2可以是-(ch2)
2-；且r3可以是-c(o)-o-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基、c
1-10
杂烃基、c
5-10
芳基烃基、c
3-6
杂环烃基和被取代的c
4-10
杂环烃基烃基。
[0148]
在式(1)的化合物中，每个r1可以选自c
1-3
烃基，或每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
环烃基环；r2可以是-ch
2-；且r3可以是-s-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基、c
1-10
杂烃基、c
5-10
芳基烃基、c
3-6
杂环烃基、被取代的c
4-10
杂环烃基烃基。
[0149]
在式(1)的化合物中，每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
环烃基环、c
3-6
杂环烃基环、c
3-6
环烃基环或c
3-6
杂环烃基环；r2可以是单键；且r3可以是c
1-3
烃基。
[0150]
在式(1)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基；r2可以选自单键和甲烷二基；且r3可以选自-o-c(o)-r4和-c(o)-o-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基和被取代的苯基。
[0151]
在式(1)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基；r2可以是单键；r3可以是-ch=c(r4)2，其中每个r4可以是-c(o)-o-r8，或每个r4与它们所键合的碳原子一起形成被取代的杂环己基环；且每个r8可以是c
1-4
烃基。
[0152]
在式(1)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基；r2可以选自单键和甲烷二基；且r3可以是被取代的苯基，其中一个或多个取代基可以独立地选自-ch
2-o-c(o)-r4和-o-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基和苯基。
[0153]
在式(1)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基；r2可以选自-c(r8)
2-和-ch
2-c(r8)
2-，其中每个r8可以独立地选自c
1-3
烃基；且r3可以选自-c(o)-o-r4和-o-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基、c
1-10
杂烃基、被取代的c
1-10
烃基、被取代的c
1-10
杂烃基和4(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
[0154]
在式(1)的化合物中，每个r1与它们所键合的碳原子一起形成被取代的c
5-6
杂环；r2可以是单键；且r3可以是c
1-3
烃基。
[0155]
式(1)的化合物可以是亚属(1a)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基，或每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
环烃基环；r2可以选自单键、甲烷-二基和乙烷-二基；且r3可以选自-c(o)-o-r4和-s-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基、c
1-10
杂烃基、c
5-10
芳基烃基、c
3-6
杂环烃基和被取代的c
4-10
杂环烃基烃基。
[0156]
在亚属(1a)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基。
[0157]
在亚属(1a)的化合物中，每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
环烃基环。
[0158]
在亚属(1a)的化合物中，r2可以是单键。
[0159]
在亚属(1a)的化合物中，r2可以是甲烷-二基。
[0160]
在亚属(1a)的化合物中，r2可以是乙烷-二基。
[0161]
在亚属(1a)的化合物中，r3可以是-c(o)-o-r4。
[0162]
在亚属(1a)的化合物中，r3可以是-s-c(o)-r4。
[0163]
在亚属(1a)的化合物中，r4可以是c
1-10
烃基。
[0164]
在亚属(1a)的化合物中，r4可以是c
1-10
杂烃基。
[0165]
在亚属(1a)的化合物中，r4可以是c
5-10
芳基烃基。
[0166]
在亚属(1a)的化合物中，r4可以是c
3-6
杂环烃基。
[0167]
在亚属(1a)的化合物中，r4可以是被取代的c
4-10
杂环烃基烃基。
[0168]
式(1)的化合物可以是亚属(1b)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基，或每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
环烃基环；r2可以是单键；且r3可以是-c(o)-o-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基、c
1-10
杂烃基、c
5-10
芳基烃基、c
3-6
杂环烃基和被取代的c
4-10
杂环烃基烃基。
[0169]
在亚属(1b)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基。
[0170]
在亚属(1b)的化合物中，每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
环烃基环。
[0171]
在亚属(1b)的化合物中，r4可以选自c
1-7
烃基、c
1-10
杂烃基，其中一个或多个杂原子可以是氧、-ch
2-c
4-6
环烃基、-(ch2)
2-c
4-6
环烃基、c
3-6
杂环烃基，其中一个或多个杂原子可以是氧、-ch
2-c
3-6
被取代的杂环烃基和-(ch2)
2-c
3-6
被取代的杂环烃基。
[0172]
在亚属(1b)的化合物中，在被取代的c
3-6
杂环烃基中，一个或多个杂原子可以是氧，且一个或多个取代基可以独立地选自c
1-3
烃基和=o。
[0173]
在亚属(1b)的化合物中，每个r1可以是甲基，或每个r1与它们所键合的碳原子一起形成环己基环或环戊基环。
[0174]
在亚属(1b)的化合物中，r4可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基、正庚基、-ch
2-ch
2-o-ch3、苄基、3-氧杂环丁基和甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
[0175]
在亚属(1b)的化合物中，每个r1可以是甲基，或每个r1与它们所键合的碳原子一起形成环己基环或环戊基环；r2可以是单键；且r3可以是-c(o)-o-r4，其中r4可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基、正庚基、-ch
2-ch
2-o-ch3、-ch
2-苯基(苄基)、3-氧杂环丁基和甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
[0176]
式(1)的化合物可以是亚属(1c)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基，或每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
环烃基环；r2可以是-(ch2)
2-；且r3可以是-c(o)-o-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基、c
1-10
杂烃基、c
5-10
芳基烃基、c
3-6
杂环烃基和被取代的c
4-10
杂环烃基烃基。
[0177]
在亚属(1c)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基。
[0178]
在亚属(1c)的化合物中，每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
环烃基环。
[0179]
在亚属(1c)的化合物中，r4可以选自c
1-7
烃基、c
1-10
杂烃基，其中一个或多个杂原子可以是氧、-ch
2-c
4-6
环烃基、-(ch2)
2-c
4-6
环烃基、c
3-6
杂环烃基，其中一个或多个杂原子可以是氧、-ch
2-c
3-6
被取代的杂环烃基和-(ch2)
2-c
3-6
被取代的杂环烃基。
[0180]
在亚属(1c)的化合物中，在被取代的c
3-6
杂环烃基中，一个或多个杂原子可以是氧，且一个或多个取代基可以独立地选自c
1-3
烃基和=o。
[0181]
在亚属(1c)的化合物中，r4可以是c
1-10
烃基。
[0182]
在亚属(1c)的化合物中，每个r1可以是甲基；r2可以是-(ch2)
2-；且r3可以是-c(o)-o-r4，其中r4可以选自正己基和正庚基。
[0183]
式(1)的化合物可以是亚属(1d)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，每个r1可以选自c
1-3
烃基，或每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
环烃基环；r2可以是-ch
2-；且r3可以是-s-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基、c
1-10
杂烃基、c
5-10
芳基烃基、c
3-6
杂环烃基和被取代的c
4-10
杂环烃基烃基。
[0184]
在亚属(1d)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基。
[0185]
在亚属(1d)的化合物中，每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
环烃基环。
[0186]
在亚属(1d)的化合物中，r4可以选自c
1-7
烃基、c
1-10
杂烃基，其中一个或多个杂原子可以是氧、-ch
2-c
4-6
环烃基、-(ch2)
2-c
4-6
环烃基、c
3-6
杂环烃基，其中一个或多个杂原子可以是氧、-ch
2-c
3-6
被取代的杂环烃基和-(ch2)
2-c
3-6
被取代的杂环烃基。
[0187]
在亚属(1d)的化合物中，在被取代的c
3-6
杂环烃基中，一个或多个杂原子可以是氧，且一个或多个取代基可以独立地选自c
1-3
烃基和=o。
[0188]
在亚属(1d)的化合物中，r4可以是c
1-10
烃基。
[0189]
在亚属(1d)的化合物中，
每个r1可以是甲基；r2可以是-ch
2-；且r3可以是-s-c(o)-r4，其中r4可以是甲基。
[0190]
式(1)的化合物可以是亚属(1e)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
环烃基环、c
3-6
杂环烃基环、c
3-6
环烃基环或c
3-6
杂环烃基环；r2可以是单键；且r3可以是c
1-3
烃基。
[0191]
在亚属(1e)的化合物中，每个r1与它们所键合的碳原子一起形成c
3-6
杂环烃基环或c
3-6
杂环烃基环。
[0192]
在亚属(1e)的化合物中，一个或多个杂原子可以是氧且一个或多个取代基可以是=o。
[0193]
在亚属(1e)的化合物中，每个r1与它们所键合的碳原子一起形成二氢呋喃-2(3h)-酮环；r2可以是单键；且r3可以是甲基。
[0194]
式(1)的化合物可以是亚属(1f)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基；r2可以选自单键和甲烷二基；且r3可以选自-o-c(o)-r4和-c(o)-o-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基和被取代的苯基。
[0195]
在亚属(1f)的化合物中，r2可以是单键。
[0196]
在亚属(1f)的化合物中，r2可以是甲烷二基。
[0197]
在亚属(1f)的化合物中，r3可以是-o-c(o)-r4。
[0198]
在亚属(1f)的化合物中，r2可以是甲烷二基；且r3可以是-o-c(o)-r4。
[0199]
在亚属(1f)的化合物中，r3可以是-c(o)-o-r4。
[0200]
在亚属(1f)的化合物中，r2可以是单键；且r3可以是-c(o)-o-r4。
[0201]
在亚属(1e)的化合物中，r2可以是单键；r3可以是-c(o)-o-r4；且r4可以是c
1-3
烃基。
[0202]
在亚属(1f)的化合物中，r4可以是c
1-10
烃基。
[0203]
在亚属(1f)的化合物中，r4可以是c
1-4
烃基。
[0204]
在亚属(1f)的化合物中，r4可以是被取代的苯基。
[0205]
在亚属(1f)的化合物中，r2可以是甲烷二基；r3可以是-o-c(o)-r4；且r4可以是被取代的苯基。
[0206]
在亚属(1f)的化合物中，一个或多个取代基可以独立地选自卤素、c
1-3
烃基和c
1-3
烃氧基。
[0207]
在亚属(1f)的化合物中，被取代的苯基可以是2,6-取代的苯基。
[0208]
在亚属(1f)的化合物中，所述取代基中的每一个可以选自c
1-3
烃基和c
1-3
烃氧基。
[0209]
在亚属(1f)的化合物中，被取代的苯基可以是2,5,6-取代的苯基。
[0210]
在亚属(1f)的化合物中，在2和6位处的取代基中的每一个可以独立地选自c
1-3
烃
基和c
1-3
烃氧基；且在5位处的取代基可以是卤素。
[0211]
式(1)的化合物可以是亚属(1g)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基；r2可以是单键；r3可以是-ch=c(r4)2，其中每个r4可以是-c(o)-o-r8，或每个r4与它们所键合的碳原子一起形成被取代的杂环己基环；且每个r8可以是c
1-4
烃基。
[0212]
在亚属(1g)的化合物中，每个r4可以是-c(o)-o-r8。
[0213]
