技术特征：
id no:6、14、22、30、38、46、54、62、70、78、86、94、102、110、118、126和134组成的组的氨基酸序列，或具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的它们的基本上相似的序列；lcdr1结构域，其具有seq id no:140的氨基酸序列，或具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的它们的基本上相似的序列；和lcdr2结构域，其具有seq id no:142的氨基酸序列，或具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的它们的基本上相似的序列；(v)是多特异性抗原结合分子，其包含与met的第一结合特异性和与肿瘤特异性抗原的第二结合特异性；(vi)是多特异性抗原结合分子，其包含与met的一个表位的第一结合特异性和与met的第二表位的第二结合特异性；(vii)以小于约230nm的k
d
结合至单体人met(例如，hmet.mmh)，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量；(viii)以小于约3nm的k
d
结合至二聚体人met，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量；(ix)阻断hgf与met的结合；以及(x)在患有癌症的受试者中抑制肿瘤生长并增加存活率。8.如权利要求1至7中任一项所述的缀合物，其中所述抗体包含重链可变区(hcvr)中的三个重链互补决定区(hcdr)，其中所述hcvr具有选自由seq id no:2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、98、106、114、122和130组成的组的氨基酸序列；和轻链可变区(lcvr)中的三个轻链互补决定区(lcdr)，其中所述lcvr具有seq id no:138的氨基酸序列。9.如权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中所述抗体包含seq id no:18的hcvr中的三个cdr。10.如权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中所述抗体包含seq id no:58的hcvr中的三个cdr。11.如权利要求1至8中任一项所述的缀合物，其中所述抗体包含seq id no:82的hcvr中的三个cdr。12.如权利要求1至11中任一项所述的缀合物，其中所述抗体包含seq id no:138的lcvr中的三个cdr。13.如权利要求1至12中任一项所述的缀合物，其中所述抗体包含：(i)第一抗原结合结构域(d1)；和(ii)第二抗原结合结构域(d2)；其中d1特异性地结合人met的第一表位；并且其中d2特异性地结合人met的第二表位。14.如权利要求13所述的缀合物，其中：(i)d1包含seq id no:58的hcvr氨基酸序列内的所述cdr；以及(ii)d2包含seq id no:82的hcvr氨基酸序列内的所述cdr。15.如权利要求13所述的缀合物，其中：(i)d1包含seq id no:60-62-64-140-142-144的hcdr1-hcdr2-hcdr3-lcdr1-lcdr2-lcdr3氨基酸序列组；以及
(ii)d2包含seq id no:84-86-88-140-142-144的hcdr1-hcdr2-hcdr3-lcdr1-lcdr2-lcdr3氨基酸序列组。16.一种对表达met的组织进行成像的方法，所述方法包括将如权利要求1至15中任一项所述的放射性标记的抗体缀合物施用于所述组织；以及通过正电子发射断层扫描(pet)成像来使met表达可视化。17.一种鉴定受试者中表达met的肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至15中任一项所述的放射性标记的抗体缀合物；经由正电子发射断层扫描(pet)对所述放射性标记的抗体缀合物进行成像；其中所述放射性标记的抗体缀合物在所述受试者中的定位指示表达met的肿瘤。18.一种用于治疗患有实体瘤的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定所述实体瘤是met阳性的；以及(b)向有需要的所述受试者施用一个或多个剂量的hgf/met信号传导路径的抑制剂。19.