包含啤酒花β酸和氟化物的口腔护理组合物的制作方法

包含啤酒花
β
酸和氟化物的口腔护理组合物
技术领域
1.本发明涉及具有改进的防龋活性的组合物。本发明还涉及包含啤酒花β酸(诸如来自啤酒花(humulus lupulus)的提取物)和氟化物的组合物。


背景技术：

2.口腔护理组合物(诸如牙膏和/或洁牙剂组合物)可施用于口腔以清洁和/或保持牙齿、牙龈和/或舌头的美观和/或健康。另外，许多口腔护理组合物用于将活性成分直接递送到口腔护理表面。例如，牙膏组合物可以具有氟化物，诸如氟化钠、单氟磷酸钠和/或氟化亚锡，作为防龋药物。虽然氟化物作为防龋药物的有效性和安全性已得到充分证实，但是一些消费者需要具有较低量(或亚治疗量)氟离子的口腔护理组合物。
3.然而，目前的口腔护理组合物可以是不含氟化物的，其不能提供足够的或任何防止蛀牙的保护，或者具有氟化物并提供防蛀牙保护。因此，需要一种具有亚治疗量的氟化物仍能提供治疗性防蛀牙作用的口腔护理组合物。
4.附加地和/或另选地，在许多国家/地区，口腔护理组合物具有限定量和/或浓度的氟离子，因为它通常被分类为防龋药物。具有较高浓度的氟离子的组合物可以提供较高的防龋作用，但是在无意吞咽时可能具有安全问题。这些组合物必须由牙科专业人员开处方和/或应用。因此，需要一种具有治疗量的氟化物但具有处方强度作用的口腔护理组合物。