在亚属(1g)的化合物中，每个r4可以是-c(o)-o-r8，或每个r4与它们所键合的碳原子一起形成被取代的杂环己基环。
[0214]
在亚属(1g)的化合物中，在被取代的杂环己基环中，一个或多个杂原子可以是氧。
[0215]
在亚属(1g)的化合物中，在被取代的杂环己基环中，一个或多个取代基可以独立地选自c
1-3
烃基和=o。
[0216]
在亚属(1g)的化合物中，所述被取代的杂环烃基环可以是2,2-二甲基-5-基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮。
[0217]
式(1)的化合物可以是亚属(1h)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基；r2可以选自单键和甲烷二基；且r3可以是被取代的苯基，其中一个或多个取代基可以独立地选自-ch
2-o-c(o)-r4和-o-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基和苯基。
[0218]
在亚属(1h)的化合物中，r2可以是单键。
[0219]
在亚属(1h)的化合物中，r2可以是2-取代的苯基。
[0220]
在亚属(1h)的化合物中，一个或多个取代基可以是-ch
2-o-c(o)-r4。
[0221]
在亚属(1h)的化合物中，一个或多个取代基可以是-o-c(o)-r4。
[0222]
在亚属(1h)的化合物中，r4可以是c
1-10
烃基。
[0223]
在亚属(1h)的化合物中，r4可以选自甲基、乙基、异丙基、新戊酰基和苯基。
[0224]
式(1)的化合物可以是亚属(1i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基；r2可以选自-c(r8)
2-和-ch
2-c(r8)
2-，其中每个r8可以独立地选自c
1-3
烃基；且r3可以选自-c(o)-o-r4和-o-c(o)-r4，其中r4可以选自c
1-10
烃基、c
1-10
杂烃基、被取代的c
1-10
烃基、被取代的c
1-10
杂烃基和4(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
[0225]
在亚属(1i)的化合物中，每个r1可以是甲基。
[0226]
在亚属(1i)的化合物中，r2可以是-c(r8)
2-。
[0227]
在亚属(1i)的化合物中，r2可以是-ch
2-c(r8)
2-。
[0228]
在亚属(1i)的化合物中，每个r1可以是甲基。
[0229]
在亚属(1i)的化合物中，每个r1可以是甲基；且每个r8可以是甲基。
[0230]
在亚属(1i)的化合物中，r3可以是-c(o)-o-r4。
[0231]
在亚属(1i)的化合物中，r3可以是-o-c(o)-r4。
[0232]
式(1)的化合物可以是亚属(1j)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
每个r1与它们所键合的碳原子一起形成被取代的c
5-6
杂环；r2可以是单键；且r3可以是c
1-3
烃基。
[0233]
在亚属(1j)的化合物中，在被取代的c
5-6
杂环中，一个或多个杂原子可以是氧；且一个或多个取代基可以独立地选自c
1-3
烃基和=o。
[0234]
在亚属(1j)的化合物中，每个r1与它们所键合的碳原子一起形成四氢-2h-吡喃-2-酮环。
[0235]
在亚属(1j)的化合物中，每个r1可以独立地选自c
1-3
烃基；r2可以选自c
2-4
烷二基；且r3可以是被取代的c
5-6
杂环烃基，其中一个或多个杂原子可以独立地选自n和o；且一个或多个取代基可以独立地选自c
1-3
烃基和=o。
[0236]
在亚属(1j)的化合物中，r3可以具有式(3)的结构：其中r9可以选自氢、c
1-6
烃基、c
4-6
环烃基、c
1-6
杂烃基、c
4-6
杂环烃基、被取代的c
1-6
烃基、被取代的c
4-6
环烃基、被取代的c
1-6
杂烃基和被取代的c
4-6
杂环烃基。
[0237]
在亚属(1j)的化合物中，r9可以选自氢和c
1-6
烃基诸如c
1-4
烃基诸如甲基或乙基。
[0238]
本公开内容提供的阿维巴坦衍生物可以包括式(1a)的化合物或其药学上可接受的盐：其中，每个r1可以独立地选自c
1-6
烃基；且r3可以是c
1-6
烃基。
[0239]
在式(1a)的阿维巴坦衍生物中，每个r1可以独立地是c
1-3
烃基，且r3可以是c
1-3
烃基。
[0240]
在式(1a)的阿维巴坦衍生物中，每个r1可以是甲基，且r3可以是c
1-3
烃基。
[0241]
阿维巴坦衍生物可以选自：3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯；
2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸甲酯；2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸乙酯；2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸丙酯；2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸甲酯；2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸乙酯；2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸丙酯；前述中的任一种的药学上可接受的盐；和前述中的任一种的组合。
[0242]
阿维巴坦衍生物可以是具有以下结构的3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3)：或其药学上可接受的盐。
[0243]
阿维巴坦衍生物可以是具有以下结构的3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸2-甲氧基乙酯(15)：或其药学上可接受的盐。
[0244]
阿维巴坦衍生物可以是具有以下结构的3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸氧杂环丁烷-3-基酯(16)：或其药学上可接受的盐。
[0245]
阿维巴坦衍生物可以是具有以下结构的1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸乙酯(17)：或其药学上可接受的盐。
[0246]
阿维巴坦衍生物可以是具有以下结构的1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环戊烷-1-甲酸乙酯(18)：或其药学上可接受的盐。
[0247]
阿维巴坦衍生物可以是具有以下结构的1-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)环丁烷甲酸乙酯(19)：或其药学上可接受的盐。
[0248]
阿维巴坦衍生物可以是具有以下结构的硫酸(1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基酯((3-甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)甲基)酯(42)：
或其药学上可接受的盐。
[0249]
阿维巴坦衍生物可以是具有以下结构的硫代乙酸s-(3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙基)酯(53)：或其药学上可接受的盐。
[0250]
阿维巴坦衍生物可以是具有以下结构的3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(59)：或其药学上可接受的盐。
[0251]
式(1)的化合物可以是溶剂化物、药学上可接受的盐或它们的组合。
[0252]
式(1)的化合物、药学上可接受的盐可以是盐酸盐。
[0253]
式(1)的化合物、药学上可接受的盐可以是二盐酸盐。
[0254]
式(1)的化合物可以是式(1)的化合物的药学上可接受的盐、其水合物或前述中的任一种的溶剂化物。
[0255]
使用在美国专利号10,085,999中描述的方法可以合成本文描述的阿维巴坦衍生物。
[0256]
可以口服施用本公开内容提供的药物组合物。
[0257]
当口服施用时，与母体β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的口服生物利用度相比，阿维巴坦衍生物提供β-内酰胺酶抑制剂的提高的口服生物利用度。例如，式(1)的阿维巴坦衍生物可以表现出至少10%f、至少20%f、至少30%f、至少40%f、至少50%f、至少60%f、至少70%f或至少80%f的阿维巴坦口服生物利用度(f%)。阿维巴坦在人类中的口服生物利用度是约6%f。
[0258]
如在美国专利号10,085,999中所公开的，阿维巴坦衍生物(3)、(4)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)和(19)表现出大于10%f的口服生物利用度(%f)。并
且，化合物(36)、(37)、(42)、(53)、(57)、(58)和(59)在sprague-dawley大鼠中表现出大于10%f的阿维巴坦口服生物利用度(%f)。在类似的研究中，阿维巴坦在sprague-dawley大鼠中表现出1.2%f的口服生物利用度(%f)。阿维巴坦衍生物(3)、(13)和(15)在雄性比格犬和食蟹猴中表现出大于50%f的阿维巴坦口服生物利用度。
[0259]
阿维巴坦衍生物可以包含结晶性的3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(结晶性阿维巴坦无水物)。结晶性的3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物和制备结晶性阿维巴坦无水物的方法公开在2020年3月10日提交的美国申请号16/813,930中，其通过引用整体并入。
[0260]
结晶性阿维巴坦无水物可以通过使用kα2/kα1 (0.5)波长获得的x-射线粉末衍射(xrpd)图样表征，所述xrpd图样具有至少在3.16
°±
0.2
°
、6.37
°±
0.2
°
、5.38
°±
0.2
°
和17.35
°±
0.2
°
的特征散射角(2θ)。
[0261]
结晶性阿维巴坦无水物可以通过使用kα2/kα1 (0.5)波长获得的xrpd图样表征，所述xrpd图样具有至少在3.16
°±
0.1
°
、6.37
°±
0.1
°
、5.38
°±
0.1
°
和17.35
°±
0.1
°
的特征散射角(2θ)。
[0262]
结晶性阿维巴坦无水物可以通过使用kα2/kα1 (0.5)波长获得的xrpd图样表征，所述xrpd图样具有至少在3.16
°±
0.2
°
、6.37
±
0.2
°
、5.38
°±
0.2
°
、15.77
°±
0.2
°
和17.35
°±
0.2
°
的特征散射角(2θ)。
[0263]
结晶性阿维巴坦无水物可以通过使用kα2/kα1 (0.5)波长获得的xrpd图样表征，所述xrpd图样具有至少在3.16
°±
0.1
°
、6.37
±
0.1
°
、5.38
°±
0.1
°
、15.77
°±
0.1
°
和17.35
°±
0.1
°
的特征散射角(2θ)。
[0264]
结晶性阿维巴坦无水物可以通过使用kα2/kα1 (0.5)波长获得的xrpd图样表征，所述xrpd图样具有至少在3.16
°±
0.2
°
、6.37
±
0.2
°
、5.38
°±
0.2
°
、12.75
°±
0.2
°
、15.77
°±
0.2
°
、17.35
°±
0.2
°
、25.68
°±
0.2
°
和27.13
°±
0.2
°
的特征散射角(2θ)。
[0265]
结晶性阿维巴坦无水物可以通过使用kα2/kα1 (0.5)波长获得的xrpd图样表征，所述xrpd图样具有至少在3.16
±
0.1
°
、6.37
±
0.1
°
、5.38
±
0.1
°
、12.75
°±
0.1
°
、15.77
°±
0.1
°
、17.35
°±
0.1
°
、25.68
°±
0.1
°
和27.13
°±
0.1
°
的特征散射角(2θ)。
[0266]
本领域技术人员会认识到，基于例如所采用的特定衍射仪、分析人员和样品制备技术，可以预期观察到的
°
2θ衍射角的轻微变化。预期相对峰强度会有较大的变化。衍射图样的对比可以主要基于
°
2θ衍射角，相对峰强度的重要性较低。
[0267]
结晶性阿维巴坦无水物可以通过熔点表征，所述熔点例如为123.0℃至127.0℃，123.0℃至126.0℃，123.0℃至125℃，123.5℃至124.5℃，123.8℃至124.2℃，或123.9℃至124.1℃，诸如123.99℃，如使用差示扫描量热法(dsc)测量的。
[0268]
结晶性阿维巴坦无水物可以具有通过热重量分析法(tga)确定的在125℃至150℃的温度范围内7.2%至9.2%的重量损耗，诸如7.6%至8.8%，8%至8.4%，或8.1%至8.3%。在30℃至125℃的范围内，没有可察觉的重量损耗。
[0269]
结晶性阿维巴坦无水物可以在0%rh至95%rh的湿度范围内表现出可逆的水分吸收，在25
º
c/95%rh具有约3重量%的最大质量增加。
[0270]
结晶性阿维巴坦无水物作为粉末在25℃/60%rh储存例如4周、8周或12周的持续时间期间可以是稳定的。储存稳定是指，粉末形式的结晶性阿维巴坦无水物的性能诸如xrpd图谱、熔点、重量损耗和水分吸收在25℃/60%rh储存指示的时间段之前和之后基本相同。基本相同是指，值相差例如小于5%、小于2%或小于1%。
[0271]
将结晶性无水物(1)喷射研磨以获得用于药物制剂的小于10
µ
m的均匀粒度。在图3中对比了在喷射研磨之前和之后结晶性无水物(1)的xrpd图样，并表明在喷射研磨之前和之后晶型是相同的。喷射研磨材料的tga和dsc扫描示于图4中，并与图2中所示的未研磨材料的那些相似。
[0272]
本公开内容提供的药物组合物可以包含结晶性无水物(1)和药学上可接受的赋形剂。
[0273]
如下制备结晶性无水物(1)的水性制剂：将100 mg结晶性无水物(1)悬浮在100 ml含有0.25重量%吐温
®
80、10重量%peg 400、0.5重量%甲基纤维素(400 cps)和ph 3.0柠檬酸盐缓冲液的水溶液中，其中重量%是基于水性制剂的总重量。将悬浮液超声处理并在25℃放置24小时，然后滤出结晶性无水物(1)。在图6中对比了喷射研磨的结晶性无水物(1)和从过滤的悬浮液获得的材料的xrpd图样。