如权利要求19所述的方法，其中步骤(a)包括：(i)向有需要的所述受试者施用如权利要求1至15中任一项所述的放射性标记的抗体缀合物；以及(ii)通过正电子发射断层扫描(pet)成像对所述放射性标记的抗体缀合物在所述肿瘤中的定位进行成像，其中所述肿瘤中所述放射性标记的抗体缀合物的存在指示所述肿瘤是met阳性的。20.如权利要求19所述的方法，其中向所述受试者施用0.1-10mg/kg的所述放射性标记的抗体缀合物。21.如权利要求19或权利要求20中任一项所述的方法，其中向所述受试者皮下或静脉内施用所述放射性标记的抗体缀合物。22.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中pet成像在施用所述放射性标记的抗体缀合物后2-7天进行。23.如权利要求18至22中任一项所述的方法，其中步骤(a)在用所述hgf/met信号传导路径的抑制剂治疗所述受试者之前进行。24.如权利要求18至23中任一项所述的方法，所述方法还包括：(a)在用至少一个剂量的所述hgf/met信号传导路径的抑制剂治疗所述受试者之后施用所述放射性标记的抗体缀合物；以及(b)通过pet成像对所述放射性标记的抗体缀合物在所述肿瘤中的定位进行成像，其中所述放射性标记的抗体缀合物在所述肿瘤中的定位区域从基线的降低指示肿瘤消退。25.如权利要求19至24中任一项所述的方法，其中在施用所述hgf/met信号传导路径的所述抑制剂后1-20周，向所述受试者施用所述放射性标记的抗体缀合物。26.如权利要求18至25中任一项所述的方法，其中所述肿瘤选自由以下项组成的组：急性骨髓性白血病、成人t细胞白血病、星形细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、慢性髓性白血病、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌(例如，具有met扩增的胃癌)、成胶质细胞瘤、头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌[hnscc])、卡波西氏肉瘤、肾癌、平滑肌肉瘤、肝癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌[nsclc])、淋巴瘤、恶性神经胶质瘤、恶性间皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、mfh/纤维肉瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、横纹
肌肉瘤、小细胞肺癌、滑膜肉瘤、甲状腺癌和威尔姆氏肿瘤。27.如权利要求18至26中任一项所述的方法，其中所述肿瘤选自由胃癌或非小细胞肺癌组成的组。28.如权利要求18至27中任一项所述的方法，其中所述hgf/met信号传导路径的所述抑制剂是抗体或其抗原结合片段。29.如权利要求18至28中任一项所述的方法，其中所述hgf/met信号传导路径的所述抑制剂是met x met双特异性抗体或其抗原结合片段。30.如权利要求29所述的方法，其中所述met x met双特异性抗体或其抗原结合片段包含：(i)第一抗原结合结构域(d1)，其包含seq id no:58的hcvr氨基酸序列内的所述cdr；以及(ii)第二抗原结合结构域(d2)，其包含seq id no:82的hcvr氨基酸序列内的所述cdr。31.如权利要求30所述的方法，其中所述met x met双特异性抗体或其抗原结合片段包含seq id no:138的lcvr氨基酸序列内的所述cdr。32.如权利要求30所述的方法，其中：d1包含seq id no:58的重链可变区(hcvr)；并且d2包含氨基酸序列no:82的hcvr。33.一种式(iii)化合物，其中a是结合met的抗体或其抗原结合片段，并且k是1-30的整数。34.如权利要求33所述的化合物，其中k是1或2。35.一种抗体缀合物，其包含(i)结合met的抗体或其抗原结合片段和(ii)一个或多个螯合部分。36.如权利要求35所述的抗体缀合物，其中所述螯合部分是
其中是与所述抗体或其抗原结合片段的共价键。37.如权利要求35或权利要求36中任一项所述的抗体缀合物，其中所述缀合物的螯合部分与抗体的比率是1.0至3.0。38.如权利要求35至37中任一项所述的抗体缀合物，其中所述螯合部分与抗体的比率是约1.3。
技术总结
本文提供了放射性标记的抗MET抗体和MET x MET双特异性抗体以及它们在免疫PET成像中的用途。包括检测受试者或样品中MET蛋白的存在的方法和监测表达Met的肿瘤的治疗功效的方法。法。
技术研发人员：M
受保护的技术使用者：瑞泽恩制药公司
技术研发日：2020.09.15
技术公布日：2022/4/13