凝胶咀嚼剂型的制作方法

1.本发明涉及凝胶咀嚼剂型以及使用此类凝胶咀嚼剂型治疗患有胃肠疾病或障碍的受试者的方法，该凝胶咀嚼剂型包含包封在脂质材料/基质中的至少第一活性药物成分，该脂质材料/基质包埋在凝胶咀嚼剂型中，并且其中该凝胶咀嚼剂型包含至少第二活性药物成分。


背景技术：

2.组胺h2受体拮抗剂，例如西米替丁、雷尼替丁、尼西替丁、罗西替丁和法莫替丁，通过直接作用于胃壁的胃腺内的酸分泌胃壁细胞而减少酸分泌。
3.虽然组胺h2受体拮抗剂在治疗许多胃障碍尤其是消化道溃疡和胃溃疡方面显著有效，但存在某些对治疗没有反应的患者群体。此外，给药和起效之间的时间推移限制了组胺h2受体拮抗剂在治疗急性、自限性胃障碍方面的潜在有益效果。
4.组胺h2受体拮抗剂在急性、自限性胃障碍诸如胃酸过多症的自我药疗中具有潜在的有益效果。然而，它们缓慢的起效不可能满足消费者快速减轻症状的需求。
5.已探索了组胺h2受体拮抗剂和其它药物活性物质(包括抗酸剂)的共同施用。与抗酸剂共同施用的基本原理是，抗酸剂通过中和而快速缓解胃酸过多的症状，而组胺h2受体拮抗剂通过抑制酸从胃壁细胞分泌而独立起作用。
6.如今使用的抗酸剂由多种无机盐制成，如碳酸钙、碳酸氢钠、镁盐和铝盐。氢氧化镁和氢氧化铝是最有效的镁盐和铝盐，并且通常组合使用。此外，也可采用氧化铝、氧化镁、碳酸镁、磷酸铝、水化铝酸镁、三硅酸镁和蔗糖硫酸铝(硫糖铝)。
7.然而，法莫替丁的共同给药常常非常困难，因为法莫替丁对湿度和碱性条件极其敏感，并且可在此类条件下立即开始降解。


技术实现要素：

8.本发明涉及新改善凝胶咀嚼剂型的开发，该新改善凝胶咀嚼剂型包含包封在脂质材料/基质中的第一活性药物成分，该脂质材料/基质包埋在凝胶咀嚼剂型中，并且其中该凝胶咀嚼剂型包含至少第二活性药物成分。一个示例包括包封在脂质材料中并包埋在包含至少一种抗酸剂的凝胶咀嚼剂型中的法莫替丁。
9.本发明使得能够首次以凝胶咀嚼剂型递送法莫替丁/抗酸剂组合。该形式确保法莫替丁的稳定性，并且在抚慰和包衣疼痛的食道组织方面提供更好的感官体验，从而给予消费者更快的行动补救。
10.凝胶咀嚼型固有地具有高水含量。如果将原始法莫替丁共混到基质中，则高含量的水可有助于降解(法莫替丁的水解)。在本发明的情况下，脂质插入件/材料防止水进入法莫替丁颗粒中并防止进一步相互作用和水解。另外，本发明的凝胶型可含有抗酸剂组分，该抗酸组分进一步与法莫替丁相互作用并且有助于降解。
11.最后，本发明涉及在应用中使用如上文和下文所定义的凝胶咀嚼片剂治疗患有胃
肠道疾病或障碍(诸如烧心)的受试者的方法。
附图说明
12.图1示出了具有不同mct量的样品和商业softchew的力测量值。
13.图2-图5示出了样品凝胶咀嚼的力与位移曲线的关系
具体实施方式
14.定义
15.在本专利申请和发明的上下文中，以下定义适用：
16.术语“凝胶咀嚼”旨在表示在咀嚼时保持其完整性和质地，在咀嚼时不分解成离散的固体片或颗粒并且旨在被吞咽的剂型。软咀嚼物是可口的、可食用的，并且在质地上类似于糖果的松软或牛轧糖。
17.术语“％w/w”旨在表示“成分的百分比/按组合物的重量计的总百分比(100％)”。
18.如本文所用，“剂量”、“剂型”、“剂量单位”或“剂”意指一次施用的包含一种或多种治疗活性剂的药物成分的量。“剂量”、“剂型”、“剂量单位”或“剂”包括同时施用一个或多个单位的药物成分。
19.术语“胃病或障碍”主要旨在表示在增加的酸分泌的产生，其导致受治疗者的胃灼热和一些恼人的胀气症状，也称为消化不良。消化不良，也称为胃弱，是消化受损的病症。症状可包括上腹部饱胀感、胃灼热、恶心、腹痛或上腹部疼痛。在进食时，人们可能也会比预期更早体验到的饱胀。胃弱是一种常见问题，并且经常由胃食管反流性疾病(gerd)或胃炎引起。
20.凝胶咀嚼剂型
21.在一个实施方案中，本发明涉及凝胶咀嚼剂型，该凝胶咀嚼剂型包含包封在脂质材料/基质中的第一活性药物成分，该脂质材料/基质包埋在凝胶咀嚼剂型中，并且其中该凝胶咀嚼剂型包含至少第二活性药物成分。
22.在一个示例中，第一活性药物成分包含至少一种组胺h2受体拮抗剂，诸如西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、罗沙替丁和法莫替丁、它们的药学上可接受的盐、异构体和异构体的盐。