[0274]
本公开内容提供的药物组合物可以包含治疗有效量的β-内酰胺抗生素或其药学上可接受的盐和治疗有效量的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。
[0275]
药物组合物可以包含药学上可接受的载体或赋形剂，或药学上可接受的载体或赋形剂的组合。
[0276]
药物组合物可以包含口服制剂。口服制剂可以是，例如，液体或固体剂型的形式。用于口服施用的固体剂型可以是胶囊剂、片剂、粉剂、丸剂或颗粒剂的形式。口服固体剂型可以包含，例如，填充剂、增量剂（extenders）、粘合剂、保湿剂、崩解剂、吸收促进剂、润湿剂、吸收剂、润滑剂、缓冲剂或前述中的任一种的组合。液体口服剂型的例子包括含有液体的软凝胶胶囊剂、口服混悬液、糖浆剂和酏剂。
[0277]
口服剂型可以包含治疗有效量的β-内酰胺抗生素或其药学上可接受的盐和阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。口服剂型可以包含一部分治疗有效量的β-内酰胺抗生素或其药学上可接受的盐和/或一部分治疗有效量的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。含有一部分治疗有效量的β-内酰胺抗生素和/或阿维巴坦衍生物的口服剂型可以意图作为共同提供治疗有效量的多个剂型同时施用，或可以意图在一段时间中施用（诸如每天2-5次）以提供治疗有效量的β-内酰胺抗生素和阿维巴坦衍生物。
[0278]
β-内酰胺抗生素和阿维巴坦衍生物可以在分开的剂型中提供，或可以组合在单个剂型中。
[0279]
可以共同配制β-内酰胺抗生素和阿维巴坦衍生物，使得所述化合物均匀地分布在口服剂型中。
[0280]
可以将β-内酰胺抗生素和阿维巴坦衍生物隔离在口服剂型的不同部分中。例如，可以将一种或两种化合物包含在分散于载体中的微粒内，或可以将化合物独立地分散在口服剂型的分开部分内，诸如，例如，以形成芯-壳结构。
[0281]
包含β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物的口服剂型可以包含在例如1:1至1:4、1:1至1:3、1:1至1:2、或1:1至1:1.5的范围内的重量比的β-内酰胺抗生素诸如
头孢布烯:阿维巴坦当量。
[0282]
口服剂型可以包含，例如，100 mg至1,400 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯，100 mg至1,200 mg、100 mg至1,000 mg、100 mg至800 mg、或100 mg至600 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯。
[0283]
头孢布烯的当前fda口服剂量是200 mg和400 mg。口服剂型可以包含，例如，100 mg至300 mg头孢布烯，150 mg至250 mg头孢布烯，或175 mg至225 mg头孢布烯。口服剂型可以包含，例如，300 mg至500 mg头孢布烯，350 mg至450 mg头孢布烯，或375 mg至425 mg头孢布烯。
[0284]
口服剂型可以包含，例如，25 mg至2,000 mg当量的阿维巴坦，100 mg至1,600 mg、200 mg至1,400 mg、250 mg至1,200 mg、300 mg至900 mg、350 mg至850 mg、400 mg至800 mg、450 mg至750 mg、500 mg至700 mg当量的阿维巴坦。口服剂型可以包含，例如，500 mg至700 mg头孢布烯，700 mg至900 mg头孢布烯，或900 mg至1,300 mg头孢布烯。
[0285]
口服剂型可以包含，例如，25 mg至2,000 mg的式(1)的阿维巴坦衍生物，100 mg至1,600 mg、200 mg至1,400 mg、250 mg至1,200 mg、300 mg至900 mg、350 mg至850 mg、400 mg至800 mg、450 mg至750 mg、500 mg至700 mg的式(1)的阿维巴坦衍生物。口服剂型可以包含，例如，200 mg至1,400 mg的式(1)的阿维巴坦衍生物，250 mg至1,200 mg、300 mg至1,000 mg、或400 mg至900 mg的式(1)的阿维巴坦衍生物。
[0286]
口服剂型可以包含，例如，100 mg至10,000 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和25 mg至2,000 mg当量的阿维巴坦，200 mg至600 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和300 mg至900 mg当量的阿维巴坦；250 mg至550 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和350 mg至850 mg当量的阿维巴坦；300 mg至500 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和400 mg至800 mg当量的阿维巴坦；或350 mg至450 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和450 mg至750 mg当量的阿维巴坦。
[0287]
口服剂型可以包含，例如，100 mg至10,000 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和25 mg至2,000 mg的式(1)的阿维巴坦衍生物，200 mg至600 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和300 mg至900 mg的式(1)的阿维巴坦衍生物；250 mg至550 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和350 mg至850 mg的式(1)的阿维巴坦衍生物；300 mg至500 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和400 mg至800 mg的式(1)的阿维巴坦衍生物；或350 mg至450 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和450 mg至750 mg的式(1)的阿维巴坦衍生物。
[0288]
口服剂型可以包含，例如，100 mg至300 mg头孢布烯和200 mg至1,400 mg的式(1)的阿维巴坦衍生物或300 mg至900 mg的式(1)的阿维巴坦衍生物。
[0289]
口服剂型可以包含，例如，300 mg至500 mg头孢布烯和200 mg至1,400 mg的式(1)的阿维巴坦衍生物或300 mg至900 mg的式(1)的阿维巴坦衍生物。
[0290]
口服剂型可以是持续释放口服剂型。
[0291]
口服剂型可以是控释口服剂型。
[0292]
β-内酰胺抗生素和阿维巴坦衍生物的剂量和给药方案可以是实现期望的治疗效果（诸如细菌感染的治疗）的任意合适的剂量和给药方案。
[0293]
可以施用β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物的组合以提供，例如，50 mg至2,000 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯的总每日剂量，400 mg至1,800 mg的头
孢布烯的总每日剂量，和800 mg至2,400 mg的阿维巴坦当量的总每日剂量；诸如500 mg至1,700 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和900 mg至2,300 mg阿维巴坦当量；600 mg至1,600 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和1,000 mg至2,200 mg阿维巴坦当量；700 mg至1,500 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和1,100 mg至2,100 mg阿维巴坦当量；800 mg至1,400 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和1,200 mg至2,000 mg阿维巴坦当量；900 mg至1,300 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和1,300 mg至1,800 mg阿维巴坦当量；或1,000 mg至1,200 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和1,400 mg至1,700 mg阿维巴坦当量。
[0294]
例如，β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯的总每日剂量可以是，例如，200 mg至2,000 mg，400 mg至1,800 mg，500 mg至1,700 mg，600 mg至1,600 mg，700 mg至1,500 mg，800 mg至1,400 mg，900 mg至1,300 mg，或1,000 mg至1,200 mg。
[0295]
例如，作为本公开内容提供的阿维巴坦衍生物施用的阿维巴坦当量的总每日剂量可以是，例如，50 mg至2,400 mg，100 mg至2,300 mg，200 mg至2,200 mg，300 mg至2,100 mg，400 mg至2,000 mg，500 mg至1,900 mg，600 mg至1,800 mg，700 mg至1,700 mg，800 mg至1,600 mg，900 mg至1,500 mg，或1,000 mg至1,400 mg。
[0296]
例如，本公开内容提供的阿维巴坦衍生物的总每日剂量可以是，例如，50 mg至2,400 mg，100 mg至2,300 mg，200 mg至2,200 mg，300 mg至2,100 mg，400 mg至2,000 mg，500 mg至1,900 mg，600 mg至1,800 mg，700 mg至1,700 mg，800 mg至1,600 mg，900 mg至1,500 mg，或1,000 mg至1,400 mg。
[0297]
可以施用β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和式(1)的阿维巴坦衍生物的组合，例如，每天1-6次，每天2-4次，或每天2-3次。例如，可以每天1、2、3、4、5或6次独立地施用β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物。例如，可以各自每天1、2、3、4、5或6次施用β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物。
[0298]
例如，可以每天3次(tid)诸如每8小时1次（q8h）施用β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物。
[0299]
当每天施用超过1次时，可以以相等分剂量施用β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物，这意味着，在一天中施用的每个剂量含有相同量的每种药物。例如，β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯的1,200 mg每日剂量的每个tid剂量可以含有400 mg的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯。类似地，1,200 mg阿维巴坦当量的每日剂量的tid剂量可以含有400 mg阿维巴坦当量；且式(1)的阿维巴坦衍生物的1,200 mg每日剂量的tid剂量可以含有400 mg式(1)的阿维巴坦衍生物。
[0300]
例如，β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯的总每日剂量可以在200 mg至600 mg的范围内，且式(1)的阿维巴坦衍生物的总每日剂量可以在50 mg至1,600 mg阿维巴坦当量或50 mg至1,600 mg式(1)的阿维巴坦衍生物的范围内。
[0301] β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物的总每日剂量可以提供为单个每日剂量，或提供为分份每日剂量，其例如每天施用1次、2次、3次或4次。每个分份每日剂量可以具有相同量的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和/或阿维巴坦衍生物，或可以具有不同量的β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和/或阿维巴坦衍生物。
[0302]
β-内酰胺抗生素的合适剂量可以是fda批准的剂量。β-内酰胺抗生素已经被fda批准用于治疗某些细菌感染。特定β-内酰胺抗生素的药物组合物、剂量和给药方案可以与fda
批准的量和方案相称。基于β-内酰胺抗生素对细菌的mic，基于对阿维巴坦确定的fauc:mic比率，可以确定与fda批准的特定β-内酰胺抗生素的剂量和方案组合用于治疗由细菌造成的细菌感染的式(1)的阿维巴坦衍生物的剂量和方案。
[0303]
当提供为分开的剂型时，可以同时或依次施用β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物。
[0304]
例如，对于同时施用，可以将分开的剂型同时施用，或在彼此的小于60分钟内施用，诸如彼此的小于30分钟、小于20分钟、小于10分钟或小于5分钟内。
[0305]
对于依次施用，例如，可以在施用第一个口服剂型以后1小时至6小时内施用分开的口服剂型，诸如在1小时至5小时、1小时至4小时或1小时至3小时内。
[0306]
例如，可以以在1:1至1:5、1:1至1:4、1:1至1:3、1:1至1:2或1:1至1:1.5的范围内的β-内酰胺抗生素:阿维巴坦当量的重量比施用β-内酰胺抗生素和阿维巴坦衍生物。
[0307]
可以每天至少2次独立地施用β-内酰胺抗生素和阿维巴坦衍生物中的每一种，诸如每天2次、每天3次或每天4次。
[0308]
可以同时施用β-内酰胺抗生素和阿维巴坦衍生物。对于同时施用，可以在相同剂型中或在分开的剂型中施用β-内酰胺抗生素和式(1)的阿维巴坦衍生物。
[0309]
可以不同时施用β-内酰胺抗生素和阿维巴坦衍生物。可以以相同的每天给药频率或以不同的每天给药频率施用β-内酰胺抗生素和阿维巴坦衍生物。例如，可以每天2次给药β-内酰胺抗生素且可以每天3次给药阿维巴坦衍生物。
[0310]
可以将β-内酰胺抗生素和阿维巴坦衍生物的组合施用给患者足以提供期望的治疗效果的持续时间。
[0311]
可以施用β-内酰胺抗生素和阿维巴坦衍生物的组合足够的持续时间以治疗细菌感染。治疗可以持续几天或几周。例如，可以施用药物组合物1次、2次或小于5次。例如，可以施用本公开内容提供的药物组合物3天至30天，7天至21天，或7天至14天。治疗可以持续规定的天数或至指定的终点。例如，可以施用本公开内容提供的药物组合物1周至15周、2周至12周或3周至9周。治疗可以持续规定的天数或至指定的终点。治疗可以持续直到细菌感染的症状已经减轻和/或不再存在细菌感染的可检测征象。
[0312]
治疗细菌感染的方法可以包括施用β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和式(1)的阿维巴坦衍生物。可以施用β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯以在患者的体循环中提供例如大于40%ft》mic、大于45%ft》mic或大于50%ft》mic。例如，可以以1200 mg的总每日剂量施用β-内酰胺抗生素头孢布烯，其分成每8小时施用1次的400 mg。
[0313]
在口服施用治疗有效量的式(1)的阿维巴坦衍生物以后，对于造成感染的细菌而言，患者的血浆中的fauc/mic可以是，例如，大于20、大于30、大于40或大于50。对于造成感染的细菌而言，fauc/mic比率可以是，例如，10至40、20至40或25至35，大于50。所述比率表示阿维巴坦的fauc：在有阿维巴坦存在下β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯对于特定细菌的mic。
[0314]
在口服施用后，阿维巴坦的治疗有效量可以是例如大于40%ft》c
t
、大于50%ft》c
t
或大于60%ft》c
t
的阿维巴坦浓度。
[0315]
在给健康患者口服施用300 mg阿维巴坦衍生物(3)以后，平均c
max
可以是约2,500 ng/ml，auc
inf
可以是约7,600 ng
×
h/ml，且t
1/2
可以是约1.5小时。
[0316]
在给健康患者口服施用600 mg阿维巴坦衍生物(3)以后，平均c
max
可以是约2,500 ng/ml，auc
inf
可以是约7,600 ng
×
h/ml，且t
1/2
可以是约1.5小时。
[0317]
当与阿维巴坦组合使用时，头孢布烯的mic可以，例如，等于或小于8 mg/ml、等于或小于4 mg/l、等于或小于2 mg/l、等于或小于1 mg/l、或等于或小于0.5 mg/l。
[0318]
头孢布烯对于产生esbl的肠杆菌科的mic可以，例如，等于或大于10 mg/l、大于20 mg/l、大于40 mg/l或大于60 mg/l。
[0319]
头孢布烯对于产生esbl的肠杆菌科的mic可以是例如头孢布烯和阿维巴坦的组合对于相同细菌菌株的mic的等于或大于200倍、等于或大于100倍、等于或大于50倍、等于或大于20倍、等于或大于10倍、或等于或大于5倍。
[0320]
当与阿维巴坦衍生物组合使用时头孢布烯的最小杀细菌浓度(mbc)可以是例如当与阿维巴坦衍生物组合使用时头孢布烯的mic的大于1/8、大于1/4或大于1/2。当与阿维巴坦衍生物组合使用时头孢布烯的mbc可以等于或大于当与阿维巴坦衍生物组合使用时头孢布烯的mic。
[0321]
治疗患者中的细菌感染的方法可以包括从具有细菌感染的患者得到生物样品，鉴定样品中细菌的存在，确定治疗鉴定的细菌所需要的mic，和基于所确定的mic以治疗有效量给所述患者施用本公开内容提供的包含β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物的药物组合物。所述细菌感染可以由产生β-内酰胺酶的细菌造成。
[0322]
本公开内容提供的药物组合物和方法可以用于治疗患者中的细菌感染，诸如肠杆菌科细菌感染。
[0323]
细菌感染可以是，例如，泌尿道感染(uti)诸如复杂的泌尿道感染(cuti)、急性肾盂肾炎、不复杂的uti (uuti)、急性肾盂肾炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、原发性的或导管相关的血液感染、新生儿脓毒症、腹腔内感染、中耳炎、包括社区获得性肺炎(cap)在内的肺炎或伤口感染。
[0324]
可以将本公开内容提供的药物组合物施用给已知或疑似具有或可能具有细菌感染的患者，所述细菌感染由表达基于丝氨酸的β-内酰胺酶（诸如超广谱-β-内酰胺酶(esbl)、kpc、oxa或ampc）的细菌造成或与其有关。细菌感染可以是与表达esbl、kpc、oxa或ampc的细菌有关的细菌感染，诸如这样的细菌感染：其中已知平均而言在具有感染的患者群体中，所述感染由产生esbl、kpc、oxa或ampc的细菌造成或与其有关。
[0325]
本公开内容提供的药物组合物可以用于治疗由某些产生β-内酰胺酶的细菌造成的细菌感染。本公开内容提供的药物组合物可以用于治疗由产生β-内酰胺酶的细菌造成的细菌感染，对于这种感染阿维巴坦抑制由所述细菌产生的β-内酰胺酶。本公开内容提供的药物组合物可以用于治疗这样的细菌感染：其中与阿维巴坦组合的β-内酰胺抗生素有效治疗所述细菌感染。
[0326]
本公开内容提供的药物组合物可以用于治疗由碳青霉烯抗性的肠杆菌科(cre)造成的细菌感染，所述碳青霉烯抗性的肠杆菌科产生肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶(kpc)、ampc-型β-内酰胺酶、苯唑西林酶(oxa)组的β-内酰胺酶或cmy碳青霉烯酶。
[0327]
本公开内容提供的药物组合物可以用于治疗这样的细菌感染：其中β-内酰胺抗生素抗性是由于造成细菌感染的细菌对基于丝氨酸的β-内酰胺酶的表达。本公开内容提供的药物组合物可以用于治疗由表达基于丝氨酸的β-内酰胺酶的细菌造成的细菌感染。
fragilis）、其它拟杆菌属（bacteroides sp）和梭杆菌属（fusobacterium sp）、普雷沃氏菌属（prevotella sp）；革兰氏阴性球菌诸如韦荣氏球菌属（veillonella sp. ）；革兰氏阳性球菌诸如黑色消化球菌（peptococcus niger）和消化链球菌属（peptostreptococcus sp. ）；不形成孢子的革兰氏阳性杆菌诸如肉毒梭菌（clostridium botulinum）、产气荚膜梭菌（c. perfringens）、破伤风梭菌（c. tetani）、其它梭菌属（clostridium sp）；和形成内生孢子的革兰氏阳性杆菌诸如肉毒梭菌（clostridium botulinum）、产气荚膜梭菌（c. perfringens）、破伤风梭菌（c. tetani）及其它梭菌属（clostridium sp）。
[0336]
兼性厌氧细菌的例子包括：革兰氏阳性球菌、过氧化氢酶阳性的诸如金黄色葡萄球菌（staphylococcus aureus）（凝固酶阳性的）、表皮葡萄球菌（s. epidermidis）（凝固酶阴性的）和其它凝固酶阴性的葡萄球菌；革兰氏阳性球菌、过氧化氢酶阴性的诸如粪肠球菌（enterococcus faecalis）、屎肠球菌（e. faecium）、无乳链球菌（streptococcus agalactiae）（b群链球菌）、牛链球菌（s. bovis）、肺炎链球菌（s. pneumoniae）、化脓链球菌（s. pyogenes）（a群链球菌）、草绿色链球菌群（突变链球菌（s. mutans）、缓症链球菌（s. mitis）、唾液链球菌（s. salivarius）、血液链球菌（s. sanguis））、咽峡炎链球菌（s. anginosus）群（咽峡炎链球菌（s. anginosus）、米氏链球菌（s. milleri）、星座链球菌（s. constellatus））和麻疹孪生球菌（gemella morbillorum）；革兰氏阳性杆菌诸如炭疽芽孢杆菌（bacillus anthracis）、猪红斑丹毒丝菌（erysipelothrix rhusiopathiae）和阴道加德那菌（gardnerella vaginalis）（革兰氏不定）；革兰氏阴性杆菌诸如肠杆菌科（enterobacteriaceae）（柠檬酸杆菌属（citrobacter sp）、产气肠杆菌（enterobacter aerogenes）、大肠杆菌（escherichia coli）、克雷伯氏菌属（klebsiella sp）、摩氏摩根氏菌（morganella morganii）、变形菌属（proteus sp）、类志贺毗邻单胞菌（plesiomonas shigelloides）、雷氏普罗威登斯菌（providencia rettgeri）、伤寒沙门氏菌（salmonella typhi）、其它沙门氏菌属（salmonella sp）、粘质沙雷氏菌（serratia marcescens）和志贺氏菌属（shigella sp）、小肠结肠炎耶尔森氏菌（yersinia enterocolitica）、鼠疫耶尔森菌（y. pestis））；发酵、非肠杆菌科诸如嗜水气单胞菌（aeromonas hydrophila）、紫色色杆菌（chromobacterium violaceum）和多杀巴斯德氏菌（pasteurella multocida）；需要复杂营养的革兰氏阴性球杆菌和杆菌诸如伴放线放线杆菌（actinobacillus actinomycetemcomitans）、杆菌状巴尔通氏体（bartonella bacilliformis）、汉氏巴尔通氏体（b. henselae）、五日热巴尔通氏体（b. quintana）、啮蚀艾肯氏菌（eikenella corrodens）、流感嗜血杆菌（haemophilus influenzae）和其它嗜血杆菌属；支原体属诸如肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae）；和密螺旋体科（螺旋菌）诸如伯氏疏螺旋体（borrelia burgdorferi）和苍白密螺旋体（treponema pallidum）。
[0337]
微量需氧细菌的例子包括：弯曲杆菌诸如空肠弯曲杆菌（campylobacter jejuni）、幽门螺杆菌（helicobacter pylori）、霍乱弧菌（vibrio cholerae）和创伤弧菌（v. vulnificus）；专性细胞内寄生菌；衣原体科诸如砂眼衣原体（chlamydia trachomatis）、肺炎衣原体（chlamydophila pneumoniae）和鹦鹉热衣原体（c. psittaci）；柯克斯体科诸如伯氏柯克斯体（coxiella burnetii）；和立克次氏体目诸如普氏立克次氏体（rickettsia prowazekii）、立氏立克次氏体（r. rickettsii）、伤寒立克次氏体（r. typhi）、恙虫病立克次氏体（r. tsutsugamushi）、查菲埃立克体（ehrlichia chaffeensis）
moniliformis）、苍白密螺旋体（treponema pallidum）或小肠结肠炎耶尔森氏菌（yersinia enterocolitica）。
[0341]
抗生素抗性的发展继续成为患者和临床医师面临的问题。美国食品和药品管理局已确定以下病原体对公共卫生构成潜在的严重威胁：不动杆菌属（acinetobacter species）、曲霉属（aspergillus species）、洋葱伯克霍尔德氏菌复合群（burkholderia cepacia complex）、弯曲杆菌属（campylobacter species）、假丝酵母属（candida species）、难辨梭菌（clostridium difficile）、球孢子菌属（coccidioides species）、隐球菌属（cryptococcus species）、肠杆菌科（enterobacteriaceae）（例如肺炎克雷伯氏菌（klebsiella pneumoniae））、肠球菌属（enterococcus species）、幽门螺杆菌（helicobacter pylori）、结核分枝杆菌复合群（mycobacterium tuberculosis complex）、淋病奈瑟氏菌（neisseria gonorrhoeae）、脑膜炎奈瑟氏菌（n. meningitidis）、非结核性分枝杆菌属（mycobacteria species）、假单胞菌属（pseudomonas species）、金黄色葡萄球菌（staphylococcus aureus）、无乳链球菌（streptococcus agalactiae）、肺炎链球菌（s. pneumoniae）、化脓链球菌（s. pyogenes）和霍乱弧菌（vibrio cholerae）。fda已将这些生物体指定为用于“立即产生抗生素激励（generating antibiotic incentives now，gain）法案”的目的的“合格病原体”，旨在鼓励开发新的抗细菌和抗真菌药物用于治疗严重的或危及生命的感染。可以从“合格病原体”的列表中添加或减去其它类型的细菌，并且本公开内容提供的方法涵盖任何新添加的细菌。本文中公开的药物组合物、方法和试剂盒同样可以用于治疗由这些生物体中的许多造成的疾病和感染。
[0342]
本公开内容提供的药物组合物可以用于治疗或预防由以上细菌造成的各种疾病。这些包括、但不限于性病、肺炎、复杂的泌尿道感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、复杂的腹腔内感染和腹腔内感染。
[0343]
还可以将阿维巴坦衍生物施用给患者以抑制β-内酰胺酶。可以将本公开内容提供的药物组合物施用给患者以抑制任意合适类型的β-内酰胺酶。β-内酰胺酶的类型的例子包括超广谱β-内酰胺酶诸如tem β-内酰胺酶(a类)、shv β-内酰胺酶(a类)、ctx-m β-内酰胺酶(a类)、oxa β-内酰胺酶(d类)和其它超广谱β-内酰胺酶诸如per、veb、ges和ibc β-内酰胺酶；抑制剂-抗性的β-内酰胺酶；ampc-型-β内酰胺酶(c类)；碳青霉烯酶诸如，oxa (oxcillinase)群β-内酰胺酶(d类)、kpc (肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶) (a类)、cmy (c类)。β-内酰胺酶的类型的例子进一步包括头孢菌素酶、青霉素酶、头孢菌素酶、广谱β-内酰胺酶、超广谱β-内酰胺酶、抑制剂-抗性的β-内酰胺酶、羧苄西林酶(carbenicillinase)、cloxicillinases、苯唑西林酶(oxcillinase)和碳青霉烯酶。β-内酰胺酶的类型包括a类、c类和d类β-内酰胺酶。