23.在另一个实施方案中，h2受体拮抗剂为法莫替丁，并且第二活性药物成分为至少一种抗酸剂。
24.脂质包封的法莫替丁的粒度为约100微米至约5000微米，诸如约100微米至约500微米、约200微米至约2000微米。
25.法莫替丁作为固体小珠包埋并存在于剂型中的脂质基质内。可将小珠施加在软咀嚼剂型的表面上或插入(作为插入件)凝胶咀嚼剂型中。为了制备该小珠，将法莫替丁悬浮或分散在脂质基料中并作为小珠沉积。其可作为小珠沉积并固化，该小珠随后被施加到凝胶咀嚼物；或以液体形式施加并沉积在原位固化的凝胶咀嚼物上。可将小珠置于模具或模头中，在该模具或模头处液体凝胶咀嚼组合物倒入小珠的顶部，并且在适当位置固化。在此程序中，液体凝胶咀嚼组合物的温度低于脂质基质可以软化或熔融的温度。在固化时，小珠可以被凝胶咀嚼组合物完全包围，或具有暴露于表面的部分。
26.该固化可通过室温下的附加冷却步骤或该室温(25℃)下的温度冷却器来促进。法莫替丁作为分散的固体或固溶体存在于脂质小珠中。在一个实施方案中，将含有法莫替丁的脂质基质插入凝胶咀物嚼制剂(作为液体或半固体)的温度低于脂质材料可以软化或熔融的温度。
27.本发明的脂质小珠的直径为约2毫米至约15毫米、或约3毫米至约8毫米。脂质小珠的重量可以在约20mg至约150mg、或约30mg至约80mg的范围内。
28.在另一个实施方案中，法莫替丁作为多个颗粒存在，其中此类颗粒包衣有至少一种脂质材料或聚合物。
29.至少一种抗酸剂选自碳酸钙、碳酸氢钠、氢氧化镁、氧化铝、氢氧化铝、氧化镁、碳酸镁、磷酸铝、水化铝酸镁和三硅酸镁。在一个实施方案中，抗酸剂分散在凝胶咀嚼物的基质内。
30.包封/包衣活性药物成分的脂质材料选自鲸蜡硬脂醇、甘油二山嵛酸酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、单/双甘油酯或氢化植物油或植物油。脂质材料的其它示例包括但不限于脂肪酸酯，诸如蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、glyco wax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯；磷脂，诸如包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸的磷脂；蜡，诸如卡洛巴蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡；以及脂肪，诸如氢化植物油，诸如例如可可油、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化向日葵油和氢化大豆油；以及游离脂肪酸和它们的盐。这些脂质也适于用作脂质小珠或材料内的主要脂质。
31.此外，脂质材料可以被增塑以匹配凝胶咀嚼基质的质地，例如通过使用增塑剂，该增塑剂是脂质材料重量的约5％至约50％的中链甘油三酯(mct)油。
32.在某些实施方案中，可将乳化剂或第二脂质添加到主要脂质中，以便软化或改变脂质小珠或材料的质地。第二脂质也可充当增塑剂。乳化剂包括但不限于聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酸酯60和80)、甘油酯、甘油基酯、单油酸甘油酯和单油酸酯。适于用作增塑剂的第二脂质包括但不限于中链甘油三酯(mct)。乳化剂或第二脂质(增塑剂)可以按脂质小珠或材料的重量计约5重量％至约50重量％、或约5重量％至约30重量％的量存在于脂质小珠或材料中。
33.如果法莫替丁为第一活性药物成分，则其可为颗粒、小珠、压片、丸剂或迷你片的形式。
34.除了法莫替丁和一种或多种抗酸剂之外，软咀嚼剂型还可包含二甲基硅油作为第三活性药物成分。二甲基硅油可存在于包含抗酸剂的软咀嚼基料中，或存在于包含法莫替丁的脂质小珠或丸剂中。
35.凝胶咀嚼片剂还可包含一种或多种成分，该一种或多种成分选自由胶凝剂、脂肪、蛋白质、着色剂、风味剂、甜味剂、增稠剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、助流剂、胶凝剂和崩解剂组成的列表。
36.风味剂的示例是胡椒薄荷、留兰香、桉树、甘草、香草、焦糖、混合浆果、混合水果、黑加仑、蓝莓、樱桃和柠檬或它们的混合物。
37.如果需要的话，活性药物成分中的一种或多种是掩味的。掩味技术是本领域中技术人员熟知的。
38.在另一个实施方案中，凝胶咀嚼物可以含有溶剂，诸如丙二醇、聚乙二醇或甘油。
39.赋形剂的示例包括脂肪、蛋白质、填充剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、风味剂、着色剂、填充剂、粘结剂/胶凝剂以及它们的混合物。
40.合适的润滑剂包括长链脂肪酸以及它们的盐(例如硬脂酸镁和硬脂酸)、滑石、甘油酯、蜡以及它们的混合物。
41.合适的助流剂包括胶态二氧化硅。
42.合适的胶凝剂可包括但不限于果胶、淀粉、纤维素、衍生淀粉、明胶、角叉菜胶、藻酸盐和树胶。合适的树胶包括结冷胶、黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶和阿拉伯胶。在一个实施方案中，使用多于一种胶凝剂。优选的胶凝剂包括明胶、果胶、κ角叉菜胶、ι角叉菜胶以及κ角叉菜胶和ι角叉菜胶的组合。胶凝剂可以以凝胶咀嚼剂型的重量的约0.1％至约10％的水平使用。
43.凝胶咀嚼物可含有残余量的水，这使得有利于将法莫替丁包封在脂质材料中以防止法莫替丁降解。水的量可以占凝胶咀嚼剂型的约4％至约15％、或约5％至约12％、或约8％至约12％。
44.甜味剂的示例包括合成糖或天然糖；人造甜味剂，诸如糖精、糖精钠、三氯蔗糖、天冬甜素、丁磺氨、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、环磺酸盐、二氢查尔酮、阿力甜、奇异果素和应乐果甜蛋白；糖醇，诸如山梨醇、甘露糖醇、甘油、乳糖醇、麦芽糖醇和木糖醇；从甘蔗和糖用甜菜提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也称为葡萄糖)、果糖(也称为左旋糖)和乳糖(也称为奶糖)；异麦芽酮糖醇；玉米糖浆、高果糖玉米糖浆、甜菜碱以及它们的混合物。
45.着色剂的示例包括色淀和被批准用作食品添加剂的染料。
46.可使用的填充剂的示例包括玉米糖浆、蔗糖、淀粉、脂肪、蛋白质和明胶。可用于软咀嚼基质中的附加材料包括玉米糖浆固体、蔗糖、淀粉、脂肪、蛋白质和/或明胶。
47.在一个实施方案中，剂型是包衣的。剂型可用基于糖或糖醇的包衣或膜包衣包覆。用于基于糖或糖醇的包衣的材料的示例包括但不限于蔗糖、右旋糖或木糖醇。用于膜包衣的聚合物的示例包括但不限于羟丙甲纤维素和聚乙烯醇以及聚乙烯醇：聚乙二醇共聚物以及它们的混合物。
48.法莫替丁的量可为约2mg至约30mg，并且一种或多种抗酸剂的量为约200mg至约3000mg。脂质小珠部分内法莫替丁的量可为按脂质小珠部分的重量计约5重量％至约40重量％或约10重量％至约30重量％。
49.诸如法莫替丁的组胺h2受体拮抗剂可以约2mg至约30mg的量存在，诸如4mg至20mg或8mg至12mg或2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg或30mg。
50.抗酸剂可以约200mg至约3000mg的量存在。如果利用两种不同的抗酸剂，则它们可以是相同的量或不同的量，这取决于具体的组合。示例为具有约400mg至约1000mg量的碳酸钙和约50mg至约300mg量诸如约100mg至约200mg的氢氧化镁的剂型，所述碳酸钙为诸如600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg，所述氢氧化镁为诸如100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、165mg、170mg、180mg、190mg或200mg。如果使用氧化铝或氢氧化铝，则其可以约200mg至约600mg的量使用，诸如300mg、400mg、500mg或600mg。