[0344]
除了β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物以外，本公开内容提供的药物组合物可以进一步包含一种或多种药学活性化合物。可以提供这样的化合物以治疗正在用头孢布烯治疗的细菌感染或治疗正在用β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯治疗的细菌感染以外的疾病、障碍或病症。
[0345]
药物组合物可以与至少一种其它治疗剂组合使用。可以将药物组合物与用于治疗患者中的细菌感染的另一种化合物一起施用给患者。至少一种其它治疗剂可以是不同的β-内酰胺抗生素和/或阿维巴坦衍生物。β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物和
至少一种其它治疗剂可以累加地或协同地起作用。至少一种另外的治疗剂可以被包括在包含头孢布烯和/或阿维巴坦衍生物的相同药物组合物或媒介物中，或可以是在单独的药物组合物或媒介物中。因此，本公开内容提供的方法进一步包括，除了施用β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物以外，包括施用一种或多种治疗剂，其有效治疗细菌感染或不同于细菌感染的疾病、障碍或病症。本公开内容提供的方法包括施用头孢布烯和阿维巴坦衍生物和一种或多种其它治疗剂，前提条件是，组合施用不会抑制β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物的治疗效果和/或不会产生不利的组合效果。
[0346]
包含β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和/或阿维巴坦衍生物的药物组合物可以与另一种治疗剂的施用并行地施用，所述另一种治疗剂可以是包含β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和/或阿维巴坦衍生物的相同药物组合物的一部分，或在不同的药物组合物中。可以在另一种治疗剂的施用之前或之后施用β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物。在某些组合疗法中，组合疗法可以包括交替施用β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物和包含另一种治疗剂的组合物，例如，以使与特定药物有关的不利药物作用最小化，和/或增强药物组合的效力。当将β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物与可能产生不利药物作用（包括，例如，毒性）的另一种治疗剂并行地施用时，可以以低于引起不利药物反应时的阈值的剂量施用其它治疗剂。
[0347]
可以将包含β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物的药物组合物与一种或多种物质一起施用以增强、调节和/或控制β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物的释放、生物利用度、治疗效果、治疗效能、稳定性等。例如，为了增强头孢布烯和阿维巴坦衍生物的治疗效果，可以将包含β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物的药物组合物与一种或多种活性剂共同施用以增加β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和/或阿维巴坦衍生物从胃肠道向体循环的吸收或扩散，或抑制β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和/或阿维巴坦衍生物在患者血液中的降解。可以将包含β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物的药物组合物与活性剂共同施用，所述活性剂具有增强β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物的治疗效果的药理学作用。
[0348]
可以将β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物与另一种治疗性化合物一起施用，其中β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯和阿维巴坦衍生物增强其它治疗性化合物的效力。例如，所述其它治疗性化合物可以是抗生素诸如β-内酰胺抗生素和阿维巴坦衍生物，其提供全身性β-内酰胺酶抑制剂，可以通过抑制β-内酰胺酶对β-内酰胺环的水解而增强β-内酰胺抗生素的效力。
[0349]
除了β-内酰胺抗生素诸如头孢布烯以外，可以与抗生素诸如β-内酰胺抗生素组合施用本公开内容提供的药物组合物。合适的抗生素包括，例如，氨基糖苷类诸如阿米卡星、庆大霉素、新霉素、普拉唑霉素(plazomicin)、链霉素和妥布霉素；β-内酰胺类(头孢菌素类，第一代)诸如头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢氨苄；β-内酰胺类(头孢菌素类，第二代)诸如头孢克洛、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯和头孢呋辛；β-内酰胺类(头孢菌素类，第三代)诸如头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢克肟和头孢曲松；β-内酰胺类(头孢菌素类，第六代)诸如头孢吡肟；β-内酰胺类(头孢菌素类，第五代)诸如头孢洛林；β-内酰胺类(青霉素类)诸如阿莫西林、氨苄西林、双氯西林、萘夫西林和苯唑西林、青霉素g、苄星青霉素、青霉素g普鲁卡因、哌拉西林和替卡西林；β-内酰胺单酰胺菌素类诸如氨曲南；β-内酰胺
碳青霉烯类诸如厄他培南、亚胺培南、美罗培南、硫培南、法罗培南、替比培南和多立培南；氟喹诺酮类诸如环丙沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星和氧氟沙星；大环内酯类诸如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、非达霉素、乳糖酸盐、葡庚糖酸盐和泰利霉素；磺酰胺类诸如磺胺异噁唑、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑和甲氧苄啶；四环素类诸如多西环素、米诺环素、四环素和替加环素；和其它抗生素诸如克林霉素、氯霉素、粘菌素(多粘菌素e)、达巴万星、达托霉素、磷霉素、利奈唑胺、甲硝唑、呋喃妥因、奥利万星、奎奴普丁、达福普汀、利福平、利福喷汀、特地唑胺、替拉万星和万古霉素。抗生素可以是头孢他啶。
[0350]
合适的抗生素的其它例子包括：青霉素类诸如氨基青霉素类，包括阿莫西林和氨苄西林，抗假单胞菌青霉素类，包括羧苄西林、哌拉西林和替卡西林；美西林和匹美西林；β-内酰胺酶抑制剂，包括克拉维酸盐、舒巴坦和三唑巴坦；天然青霉素类，包括苄星青霉素、青霉素v钾和普鲁卡因青霉素，和青霉素酶抗性的青霉素，包括苯唑西林、双氯西林和萘夫西林；四环素类；头孢菌素类诸如头孢羟氨苄、defazolin、头孢氨苄和头孢唑林；喹诺酮类诸如洛美沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、加替沙星、环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、delafoxacin、西诺沙星、萘啶酸、曲伐沙星和司帕沙星；林可霉素类诸如林可霉素和克林霉素；大环内酯类诸如酮内酯类，包括泰利霉素，和大环内酯类诸如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和非达米星；磺酰胺类诸如磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、磺胺异噁唑；糖肽类；氨基糖苷类诸如巴龙霉素、妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、plazomycin和新霉素；和碳青霉烯类诸如多立培南、美罗培南、厄他培南、替比培南、硫培南、法罗培南和西司他丁/亚胺培南。合适的β-内酰胺抗生素的例子包括青霉烷类诸如β-内酰胺酶敏感的青霉烷类诸如苄星青霉素、苄青霉素、苯氧基甲基青霉素和普鲁卡因青霉素；β-内酰胺酶-抗性的青霉烷类诸如氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林和替莫西林；广谱青霉烷类诸如阿莫西林和氨苄西林；超广谱青霉烷类诸如美西林；羧基青霉素类诸如羧苄西林和替卡西林，和脲基青霉素类诸如阿洛西林、美洛西林和哌拉西林。
[0351]
合适的β-内酰胺抗生素的例子包括：头孢菌素类(cephams)，诸如第一代头孢菌素类，包括头孢唑林、头孢氨苄、头孢菌素c、头孢噻吩；第二代头孢菌素类)诸如头孢克洛、头孢孟多(cefamoandole)、头孢呋辛、头孢替坦和头孢西丁；第三代头孢菌素类诸如头孢克肟、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶(ceflazidime)和头孢曲松；第四代头孢菌素类诸如头孢吡肟(cefipime)和头孢匹罗；和第五代头孢菌素类诸如头孢洛林(ceftaroline)。
[0352]
合适的β-内酰胺抗生素的例子包括碳青霉烯类和青霉烯类诸如比阿培南、多立培南、厄他培南、法罗培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南(panipernem)、阿祖培南、替比培南、硫培南和噻烯霉素。
[0353]
合适的β-内酰胺抗生素的例子包括单酰胺菌素类诸如氨曲南、替吉莫南、诺卡杀菌素a和α,ε-二氨基-β-羟庚二酸β-内酰胺。
[0354]
除了式(1)的阿维巴坦衍生物以外，可以与β-内酰胺酶抑制剂和/或碳青霉烯酶一起施用本公开内容提供的药物组合物。合适的β-内酰胺酶抑制剂和/或碳青霉烯酶抑制剂的例子包括克拉维酸、舒巴坦、阿维巴坦、三唑巴坦、瑞来巴坦、法硼巴坦(vaborbactam)、etx 2514、rg6068 (即，op0565) (livermore等人, j antimicrob chemother 2015, 70: 3032)和rpx7009 (hecker等人, j med chem 2015 58: 3682-3692)。
[0355]
本发明的方面
通过下述方面进一步定义本发明。
[0356]
方面1. 一种药物组合物，其包含：β-内酰胺抗生素或其药学上可接受的盐；和式(1)的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐：其中，每个r1独立地选自c
1-6
烃基，或每个r1与它们所键合的孪位碳原子形成c
3-6
环烃基环、c
3-6
杂环烃基环、被取代的c
3-6
环烃基环或被取代的c
3-6
杂环烃基环；r2选自单键、c
1-6
烷二基、c
1-6
杂烷二基、c
5-6
环烷二基、c
5-6
杂环烷二基、c6芳烃二基、c
5-6
杂芳烃二基、被取代的c
1-6
烷二基、被取代的c
1-6
杂烷二基、被取代的c
5-6
环烷二基、被取代的c
5-6
杂环烷二基、被取代的c6芳烃二基和被取代的c
5-6
杂芳烃二基；r3选自c
1-6
烃基、-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-o-c(o)-o-r4、-s-c(o)-o-r4、-nh-c(o)-o-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-o-c(o)-o-r4、-o-c(o)-s-r4、-o-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)、c
5-6
杂环烃基、c
5-6
杂芳基、被取代的c
5-6
环烃基、被取代的c
5-6
杂环烃基、被取代的c
5-6
芳基、被取代的c
5-6
杂芳基和-ch=c(r4)2，其中，r4选自氢、c
1-8
烃基、c
1-8
杂烃基、c
5-8
环烃基、c
5-8
杂环烃基、c
5-10
环烃基烃基、c
5-10
杂环烃基烃基、c
6-8
芳基、c
5-8
杂芳基、c
7-10
芳基烃基、c
5-10
杂芳基烃基、被取代的c
1-8
烃基、被取代的c
1-8
杂烃基、被取代的c
5-8
环烃基、被取代的c
5-8
杂环烃基、被取代的c
5-10
环烃基烃基、被取代的c
5-10
杂环烃基烃基、被取代的c
6-8
芳基、被取代的c
5-8
杂芳基、被取代的c
7-10
芳基烃基和被取代的c
5-10
杂芳基烃基；r5选自氢、c
1-6
烃基、c
5-8
环烃基、c
6-12
环烃基烃基、c
2-6
杂烃基、c
5-8
杂环烃基、c
6-12
杂环烃基烃基、被取代的c
1-6
烃基、被取代的c
5-8
环烃基、被取代的c
6-12
环烃基烃基、被取代的c
2-6
杂烃基、被取代的c
5-8
杂环烃基和被取代的c
6-12
杂环烃基烃基；且r6选自氢、c
1-6
烃基、c
5-8
环烃基、c
6-12
环烃基烃基、c
2-6
杂烃基、c
5-8
杂环烃基、c
6-12
杂环烃基烃基、被取代的c
1-6
烃基、被取代的c
5-8
环烃基、被取代的c
6-12
环烃基烃基、被取代的c
2-6
杂烃基、被取代的c
5-8
杂环烃基和被取代的c
6-12
杂环烃基烃基。
[0357]
方面2. 方面1的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素包含口服可生物利用的β-内酰胺抗生素或其药学上可接受的盐。
[0358]
方面3. 方面1和2中的任一个的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素包含头孢布烯或其药学上可接受的盐。
[0359]
方面4. 方面3的药物组合物，其中头孢布烯包含头孢布烯二水合物或其药学上可接受的盐。
[0360]
方面5. 方面1的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素包含氨曲南或其药学上可接受的盐、头孢泊肟或其药学上可接受的盐、头孢克肟或其药学上可接受的盐、匹美西林或
其药学上可接受的盐、替比培南或其药学上可接受的盐、硫培南或其药学上可接受的盐的口服可生物利用的衍生物，或前述中的任一种的组合。
[0361]
方面6. 方面1和5中的任一个的药物组合物，其中所述阿维巴坦衍生物具有式(1a)的结构：或其药学上可接受的盐，其中，每个r1独立地选自c
1-6
烃基；且r3是c
1-6
烃基。
[0362]
方面7. 方面1和6中的任一个的药物组合物，其中所述阿维巴坦衍生物选自：3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯；3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯；2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸甲酯；2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸乙酯；2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-乙基丁酸丙酯；2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸甲酯；2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸乙酯；2-((((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)甲基)-2-丙基戊酸丙酯；前述中的任一种的药学上可接受的盐；和前述中的任一种的组合。
[0363]
方面8. 方面1和5中的任一个的药物组合物，其中所述阿维巴坦衍生物是3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3)或其药学上可接受的盐。
[0364]
方面9. 方面1和8中的任一个的药物组合物，其中所述阿维巴坦衍生物包含盐酸盐。
[0365]
方面10. 方面1的药物组合物，其中所述阿维巴坦衍生物包含结晶性的3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物。
[0366]
方面11. 方面10的药物组合物，其中所述结晶性阿维巴坦无水物的特征在于在kα2/kα1 (0.5)波长具有至少在3.16
°±
0.2
°
、6.37
°±
0.2
°
、5.38
°±
0.2
°
、15.77
°±
0.2
°
和17.35
°±
0.2
°
的特征散射角(2θ)的xrpd图样；并表现出如通过差示扫描量热法所确定的123.0℃至127.0℃的熔点。
[0367]
方面12. 方面1和11中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
[0368]
方面13. 方面1和12中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含1:1至4:1的重量比的阿维巴坦当量:β-内酰胺抗生素当量。
[0369]
方面14. 方面1-13中的任一个的药物组合物，其中所述组合物包含对于治疗患者中产生β-内酰胺酶的细菌感染而言协同有效量的β-内酰胺抗生素或其药学上可接受的盐和阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。
[0370]
方面15. 方面1-14中的任一个的药物组合物，其中所述细菌感染由肠杆菌科细菌造成。
[0371]
方面16. 方面1-15中的任一个的药物组合物，其中所述细菌感染由产生超广谱β-内酰胺酶的细菌造成。
[0372]
方面17. 方面1-16中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含200 mg至1,400 mg的β-内酰胺抗生素。
[0373]
方面18. 方面1-16中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含200 mg至900 mg的β-内酰胺抗生素。
[0374]
方面19. 方面1-18中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含200 mg至1,400 mg的阿维巴坦衍生物。
[0375]
方面20. 方面1-18中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含300 mg至900 mg的阿维巴坦衍生物。
[0376]
方面21. 方面1-20中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含200 mg至1,400 mg的阿维巴坦当量。
[0377]
方面22. 方面1-20中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含300 mg至900 mg的阿维巴坦当量。
[0378]
方面23. 方面1-20中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含: 100 mg至500 mg的头孢布烯或其药学上可接受的盐；和300 mg至1,400 mg的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐。
[0379]
方面24. 方面1-23中的任一个的药物组合物，其中，在口服施用给患者以后，所述药物组合物提供大于40%ft》mic的β-内酰胺抗生素血浆浓度。
[0380]
方面25. 方面1-24中的任一个的药物组合物，其中，在口服施用给患者以后, 所述药物组合物提供大于40%ft》c
t
的阿维巴坦血浆浓度。
[0381]
方面26. 方面1-25中的任一个的药物组合物，其中，在口服施用给患者以后, 所述药物组合物提供特征在于10至40的fauc:mic比率的阿维巴坦血浆浓度。
[0382]
方面27. 方面1-26中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含口服制剂。
[0383]
方面28. 方面1-27中的任一个的药物组合物，其中所述药物组合物包含口服剂
型。
[0384]
方面29. 一种口服剂型，其包含方面1-28中的任一个的药物组合物。
[0385]
方面30. 一种试剂盒，其包含方面1-29中的任一个的药物组合物。
[0386]
方面31. 一种在需要这种治疗的患者中治疗细菌感染的方法，其包括给所述患者口服施用治疗有效量的：β-内酰胺抗生素或其药学上可接受的盐；和式(1)的阿维巴坦衍生物或其药学上可接受的盐：其中，每个r1独立地选自c
1-6
烃基，或每个r1与它们所键合的孪位碳原子形成c
3-6
环烃基环、c
3-6
杂环烃基环、被取代的c
3-6
环烃基环或被取代的c
3-6
杂环烃基环；r2选自单键、c
1-6
烷二基、c
1-6
杂烷二基、c
5-6
环烷二基、c
5-6
杂环烷二基、c6芳烃二基、c
5-6
杂芳烃二基、被取代的c
1-6
烷二基、被取代的c
1-6
杂烷二基、被取代的c
5-6
环烷二基、被取代的c
5-6
杂环烷二基、被取代的c6芳烃二基和被取代的c
5-6
杂芳烃二基；r3选自c
1-6
烃基、-o-c(o)-r4、-s-c(o)-r4、-nh-c(o)-r4、-o-c(o)-o-r4、-s-c(o)-o-r4、-nh-c(o)-o-r4、-c(o)-o-r4、-c(o)-s-r4、-c(o)-nh-r4、-o-c(o)-o-r4、-o-c(o)-s-r4、-o-c(o)-nh-r4、-s-s-r4、-s-r4、-nh-r4、-ch(-nh2)(-r4)、c
5-6
杂环烃基、c
5-6
杂芳基、被取代的c
5-6
环烃基、被取代的c
5-6
杂环烃基、被取代的c
5-6
芳基、被取代的c
5-6
杂芳基和-ch=c(r4)2，其中，r4选自氢、c
1-8
烃基、c
1-8
杂烃基、c
5-8
环烃基、c
5-8
杂环烃基、c
5-10
环烃基烃基、c
5-10
杂环烃基烃基、c
6-8
芳基、c
5-8
杂芳基、c
7-10
芳基烃基、c
5-10
杂芳基烃基、被取代的c
1-8
烃基、被取代的c
1-8
杂烃基、被取代的c
5-8
环烃基、被取代的c
5-8
杂环烃基、被取代的c
5-10
环烃基烃基、被取代的c
5-10
杂环烃基烃基、被取代的c
6-8
芳基、被取代的c
5-8
杂芳基、被取代的c
7-10
芳基烃基和被取代的c
5-10
杂芳基烃基；r5选自氢、c
1-6
烃基、c
5-8
环烃基、c
6-12
环烃基烃基、c
2-6
杂烃基、c
5-8
杂环烃基、c
6-12
杂环烃基烃基、被取代的c
1-6
烃基、被取代的c
5-8
环烃基、被取代的c
6-12
环烃基烃基、被取代的c
2-6
杂烃基、被取代的c
5-8
杂环烃基和被取代的c
6-12
杂环烃基烃基；且r6选自氢、c
1-6
烃基、c
5-8
环烃基、c
6-12
环烃基烃基、c
2-6
杂烃基、c
5-8
杂环烃基、c
6-12
杂环烃基烃基、被取代的c
1-6
烃基、被取代的c
5-8
环烃基、被取代的c
6-12
环烃基烃基、被取代的c
2-6
杂烃基、被取代的c
5-8
杂环烃基和被取代的c
6-12
杂环烃基烃基。
[0387]
方面32. 方面31的方法，其中所述细菌感染由产生β-内酰胺酶的细菌造成。
[0388]
方面33. 方面31-32中的任一个的方法，其中所述细菌感染由肠杆菌科细菌造成。
[0389]
方面34. 方面31-33中的任一个的方法，其中所述细菌感染是这样的细菌感染：其中与β-内酰胺抗生素组合的阿维巴坦的静脉内施用有效治疗所述细菌感染。
[0390]
方面35. 方面31-34中的任一个的方法，其中施用包括每天2-5次独立地施用所述
and chemotherapy的跨学科会议上的海报展示, chicago, 2007)的静脉内递送的阿维巴坦的pk曲线。体外恒化器pk/pd模型被使用并且被广泛接受用于设计和评价要在临床研究中测试的新的抗生素治疗方案。fda和ema接受1-log下降作为24-小时方案在该模型中的有效性的量度。尽管对于某些指征，例如uti（停滞）或vap (》1 log)，根据感染的严重程度，可以使用其它阈值。恒化器模型经常是第一个pk/pd研究，因为它允许在短时间段内测试大量菌株和治疗方案。但是，恒化器模型无法解释与免疫系统或细菌碎片或酶（诸如β-内酰胺酶）的清除机制相关的因素，所述因素可以增加在抗生素暴露后残留的细菌子集的存活，否则在人类或动物感染中不会出现这种情况。
[0404]
进行了一项研究以评价头孢布烯fda批准的剂量(200 mg和400 mg)和对几种肠道细菌菌株的mic为0.125
µ
g/ml至4
µ
g/ml的多个阿维巴坦剂量，所述mic扩展了最相关目标生物和表型的mic
50
和mic
90
（表1）。
[0405]
表1. 头孢布烯/阿维巴坦(4
µ
g/ml的阿维巴坦)的mic
90
和表型。
[0406]
本研究的目的是鉴定经批准的头孢布烯剂量和静脉内当量阿维巴坦的剂量，这些剂量对野生型产生esbl的细菌（作为最常见抗性表型）和其它有关细菌表型（包括kpc、oxa和ampc）表现出至少1-log的清除。
[0407]
使用头孢布烯敏感菌株大肠杆菌atcc 25922(mic头孢布烯= 0.5
µ
g/ml)确定了单独头孢布烯的治疗频率。结果表明，头孢布烯需要每天3次给药。该治疗方案与fda批准的阿维巴坦静脉内给药方案非常一致，后者是与头孢他啶组合的每天3次。avycaz
®
包装说明书, allergan, madison, nj, 2019。
[0408]
然后确定用于在每天3次方案中与阿维巴坦组合的头孢布烯的剂量。数据显示，在200 mg至267 mg范围内的头孢布烯剂量和500 mg的阿维巴坦剂量对大多数细菌菌株达到1-log清除。但是，对于mic≥1
µ
g/ml的细菌菌株，需要750 mg的阿维巴坦剂量。结果呈现在表2中。
[0409]
表2.细菌负荷减少，200 mg至267 mg头孢布烯每天3次与阿维巴坦组合
。
[0410]
增加至400 mg的头孢布烯剂量和500 mg的阿维巴坦剂量会产生改善的结果。
[0411]
与至少375 mg静脉内当量阿维巴坦剂量组合的每天3次400 mg头孢布烯的剂量在测试的所有菌株中达到1-log目标清除。参见表3。细菌负荷的减少在较高的阿维巴坦剂量时更显著。因而，预期每天3次头孢布烯400 mg (fda批准的剂量)与每天3次375 mg至500 mg阿维巴坦(500 mg是fda批准的剂量)的组合是每天3次头孢布烯/阿维巴坦治疗的有效组合。
[0412]
表3. 与阿维巴坦组合的每天3次400 mg头孢布烯的细菌负荷减少.。
[0413]
通过将样品以5倍mic(头孢布烯/阿维巴坦)铺板，监测抗性生物体的生长的抑制。在与每天3次350 mg或更高的阿维巴坦剂量一起的每天3次400 mg头孢布烯方案中没有观察到抗性亚群。结果支持每天3次400 mg头孢布烯和每天3次375 mg至500 mg阿维巴坦的方案。
[0414]
细菌和抗微生物剂在本研究中使用了17株肠杆菌科分离菌株的组。挑战性分离组包括已知表达多种
ambler a、c和d类β-内酰胺酶的五株阴沟肠杆菌、四株大肠杆菌和八株肺炎克雷伯氏菌。大肠杆菌atcc 25922、大肠杆菌atcc 35218和肺炎克雷伯氏菌atcc 700603充当内部对照菌株。
[0415]
体外敏感性试验根据临床和实验室标准协会（clsi）指南，使用mueller-hinton微肉汤-和琼脂-稀释方法确定头孢布烯和阿维巴坦的最小抑制浓度(mic)值。clsi m07-a9. methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, ninth edition; clsi增刊m07-a9. wayne, pa. clinical and laboratory standards institute; 2012。使用固定的4 mg/l或8 mg/l浓度的阿维巴坦，以及1:1重量%比率的头孢布烯:阿维巴坦，确定单独的和组合的头孢布烯和阿维巴坦的所有mic值。一式三份地在两天时段内测定所有mic值，并将结果作为模态值呈现。
[0416]