51.在另一方面，本发明涉及凝胶咀嚼片剂，其中包封的活性药物成分为洛哌丁胺，并
且其它活性药物成分为至少一种二甲基硅油。
52.还希望含有法莫替丁的脂质小珠和周围含有抗酸剂的凝胶咀嚼基质在咀嚼时具有类似的质地。质地可通过分析随时间推移的力来确定。在本发明的这个方面，在脂质小珠和凝胶咀嚼基料之间，随时间推移的力的总面积差小于10000g/秒。在其它实施方案中，尽管穿透脂质小珠的力高于穿透凝胶咀嚼物所需的力，但是使用者在咀嚼和摄入时感觉不到质地差异。
53.在本发明的另一方面，法莫替丁不随时间推移而降解。在该方面，当在40℃和75％相对湿度下储存3个月时，剂型中总法莫替丁杂质的量小于1.5％，并且当在40℃和75％相对湿度下储存3个月时，任何单一杂质少于1.0％。
54.在最后一个方面，本发明涉及一种通过使用如上定义的凝胶咀嚼剂型治疗患有胃肠疾病或障碍的受试者的方法和一种通过使用如上定义的凝胶咀嚼剂型治疗患有心脏灼伤的受试者的方法。
55.以下实施例旨在以任何方式、形状或形式明确或隐含地说明而非限制本发明。
56.实施例1：在可熔可食用基质中制备法莫替丁小珠(插入件)
57.如下制备法莫替丁热熔融溶液和一体化软咀嚼物：
58.1.根据表1中的基础比率配方制备大约30g批料。
59.2.将可熔可食用基质中的材料在大约70℃的不锈钢容器中熔融。将法莫替丁分散在熔融材料中并连续混合以保持均匀分布。
60.3.使用移液管传送测量量的熔融混合物以形成小珠，所述小珠随后在冷却时固化。
61.4.基础配方内不同材料的变化示于表2中。
62.表1：基础法莫替丁小珠可食用基质配方
63.成分mg/小珠重量/重量％可熔可食用基质*56.785.00法莫替丁(细粉)10.015.00总计66.7100.00
64.*亲脂热塑性材料，该亲脂热塑性材料在一些示例中还含有增塑剂以软化该材料。优选的增塑剂包括中链甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。
65.表2：含有法莫替丁的小珠的初始成分
66.配方1
ꢀꢀ
成分mg/片重量/重量％sp crodacol cs501(鲸蜡硬脂醇)56.6785.00法莫替丁10.0015.00 66.67100.00配方2
ꢀꢀ
成分mg/片重量/重量％compritol 888 ato2(二山嵛酸甘油酯)56.6785.00法莫替丁10.0015.00 66.67100.00
配方3
ꢀꢀ
成分mg/片重量/重量％geleol3(单甘油酯/双甘油酯，nf)56.6785.00法莫替丁10.0015.00 66.67100.00配方4
ꢀꢀ
成分mg/片重量/重量％甾醇(氢化棉籽油，nf)56.6785.00法莫替丁10.0015.00 66.67100.00配方5
ꢀꢀ
成分mg/片重量/重量％sp crodacol cs501(鲸蜡硬脂醇)43.3465.00gelucire
4 50/13(硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯)13.3320.00法莫替丁10.0015.00 66.67100.00配方6
ꢀꢀ
成分mg/片重量/重量％compritol 888 ato(二山嵛酸甘油酯)43.3465.00gelucire 50/13(硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯)13.3320.00法莫替丁10.0015.00 66.67100.00
67.1：可从croda corporation商购获得
68.2：可从gattefosse corporation商购获得
69.3：可从gattefosse corporation商购获得
70.4：可从gattefosse corporation商购获得
71.实施例2：法莫替丁颗粒的制备
72.部分a：法莫替丁制粒的制备
73.表3：用于法莫替丁颗粒的制粒成分(1.5kg批料)
[0074] (w/w)％1.5kg批料的克数乳糖一水合物，可植入nf81.001215法莫替丁usp13.00195羟丙甲纤维素e5优质usp6.0090纯化水uspxxx810*