单隔室体外感染模型在这些研究中利用了单隔室体外感染模型。vanscoy等人, antimicrob agents chemother 2013;57:2809-2814；和vanscoy等人, antimicrob agents chemother 2013;57:5924-5930。体外感染模型由一个中央感染隔室组成，该感染隔室连接一个磁性搅拌板，该搅拌板放置在设定至35℃的控温培养箱内。在中央隔室内，将挑战生物体的悬浮液暴露于头孢布烯的浓度-时间曲线，该曲线旨在模拟口服施用(po)后健康志愿者中的游离药物血浆浓度。lin等人, antimicrob agents chemother. 1995;39:359-361；和nix等人, pharmacotherapy. 1997;17:121-125。使用对于静脉内阿维巴坦确定的那些，模拟阿维巴坦药代动力学(pk)曲线。merdjan等人在 antimicrobial agents and chemotherapy的跨学科会议(chicago, 2007)上呈现的海报。使用计算机控制的注射泵模拟选定的半衰期、给药频率和输注的持续时间。在整个研究期间，在预先确定的时间从中央感染隔室收集用于菌落形成单位(cfu)确定和药物-浓度测定的样本。
[0417]
对于单隔室体外感染模型实验，从在含有5%裂解绵羊血液(bd laboratories)的胰蛋白酶解酪蛋白大豆琼脂上生长的过夜培养物，为每种挑战分离菌株制备1.0
×
10
6 cfu/ml的细菌悬浮液。从过夜培养物取少量分离的菌落，并在35℃的mueller-hinton肉汤中生长至对数中期，并设定为每分钟125转。通过光密度测量确定在烧瓶中生长的悬浮液的细菌浓度，并与以前确认的每种挑战分离菌株的生长曲线进行对比。然后，将在中央隔室内的细菌暴露于模拟2.8小时的人半衰期的不同浓度的头孢布烯和阿维巴坦。lin等人, antimicrob agents chemother. 1995, 39, 359-361；和nix等人, pharmacotherapy. 1997, 17, 121-125。假设头孢布烯和阿维巴坦的血浆蛋白结合分别为65.0%和6.95%，所有头孢布烯和阿维巴坦给药方案都基于在400 mg口服剂量后观察到的游离药物血浆稳态浓度曲线进行线性缩放。lin等人, antimicrob agents chemother. 1995, 39, 359-361；和nix等人, pharmacotherapy. 1997, 17, 121-125; avycaz
®
(注射用头孢他啶和阿维巴坦), 包装说明书, allergan usa, inc., madison, nj. 2019。
[0418]
为了确定头孢布烯和阿维巴坦对每个细菌群体的影响，在0、2、4、8、12和24小时收集了一系列样品。将每个样品离心、倾析，并用无菌生理盐水重新悬浮两次以防止药物遗留。将洗涤过的样品在无菌生理盐水中连续稀释，并在胰蛋白酶解酪蛋白大豆琼脂平板上培养。然后将所有接种的琼脂平板置于35℃的加湿培养箱中24小时。在整个研究期间的不
同时间收集1毫升样品，以确认在单隔室体外感染模型中已实现所针对的头孢布烯和阿维巴坦药代动力学(pk)曲线。用于确定头孢布烯和阿维巴坦的浓度的所有样品在-80℃收集后立即冷冻，直到使用液相色谱法-串联质谱法(lc/ms/ms)测定药物浓度。
[0419]
头孢布烯剂量-范围研究为了确定每八小时（q8h）施用时与头孢布烯的效力相关的高于mic值的时间百分比(%t》mic)，对单个野生型大肠杆菌分离菌株(atcc 25922)一式两份地完成了一系列头孢布烯剂量-范围研究。使用24-小时单隔室体外模型，将1.0
×
10
6 cfu/ml的初始细菌负荷暴露于每8小时1次12.5 mg至267 mg范围内的头孢布烯方案。收集样品用于pk和cfu测定。
[0420]
头孢布烯/阿维巴坦剂量-频率研究使用24-小时单隔室模型确定与阿维巴坦组合的头孢布烯的最佳施用频率。将三种头孢布烯总每日剂量(400 mg、800 mg和1200 mg)分成每8、12或24小时施用的方案(分别为每8小时1次、每12小时1次和每24小时1次)。与1,500 mg阿维巴坦总每日剂量组合施用头孢布烯方案，所述阿维巴坦总每日剂量分别分成每8小时1次、每12小时1次和每24小时1次施用的500 mg、750 mg和1,500 mg的剂量。以1.0
×
10
6 cfu/ml的初始细菌负荷一式两份地评价三种分离菌株肺炎克雷伯氏菌baa-1705、908和79，当与4 mg/l的阿维巴坦组合评价时，它们具有0.125 mg/l、0.5 mg/l和2 mg/l的阿维巴坦-增强的头孢布烯肉汤mic值。收集样品用于pk和cfu。
[0421]
头孢布烯/阿维巴坦剂量-范围研究利用24-小时单隔室模型来确定当每8小时1次施用时要与阿维巴坦组合的最佳头孢布烯方案。单独地或与每8小时1次31.3 mg至750 mg范围内的阿维巴坦方案组合地施用两种每8小时1次的头孢布烯剂量200 mg和400 mg。对于400 mg头孢布烯方案，以1.0
×
10
6 cfu/ml的初始细菌负荷一式两份地评价三种分离菌株(肺炎克雷伯氏菌19701、大肠杆菌136-4643和阴沟肠杆菌4184)，当与4 mg/l的阿维巴坦组合评价时，它们具有0.125 mg/l、1 mg/l和4 mg/l的阿维巴坦-增强的头孢布烯肉汤mic值。
[0422]
为了仅利用400 mg头孢布烯方案评估药物抗性的细菌亚群在单隔室模型内的存在，将来自0-和24-小时细菌样品的等分试样铺板在mueller-hinton琼脂平板上，该平板补充有4 mg/l的阿维巴坦和代表5倍阿维巴坦-增强的头孢布烯mic值的头孢布烯浓度。如果在补充药物的琼脂平板上观察到生长，则收集分离菌株的子集(每个治疗方案3个)，并与4 mg/l固定浓度的阿维巴坦组合使用琼脂-稀释方案一式三份地确定头孢布烯mic值。
[0423]
分析方法在sciex qtrap
®
5500上使用lc/ms/ms，测定用于确定头孢布烯和阿维巴坦的最佳浓度的所有样品。
[0424]
药代动力学-药效动力学分析将单隔室pk模型拟合至从400 mg头孢布烯/阿维巴坦剂量范围研究收集的阿维巴坦样品，以评价观察到的药物浓度-时间曲线。使用hill模型和非线性最小二乘法回归，评价与每8小时1次400 mg的头孢布烯组合的来自阿维巴坦剂量-范围研究的数据。使用估计的测量方差的倒数将所有数据进行加权。使用用4 mg/l和8 mg/l的固定阿维巴坦浓度或在头孢布烯:阿维巴坦的1:1比率下确定的mic，评价了在24小时时log
10 cfu/ml距基线的变化与阿维巴坦浓度-时间曲线下的游离药物面积:增强的头孢布烯mic的比率(游离药物fauc:
mic)之间的关系。使用用4 mg/l和8 mg/l的固定阿维巴坦浓度或在头孢布烯:阿维巴坦的1:1比率下确定的mic，评价了在24小时时log
10 cfu/ml距基线的变化与阿维巴坦游离药物浓度高于阿维巴坦-增强的头孢布烯mic的时间百分比之间的另外的关系。还评价了log
10 cfu/ml的变化与在0.125 mg/l至2 mg/l范围内高于阿维巴坦浓度阈值(ct)的时间百分比之间的关系。基于hill模型来确定与净细菌停滞有关的每次暴露的量级以及距基线的1-和2-log
10 cfu/ml减少，所述hill模型被开发用于描述所有三种肠杆菌科分离菌株的合并数据的每种关系。
[0425]
体外敏感性试验在表4和表5中分别列出了使用不同浓度单独地或与阿维巴坦组合地确定的头孢布烯微肉汤和琼脂mic值。
[0426]
表4. 单独地或与固定的4 mg/l或8 mg/l阿维巴坦组合或在头孢布烯:阿维巴坦的1:1比率下确定的已知抗性机制和头孢布烯(ctb)和阿维巴坦(avi)微肉汤mic值的概述。
[0427]
表5.单独地或与固定的4 mg/l或8 mg/l阿维巴坦组合或在头孢布烯:阿维巴坦的1:1比率下确定的已知抗性机制和头孢布烯(ctb)和阿维巴坦(avi)琼脂mic值的概述。
[0428]
头孢布烯微肉汤mic值范围对于临床分离菌株而言是8 mg/l至》 64 mg/l，且对于大肠杆菌25922而言在clsi参比标准范围内。clsi. performance standards for antimicrobial susceptibility testing. 第29版. clsi增刊m100. wayne, pa: clinical and laboratory standards institute; 2019。阿维巴坦在挑战分离菌株组中仅表现出适度活性，具有在16 mg/l至》 512 mg/l范围内的mic值。当用4 mg/l的阿维巴坦增强头孢布烯时，mic值下降到≤0.03 mg/l至8 mg/l的范围内的值，且当用8 mg/l增强时
下降到≤0.03 mg/l至4 mg/l的值。当使用1:1重量%比率评价头孢布烯和阿维巴坦时，mic分布下降到0.03 mg/l至8 mg/l范围内的值。
[0429]
单隔室体外感染模型头孢布烯剂量-范围研究在单隔室模型内实现了完全头孢布烯剂量响应。较低头孢布烯方案(12.5 mg每8小时1次)代表治疗失败，因为在24小时时匹配无治疗对照中的生长。中间方案(3.75 mg至75 mg每8小时1次)实现了净细菌停滞，且每8小时1次100 mg和267 mg的头孢布烯方案在24-小时时间点实现了细菌负荷的减少。结果呈现在图1中。
[0430]
如在图2中所示，使用单隔室模型，当每8小时施用一次时，发现使大肠杆菌atcc 25922达到净细菌停滞所需的头孢布烯%t》mic为大约45%。
[0431]
头孢布烯/阿维巴坦剂量-频率研究当更频繁地施用头孢布烯/阿维巴坦时，在24-小时时段内观察到更大程度的杀细菌活性。每24小时1次方案产生治疗失败，所有三种分离菌株的细菌密度在24-小时时间点类似于无治疗对照，不论头孢布烯剂量如何。肺炎克雷伯氏菌79、肺炎克雷伯氏菌908和肺炎克雷伯氏菌baa-1705的时程数据显示在图3a-3i中。
[0432]
每12小时1次和每8小时1次方案提供了肺炎克雷伯氏菌baa-1705和908的类似时程曲线。活性的相似性最可能是由于这两种菌株的相对低的阿维巴坦-增强的头孢布烯mic值。当对具有最高阿维巴坦增强的头孢布烯mic的分离菌株肺炎克雷伯氏菌79进行评价时，每8小时1次方案常规地提供较大活性。在1,200 mg tdd的头孢布烯观察到施用频率之间的最大分化。
[0433]
头孢布烯/阿维巴坦剂量-范围研究
‑ꢀ
每8小时1次头孢布烯200 mg对于肺炎克雷伯氏菌19701和阴沟肠杆菌4184，利用与每8小时1次31.3 mg至750 mg范围内的阿维巴坦剂量组合的每8小时1次200 mg方案的头孢布烯/阿维巴坦剂量范围研究的结果分别显示在图4和图5中。
[0434]
肺炎克雷伯氏菌19701肺炎克雷伯氏菌分离菌株在体外模型中较好地生长，无治疗对照在4小时达到了大于8 log
10 cfu/ml的细菌负荷并且在研究的剩余期间保持在该水平。头孢布烯单一疗法没有实现活性，负荷在研究期间与无治疗对照匹配。每8小时1次小于或等于125 mg的阿维巴坦方案实现了细菌负荷的初始减少，随后立即重新生长到在24-小时时间点大于初始细菌负荷的值。与200 mg头孢布烯组合的每8小时1次250 mg至500 mg的阿维巴坦方案在系统内实现了净细菌停滞。750 mg阿维巴坦剂量是高度可变的，在24-小时时段内实现了1 log
10 cfu/ml至大于4-log
10 cfu/ml的细菌负荷减少。
[0435]
阴沟肠杆菌4184阴沟肠杆菌4184在体外模型中较好地生长，无治疗对照在4小时达到了大于8 log
10 cfu/ml的细菌负荷并且在研究的剩余期间保持在该水平。头孢布烯单一疗法没有实现活性，负荷在研究期间与无治疗对照匹配。组合的头孢布烯/阿维巴坦方案用每8小时1次31.3 mg至125 mg的较低剂量方案实现了完全剂量-响应，并且在研究持续期间匹配无治疗对照中的生长。每8小时1次250 mg和375 mg的中间阿维巴坦剂量方案实现了细菌负荷的初始减少，随后立即重新生长。每8小时1次大于或等于500 mg的阿维巴坦方案能够提供停滞
和在24-小时时段中细菌负荷的1-log
10 cfu/ml减少。
[0436]
头孢布烯/阿维巴坦剂量-范围研究
‑ꢀ
每8小时1次头孢布烯400 mg 对于大肠杆菌4643、肺炎克雷伯氏菌19701和阴沟肠杆菌4184，与每8小时1次31.3 mg至750 mg范围内的阿维巴坦剂量组合使用每8小时1次400 mg方案的头孢布烯/阿维巴坦剂量范围研究的结果显示在图6-11和表6-8中。
[0437]
大肠杆菌4643在头孢布烯/阿维巴坦剂量-范围研究中产生的大肠杆菌4643 (ctx-m-15)总细菌负荷的数据呈现在图6和7a-7h中。无治疗对照较好地生长，在8小时达到接近9-log
10 cfu/ml的细菌负荷。头孢布烯单一疗法在暴露的前4小时中提供细菌负荷的轻微初始减少，随后在12小时初始重新生长至与无治疗对照匹配的值。评价的头孢布烯/阿维巴坦组合方案在24-小时时间点提供约1.5-至5-log
10 cfu/ml的细菌负荷减少。
[0438]
在剂量-范围研究中产生的代表大肠杆菌4643头孢布烯/阿维巴坦-抗性亚群的数据呈现在表6中。在无治疗对照和评价的所有头孢布烯治疗方案中没有观察到抗性亚群的存在。
[0439]
表6. 从单隔室体外感染模型收集的平均log
10 cfu/ml (+/-数据范围)，所述模型用于利用每8小时1次400 mg头孢布烯剂量的头孢布烯/阿维巴坦剂量-范围研究。
[0440]
肺炎克雷伯氏菌19701在头孢布烯/阿维巴坦剂量-范围研究中产生的肺炎克雷伯氏菌19701 (kpc-2)总细菌负荷的数据呈现在图8和9a-9i中。无治疗对照较好地生长，在8小时达到接近9-log
10 cfu/ml的细菌负荷。头孢布烯单一疗法在研究持续期间没有减少细菌负荷，与在无治疗对照中观察到的生长匹配。头孢布烯/阿维巴坦组合方案提供了完全暴露应答，每8小时1次小于或等于62.5 mg的阿维巴坦方案没有阻止系统中的重新生长。每8小时1次大于或等于125 mg的所有阿维巴坦方案阻止了单隔室模型内的细菌生长，在24-小时时间点达到了大于2-log
10 cfu/ml的细菌负荷减少。
[0441]
在剂量-范围研究中产生的肺炎克雷伯氏菌19701头孢布烯/阿维巴坦-抗性亚群的数据呈现在表7中。对于无治疗对照、对于头孢布烯单一疗法方案和对于每8小时1次小于或等于62.5 mg的组合方案，观察到抗性亚群的存在。在头孢布烯单一疗法方案内观察到的头孢布烯/阿维巴坦抗性群体没有达到比在无治疗对照中观察到的浓度更大的浓度，暗示这些抗性群体在治疗后没有出现，并且代表在给定群体内的固有抗性。在利用每8小时1次31.3 mg和62.5 mg阿维巴坦的头孢布烯/阿维巴坦组合方案内发现的抗性群体扩增至比在
mg的组合方案，观察到抗性亚群的存在。在头孢布烯单一疗法和与每8小时1次31.3 mg阿维巴坦方案的组合内发现的头孢布烯/阿维巴坦抗性群体没有达到比在无治疗对照中观察到的浓度更大的浓度，暗示这些抗性群体在治疗后没有出现，并且代表在给定群体内的固有抗性。在每8小时1次62.5 mg至250 mg阿维巴坦范围内的头孢布烯/阿维巴坦组合方案内观察到的抗性群体扩增至比在无治疗对照中发现的负荷更大的负荷，在每8小时1次250 mg组合方案中在24-小时时间点完全替换总细菌负荷。从补充药物的琼脂平板收集的分离菌株的头孢布烯/阿维巴坦mic值在16 mg/l至64 mg/l的范围内。
[0445]
表8. 从单隔室体外感染模型收集的平均log
10 cfu/ml (+/-数据范围)，所述模型用于利用每8小时1次400 mg剂量的头孢布烯的头孢布烯/阿维巴坦剂量-范围研究。
[0446]
药代动力学-药效动力学分析将来自头孢布烯/阿维巴坦剂量-范围研究（其中与阿维巴坦组合评价400 mg剂
量）的数据汇集，并使用hill-型模型和非线性最小二乘法回归建模。利用使用固定的4 mg/l或8 mg/l的阿维巴坦或在头孢布烯:阿维巴坦的1:1比率下确定的mic值评价在24小时时log
10 cfu距基线的减少与阿维巴坦fauc:mic比率之间的关系。
[0447]
游离药物auc:mic比率较好地描述了在该数据集内的阿维巴坦活性，如通过0.78-0.86的r2值和数据穿过拟合线的扩展所证实的。实现有效目标诸如净细菌停滞、在24小时时细菌负荷的1
‑ꢀ
log
10 cfu/ml减少和2-log
10 cfu/ml减少所需的fauc:mic比率的大小呈现在表9的汇集数据集中。
[0448]
表9. 从hill-型模型鉴定的fauc:mic比率目标的概述，所述hill-型模型评价在利用400 mg头孢布烯的剂量-范围研究中评价的汇集肠杆菌科分离菌株的log
10 cfu/ml变化与游离药物血浆auc:mic比率之间的关系。
[0449]
实现有效目标诸如净细菌停滞、在24小时时细菌负荷的1
‑ꢀ
log
10 cfu/ml减少和2-log
10 cfu/ml减少所需的游离药物%t》mic的量级呈现在表10的汇集数据集中。
[0450]
表10. 从hill-型模型鉴定的阿维巴坦游离药物%t》mic目标的概述，所述hill-型模型评价在利用400 mg头孢布烯的剂量-范围研究中评价的汇集肠杆菌科分离菌株的log
10 cfu/ml变化与游离药物血浆%t》mic值之间的关系。
[0451]
关于与头孢他啶一起使用而鉴别的那些(coleman等人.antimicrob agents chemother. 2014, 58, 3366-3372)以及具有0.62的最高r2值的ct，确定了实现有效目标诸如净细菌停滞、在24小时时细菌负荷的1
‑ꢀ
log
10
和2-log
10
减少所需的游离药物%t》ct mic的大小，并将结果呈现在表11中。
[0452]
表11. 从hill-型模型鉴定的阿维巴坦f%t》ct目标的概述，所述hill-型模型评价在利用400 mg头孢布烯的剂量-范围研究中评价的汇集肠杆菌科分离菌株的log
10 cfu/ml
变化与游离药物血浆f%t》ct值之间的关系。
[0453]
pk/pd研究提示，在阿维巴坦的临界浓度以上的时间(ft》ct)是临床效力的有用预测指标。头孢布烯与阿维巴坦的组合的体外pk/pd研究表明，与效力的最高关联是》头孢布烯mic的游离阿维巴坦的auc，尽管试验的有限数目的菌株不排除其它pk驱动因素（诸如ft》ct）也可以解释效力。
[0454]
实施例2阿维巴坦衍生物向患者的口服施用在健康人志愿者上确定作为口服施用的阿维巴坦衍生物提供的阿维巴坦的药代动力学。
[0455]
8位健康人志愿者的组群接受300 mg、900 mg或1,350 mg阿维巴坦衍生物(3) (3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯)。测量阿维巴坦的血浆浓度。为5%至8%蛋白结合调节游离阿维巴坦浓度(auc
游离
= auc
0-inf
×
0.918)。对于300 mg阿维巴坦衍生物(3)的剂量，平均c
max
是2,500 ng/ml且平均auc
12
是约7,600 ng
×
h/ml。300 mg阿维巴坦衍生物(3)的口服施用剂量接近62.5 mg静脉内阿维巴坦的剂量，并表现出类似的药代动力学。阿维巴坦衍生物(3)的口服施用剂量接近400 mg静脉内阿维巴坦的剂量，并表现出类似的药代动力学。
[0456]
基于该pk曲线，计算在每天3次给药的4 mg/l阿维巴坦存在下从头孢布烯的auc阿维巴坦mic推导出的mic阈值，并呈现在表12中。
[0457]
表12. 在4 mg/l的阿维巴坦存在下估计的头孢布烯mic阈值；每天3次给药阿维巴坦衍生物。
[0458]
基于300 mg、900 mg或1,350 mg剂量的阿维巴坦衍生物(3)向健康人患者的每天3次给药，并假定阿维巴坦的auc
0-24
是auc
0-inf
的3倍，基于来自恒化器模型的fauc:mic比率估
计的mic阈值显示在表13中。
[0459]
表13. 每天3次给药的阿维巴坦衍生物(3)的估计mic阈值。
[0460]
从研究1和研究2推导出的估计的mic
50 (
µ
g/ml)和mic
90 (
µ
g/ml)值提供在表14中。
[0461]
表14. 各种细菌菌株的估计的mic
50 (
µ
g/ml)和mic
90 (
µ
g/ml)值。
[0462]
结果提示，与每天3次施用的300 mg、900 mg或1,350 mg阿维巴坦衍生物(3)组合的400 mg头孢布烯将有效治疗与esbl、kpc和oxa细菌菌株以及大部分ampc菌株有关的细菌感染。
[0463]
实施例3阿维巴坦衍生物的口服施用在健康人志愿者上确定作为口服施用的阿维巴坦衍生物提供的阿维巴坦的药代动力学。
[0464]
用健康男性和女性成年人进行随机化的、双盲、安慰剂对照的单个递增剂量1期研究。三个组群（每个包含10位患者）在进食条件下接受作为10 mg/ml悬浮液的300 mg、900 mg或1,350 mg阿维巴坦衍生物(3) (3-(((((1r,2s,5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯)的单个口服剂量(n=8)或安慰剂(n-2)。
[0465]
在给药前和在给药后定期收集血浆和尿pk样品。
[0466]
在口服施用阿维巴坦衍生物(3)以后，在全身隔室中存在阿维巴坦的快速清除。每
个组群的阿维巴坦的pk显示在表15中。
[0467]
表15. 在口服给药阿维巴坦衍生物(3)以后阿维巴坦的pk参数.1中位值(范围)。
[0468]
可以将auc数据与可比较群体中可得到的静脉内阿维巴坦的auc数据进行对比。merdjan等人, clin drug investig., 2015年3月27日, doi 10.1007/s40261-015-0283-9。在健康受试者中输注单剂量(500 mg) 2小时以后得到数据，其提供静脉内阿维巴坦的auc
inf
的点估计值。在图12中提供了f，其为等同剂量的阿维巴坦衍生物(3)的绝对生物利用度并考虑了前药基团的分子量，图12显示了组群的单个受试者f值，其中示出的剂量是以mg为单位的阿维巴坦衍生物(3)的施用量。应当指出，基于分子量，900 mg阿维巴坦衍生物(3)相当于607 mg阿维巴坦。图12也提供了研究群体(n=24)的f的总估计值，呈现为常规的箱线图(中位值，四分位距[25-75%]和tukey短线)。如在图12中所示，阿维巴坦衍生物(3)是具有约0.6-0.8的f的阿维巴坦的有效前药。
[0469]
实施例4抗生素-阿维巴坦组合的体外活性研究的目的是确定与固定浓度的阿维巴坦组合的氨曲南、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、硫培南和替比培南以及与克拉维酸组合的头孢布烯对314株肠杆菌科菌株的体外活性。基于以前的分子表征选择所测试的分离菌株，以包括编码超广谱β-内酰胺酶(esbl)、染色体和质粒ampc、kpc或oxa的基因。
[0470]
在该研究中测试了共314株肠杆菌科分离菌株，包括在分子上表征的含有编码(n) esbl (28)、kpc (23)、oxa (22)、染色体编码的ampc (chromampc) (20)和质粒编码的ampc (plasampc) (20)的基因的分离菌株的子集。另外，也测试了201株不包括编码金属-β-内酰胺酶的基因的野生型肠杆菌科菌株。研究生物体是以前从2015年至2017年收集并在-70℃冷冻的临床分离菌株。以前使用多重pcr评估了编码抗性机制的基因的存在，随后扩增全长基因并测序。
[0471]
按照clsi指南通过肉汤微量稀释来确定以下药物的最小抑制浓度(mic)值：单独的和与固定浓度的4 μg/ml阿维巴坦组合的氨曲南、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、硫培南和替比培南，与固定浓度的4 μg/ml克拉维酸组合的头孢布烯，与固定浓度的4 μg/ml阿维巴坦组合的头孢他啶、左氧氟沙星和美罗培南。clinical laboratory standards institute (clsi), 2018. methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standards
–
第11版. clsi文件m07-a11 (isbn 1-56238-836-3). clsi, wayne, pa。根据clsi规范溶解所有化合物。
clinical and laboratory standards institute (clsi), 2018. performance standards for antimicrobial susceptibility testing
ꢀ‑ꢀ
twenty-eighth informational supplement. clsi document m100s (isbn 1-56238-923-8). clsi, wayne, pa。对于在实验组中使用的连续稀释，将储备溶液在调节过阳离子的mueller-hinton肉汤(camhb)中进一步稀释。
[0472]
抗生素的测试浓度范围为0.015 μg/ml至32 μg/ml，例外是，左氧氟沙星为0.008 μg/ml至8 μg/ml，和美罗培南为0.004 μg/ml至4 μg/ml。从第二代培养板直接取菌落，并使用生理盐水制备成相当于0.5 mcfarland标准品的悬浮液。在调节接种物悬浮液浊度以后15 min内进行mic平板的接种。将各组在35℃温育16-20小时，然后确定mic终点。
[0473]
使用大肠杆菌atcc 25922、铜绿假单胞菌atcc 27853和肺炎克雷伯氏菌atcc 700603，按照clsi的规定在每个试验天进行质量对照(qc)试验。
[0474]
使用可得到的clsi 2018断点，为测试的所有抗微生物剂确定分离菌株的总数、mic
50 ( μg/ml)、mic
90 ( μg/ml)、mic范围、以及敏感、中间和抗性百分比。
[0475]
与以下药物组合的以4 μg/ml固定浓度添加的阿维巴坦降低了对所有分离菌株的mic
90
值：对于氨曲南从》32 μg/ml降至0.5 μg/ml，对于头孢克肟从》32 μg/ml降至1 μg/ml，对于头孢泊肟从》32 μg/ml降至4 μg/ml，对于头孢布烯从32 μg/ml降至0.5 μg/ml，对于硫培南从8 μg/ml降至0.25 μg/ml，和对于替比培南从2 μg/ml降至0.25 μg/ml。相比之下，头孢他啶-阿维巴坦的mic
90
值为1 μg/ml。与克拉维酸盐组合的头孢布烯没有表现出mic
90
的降低(mic
90 = 》32 μg/ml)。
[0476]
阿维巴坦添加到氨曲南中使对esbl-、kpc-和oxa-阳性分离菌株的mic
90
值降低，至少需要6次倍比稀释(six doubling dilutions)。阿维巴坦添加到头孢菌素类(头孢布烯、头孢克肟和头孢泊肟)中使对esbl-、kpc-和oxa-阳性分离菌株的mic
90
值降低，至少需要5次倍比稀释(five doubling dilutions)。活性与头孢他啶-阿维巴坦组合的活性相当。
[0477]
阿维巴坦添加到硫培南和替比培南中使对kpc-和oxa-阳性分离菌株的mic
90
值从》32 μg/ml降至1 μg/ml，但是没有增加对野生型分离菌株、esbl-阳性分离菌株或ampc-阳性分离菌株的活性。
[0478]
由染色体和质粒基因编码的ampc酶减轻了阿维巴坦添加到头孢菌素类中的影响，mic
90
值在4 μg/ml至16 μg/ml的范围内。氨曲南-阿维巴坦的活性稍好，具有1 μg/ml (chromampc)和2 μg/ml (plasampc)的mic
90
值。阿维巴坦添加到硫培南或替比培南中使对chromampc分离菌株的mic
90
值降低8至16倍，但是对plasampc分离菌株没有表现出任何另外的活性。
[0479]
总之，阿维巴坦的添加增加了头孢菌素类、碳青霉烯类和氨曲南对该肠杆菌科集合的活性，对esbl-阳性分离菌株的mic
90
值在0.25 μg/ml至2 μg/ml的范围内，对kpc-阳性分离菌株的mic
90
值在0.25 μg/ml至4 μg/ml的范围内，和对oxa-阳性分离菌株的mic
90
值在0.25 μg/ml至2 μg/ml的范围内。氨曲南-阿维巴坦和头孢布烯-阿维巴坦是最有活性的组合。阿维巴坦的添加增加了替比培南和硫培南的覆盖度以包括kpc-和oxa-阳性分离菌株。
[0480]
各种抗生素和抗生素/阿维巴坦组合对细菌菌株的估计的mic
90 (
µ
g/ml)显示在表16中。
[0481]
表16. 各种抗生素和抗生素/阿维巴坦组合对细菌菌株的估计的mic
90 (
µ
g/ml)。
[0482]
在可用时使用clsi断点。阿维巴坦或克拉维酸与经批准的头孢菌素类的组合尚未建立，并使用经批准的头孢菌素类的clsi断点。硫培南和替比培南断点也尚未建立，并使用公开的人血清pk和mic值估计断点。
[0483]
结果提示，与每天3次施用的300 mg或900 mg阿维巴坦衍生物(3)组合的400 mg头孢布烯将有效治疗与esbl、kpc和oxa细菌菌株以及大多数ampc菌株有关的细菌感染。
[0484]
最后，应当指出，存在实现本文公开的实施方案的替代方式。因此，本实施方案被认为是示例性的而非限制性的，并且权利要求不限于这里给出的细节，而是可以在其范围和等同范围内进行修改。