[0075]
*在制粒干燥后去除水
[0076]
1.乳糖一水合物和法莫替丁通过40目筛网。
[0077]
2.将总水的大约三分之二加热至70℃-80℃。将聚合物缓慢地添加到水中，同时使用高剪切混合器混合。添加剩余的水。将溶液冷却并使其脱气。
[0078]
3.在huttlin diskjet单元中通过以50cc/min喷射来自制粒流体进行制粒。制粒
完成后，将颗粒干燥并排放以用于热熔融包衣。
[0079]
4.制粒后，在热熔融包衣之前使材料通过18目。
[0080]
部分b：热熔融包衣
[0081]
对于热熔融涂层，将precirol加热至约60℃的温度，并且将其喷涂在来自部分a的法莫替丁粒上。颗粒被包衣，重量增加30％。
[0082]
实施例3：稳定性评估
[0083]
将来自实施例1(配方1至6)的小珠在琥珀色玻璃广口瓶中暴露于不同的条件以确定法莫替丁的稳定性。相对于以400μg/ml制备的标准法莫替丁储备溶液，使用具有以下参数的hplc分析法莫替丁和法莫替丁杂质测定：
[0084]
柱：高级色谱技术(ace)c8,3μm
[0085]
(150mm
×
4.6mm内径)，ace-112-1546
[0086]
移动相：磷酸钠缓冲液：acn的梯度方法(98:2v/v至30:70，经过26分钟)
[0087]
流速：1.0ml/min
[0088]
进样量：15l
[0089]
278nm下的uv检测器
[0090]
样品制备包括以下步骤：
[0091]
对于含有二山嵛酸甘油酯(compritol)的样品：添加50ml氯仿并涡旋直至溶解。用氯仿稀释至体积并充分混合。
[0092]
对于含有鲸蜡硬脂醇(crodacol)的样品：添加50ml甲醇并使用机械摇动器混合直至溶解。用甲醇稀释至体积并充分混合。
[0093]
部分a：在琥珀色玻璃广口瓶中的储存：
[0094]
表4汇总了稳定性研究结果。
[0095]
表4稳定性研究结果：储存在琥珀色玻璃广口瓶中的小珠
[0096][0097]
a：fam-a1：法莫替丁杂质a1
[0098]
b：fam-a3：法莫替丁杂质a3
[0099]
c：fam-a6：法莫替丁杂质a6
[0100]
d：fam udp：法莫替丁未指定的降解产物
[0101]
rt-室温
[0102]
rh-相对湿度
[0103]
部分b：开放式盘碟储存
[0104]
来自实施例1的配方1和2选择用于开放式盘碟稳定性评价。将样品置于开放式盘碟中并置于相应的稳定环境中。
[0105]
表5汇总了在40℃/75％rh(相对湿度)下进行3个月的开放式盘碟研究期间法莫替丁在小珠中的稳定性结果。在3个月后观察到法莫替丁的降解最小。
[0106]
表5.稳定性研究结果
–
开放式盘碟稳定性
[0107][0108]
实施例4：具有各种含量的中链甘油三酯(mct)和力测量值的样品
[0109]
部分a：小珠制剂的分析
[0110]
为了软化小珠使得质地类似于软咀嚼物，将具有相关联的力测量值的不同含量的mct添加到如表6中所示的crodacol和compritol中。
[0111]
分析力测量值以更密地匹配获得的咀嚼成分与小珠之间的感官质地。使用具有以下测试参数的质地特性分析仪测量硬度：
[0112]
材料厚度
–
大约20mm的固体块
[0113]
探头-可替换的针探头
[0114]
测力传感器
–
5kg
[0115]
测试特性
–
以0.2mm/秒刺入2mm
[0116]
结果：含有30％mct油的共混物具有最低硬度值(图中未包括)。对于稳定性研究，选择15％mct油以使油从小珠到凝胶咀嚼基质中的浸出最小化。
[0117]
表6：具有各种含量的mct的样品
[0118]
全部含有15％法莫替丁配方力测量值面积f-t 1:2(g.s)不含mct的鲸蜡硬脂醇配方724,217.775不含mct的二山嵛酸甘油酯配方816,318.69115％mct的鲸蜡硬脂醇配方913,159.65515％mct的二山嵛酸甘油酯配方108,805.75420％mct的鲸蜡硬脂醇配方119,599.95120％mct的二山嵛酸甘油酯配方127,040.70730％mct的鲸蜡硬脂醇配方138713.57230％mct的二山嵛酸甘油酯配方144254.296
[0119]
结果：含有30％mct油的共混物具有最低硬度值(图中未包括)。对于稳定性研究，选择15％mct油以使油从小珠到凝胶咀嚼基质中的浸出最小化。
[0120]
图1示出了具有不同mct量的样品和商业softchew的力测量值。
[0121]
部分b：凝胶咀嚼物制剂的分析
[0122]
质地分析：
[0123]
使用配备有5000g负荷传感器的ta xt大号质构分析仪对作为安慰剂的凝胶咀嚼物基质和含有法莫替丁小珠的凝胶咀嚼物(如实施例4)进行测试。所有测试均在压缩模式下进行。使用1mm圆柱形探头进行分析。使用测试条件之后：
[0124]
测试模式：压缩
[0125]
测试前速度：1.0毫米/秒
[0126]
测试速度：2.0毫米/秒
[0127]
测试后速度：10.0毫米/秒
[0128]
总距离：14mm
[0129]
触发类型：力
[0130]
触发力：1.0克
[0131]
简而言之，将凝胶咀嚼物的样品放置在测试平台上，并且使用1mm圆柱形探头在压缩模式下进行测试。探头速度设置为2.0mm/sec，并监测探头穿透样品时的负载。如图2-图5所示，绘制每个样品的力与移位曲线的关系。
[0132]
实施例5：制备具有含法莫替丁的小珠的凝胶咀嚼物
[0133]
表7：含有小珠的凝胶咀嚼物
[0134] (w/w)％mg/剂型1.0kg批料的克数甘油50.002500.0500丙二醇1.5075.015.0碳酸钙15.0750.0150.063右旋糖当量玉米糖浆9.00450.090.0明胶9.50475.095.0果胶0.2512.525.0三氯蔗糖0.052.500.50改性淀粉1.5075.015.0风味剂0.105.01.00颜色0.3015.03.00法莫替丁小珠1.3366.67*纯化水usp11.5573.3115.0总计100.05000.0 [0135]
*在处理结束时单独添加到每个凝胶咀嚼物总
[0136]
使用以下程序制备实施例5中的制剂：
[0137]
1.将甘油和丙二醇添加到大小合适的容器中。使用置顶式混合器分散碳酸钙，并且加热至40℃至50℃。
[0138]
2.将玉米糖浆和纯化水添加到来自步骤1的混合物中并加热至60℃至70℃。
[0139]
3.使用置顶式混合器将明胶、果胶、三氯蔗糖、风味、改性淀粉和颜色添加到混合物中并混合直到共混。
[0140]
4.将小珠添加到硅模具中，并将含有碳酸钙的液体混合物倒在小珠上直到实现5g剂型。将混合物冷却至室温(大约25℃)，直到形成凝胶咀嚼物。
[0141]
实施例6：用法莫替丁颗粒制备凝胶咀嚼物
[0142]
表8：含颗粒的凝胶咀嚼物
[0143] (w/w)％mg/剂型1.0kg批料的克数甘油48.132406.5481.3
丙二醇1.5075.015.0碳酸钙15.0750.0150.063右旋糖当量玉米糖浆9.49474.594.9明胶9.40470.094.0果胶0.2512.525.0三氯蔗糖0.052.500.50改性淀粉1.5075.015.0风味剂0.105.01.00颜色0.3015.03.00法莫替丁包衣的颗粒*3.08154.030.8纯化水usp11.2560.0112.0总计100.05000.01000.0
[0144]
*与实施例2相同的10mg法莫替丁
[0145]
使用以下程序制备实施例6中的制剂：
[0146]
1.将甘油和丙二醇添加到大小合适的容器中。使用置顶式混合器分散碳酸钙，并且加热至40℃至50℃。
[0147]
2.将玉米糖浆和纯化水添加到来自步骤1的混合物中并加热至60℃至70℃。
[0148]
3.使用置顶式混合器将明胶、果胶、三氯蔗糖、风味、改性淀粉和颜色添加到混合物中并混合直到共混，并冷却至45℃至50℃。
[0149]
4.将法莫替丁包衣的颗粒添加到步骤3中的混合物中并混合。
[0150]
5.将5g含有碳酸钙和法莫替丁的液体混合物倒入单独的硅模具中。将混合物冷却至室温(大约25℃)，直到形成凝胶咀嚼物。
[0151]
表9：包含小珠制剂的附加法莫替丁
[0152][0153][0154]
*添加mct油以软化小珠基质。