技术实现要素：

5.本文公开了一种口腔护理组合物，该口腔护理组合物包含(a)按该组合物的重量计约0.01％至约10％的啤酒花β酸；以及(b)按该组合物的重量计约0.01％至约10％的氟化物，其中该氟化物选自由以下组成的组：氟化钠、单氟磷酸钠、氟化胺、氟化铟以及它们的组合。
6.本文还公开了一种口腔护理组合物，该口腔护理组合物包含(a)按该组合物的重量计约0.01％至约10％的啤酒花β酸；(b)按该组合物的重量计约0.01％至约10％的氟化亚锡；以及(c)按该组合物的重量计约10％至约50％的钙离子源，其中该组合物不含二氧化硅磨料。
7.本文还公开了一种口腔护理组合物，该口腔护理组合物包含(a)按该组合物的重量计约0.01％至约10％的啤酒花β酸；(b)按该组合物的重量计约0.01％至约10％的氟化亚锡；以及(c)按该组合物的重量计约1％至约15％的多磷酸盐。
具体实施方式
8.本发明涉及具有氟化物的口腔护理组合物，但相对于所存在的氟化物的量提供出乎意料的高防蛀牙有益效果。龋齿或蛀牙是由细菌产生的酸引起的牙齿破裂。龋齿是由细菌产生的酸溶解牙齿的硬组织(诸如牙釉质、牙本质和/或牙骨质)引起的。当细菌分解牙齿表面的食物残渣或糖分时，细菌会产生酸。
9.氟化物的作用是使牙齿表面不易溶于细菌产生的酸，即“牙菌斑酸”。牙釉质由羟基磷灰石(ca5(po4)3(oh))制成。羟基磷灰石可在ph低于5.5时从牙釉质中溶解(脱矿质)。如果羟基磷灰石在氟离子的存在下脱矿质，氟磷灰石(ca5(po4)3(f))可以在牙釉质表面再矿化。总之，此过程是用氟化物(f)离子取代羟基(oh)离子。即使在酸性条件下，氟磷灰石本身的溶解性也低于羟基磷灰石。因此，氟化物可作为一种防龋药物，使牙齿表面对牙菌斑酸的抗性更强，溶解度更低。
10.虽然不希望受理论束缚，但据信，所公开的口腔护理组合物与氟离子疗法相比具有另外的作用机制。与氟化物的单症状治疗(即，治疗牙菌斑酸的结果)相比，所公开的组合物被认为通过多种机制的组合具有防蛀牙活性。虽然不希望受理论束缚，但据信，所公开的口腔护理组合物通过提供以下结果中的一种或多种而具有另外的防蛀牙作用：(1)抑制牙菌斑酸产生，(2)中和产生的牙菌斑酸，和/或(3)降低羟基磷灰石硬组织表面的溶解度。
11.抑制牙菌斑酸产生可以通过提供一种或多种抗菌剂来杀死牙菌斑酸的来源(即细菌本身)和/或提供一种或多种生物膜改性剂来破坏和嵌入生物膜基质内的抗菌剂来实现。
12.中和牙菌斑酸可以通过提供一种或多种生物膜改性剂来破坏生物膜基质和/或提供一种或多种缓冲剂来缓冲产生的牙菌斑酸和/或通过提供一种或多种钙离子源来增加牙釉质表面上钙离子的饱和度来实现。
13.降低羟基磷灰石硬组织表面的溶解度可以通过提供一种或多种钙离子源来实现。这可以在羟基磷灰石表面周围产生钙和/或磷酸盐离子的过饱和环境，根据le chatelier原理，这可以改变式1的平衡，有利于羟基磷灰石的再矿化。
[0014][0015]
式1.羟基磷灰石
[0016]
虽然这些机制中的每一个单独可能不足以提供与治疗剂量的氟化物相当的防蛀牙有益效果，但这些机制彼此组合和/或与氟化物组合可以提供改进的和/或另外的防蛀牙有益效果。因此，本发明涉及具有氟化物的口腔护理组合物，但相对于所存在的氟化物的量提供出乎意料的高防蛀牙有益效果。
[0017]
定义
[0018]
为了更清楚地定义本文所用的术语，提供了以下定义。除非另外指明，以下定义均适用于本公开。如果在本公开中使用术语但未在本文中具体定义，则可应用来自iupac compendium of chemical terminology第2版(1997)的定义，只要该定义不与本文应用的任何其他公开或定义相冲突，或者不使应用该定义的任何权利要求不确定或不能实现。
[0019]
如本文所用，术语“口腔护理组合物”包括在普通使用过程中不是用于吞咽以用于特定治疗剂的全身给药的目的，而是在口腔中保留足够长的时间以接触牙齿表面或口腔组织的产品。口腔护理组合物的示例包括洁牙剂、牙膏、牙胶、龈下凝胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条、或者义齿护理或粘合剂产品。口腔护理组合物还可掺入条或膜上以用于直接施用或附接到口腔表面。
[0020]
可用于本文中的“活性成分和其它成分”可根据其美容和/或治疗有益效果或其假定的作用或运行模式来在本文中分类或描述。然而应当理解，在一些情况下，可用于本文的活性物质和其他成分可提供多于一种美容和/或治疗有益效果，或者经由不止一种作用模
式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而并不旨在将成分限制在所列的具体指定的功能或活性。
[0021]
术语“口部可接受的载体”包括一种或多种适用于局部口腔给药的相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。如本文所用，所谓“相容的”是指组合物的组分能够混合但不相互作用，所述相互作用会显著降低组合物的稳定性和/或功效。
[0022]
如本文所用，术语“基本上不含”是指按此类组合物的总重量计，组合物中存在不超过0.05％、优选地不超过0.01％并且更优选地不超过0.001％的指定材料。
[0023]
如本文所用，术语“实质上不含”是指所指示的材料不是被有意加入到组合物，或者优选地不以分析可检测的水平存在。这是指包括其中指示的材料仅作为有意加入的其它材料中的一种中的杂质而存在的组合物。
[0024]
虽然本文以“包括”各种组分或步骤的方式描述组合物和方法，但除非另外指明，所述组合物和方法也可“基本上由”或“由”各种组分或步骤组成。
[0025]
如本文所用，词语“或”当用作两个或更多个元素的连词时，是指包括单独的所述元素或所述元素的组合；例如x或y，是指x或y或两者。
[0026]
如本文所用，冠词“一个”和“一种”被理解为受权利要求书保护的或描述的一种或多种材料，例如，“口腔护理组合物”或“漂白剂”。
[0027]
除非另外指明，否则本文提及的所有测量均在约23℃(即室温)处进行。
[0028]
一般来讲，使用chemical and engineering news,63(5),27,1985中公布的元素周期表的版本中所示的编号方案来指示元素族。在一些情况下，元素族可使用分配到该族的通用名称指示；例如，对于1族的碱金属元素、对于2族的碱土金属元素，诸如此类。
[0029]
本发明公开了几种类型的范围。当公开或以权利要求书保护任何类型的范围时，其目的在于单独公开或以权利要求书保护此类范围可合理涵盖的每个可能数值，包括该范围的端点以及其中涵盖的任何子范围和子范围的组合。
[0030]
术语“约”意指数量、尺寸、配方、参数以及其他数量和特性不是且不必是精确的，但可根据需要为近似和/或更大或更小，从而反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等等，以及本领域技术人员已知的其他因素。一般来讲，无论是否进行此类明确表述，数量、尺寸、配方、参数或其他量或特性均为“约”或“近似”。术语“约”还涵盖由于由特定初始混合物产生的对于组合物的不同平衡条件而不同的量。无论是否由术语“约”修饰，权利要求均包括数量的等同量。术语“约”可意指在报告数值10％内的值，优选在报告数值5％内的值。
[0031]
口腔护理组合物可为任何合适的形式，诸如固体、液体、粉末、糊剂或它们的组合。口腔护理组合物可为洁牙剂、牙胶、龈下凝胶、漱口液、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖、牙齿美白条、牙线和牙线涂层、口气清新可溶性条或者义齿护理或粘合剂产品。可将洁牙剂组合物的组分掺入到膜、条、泡沫或纤维基洁牙剂组合物中。口腔护理组合物可包含多种活性和非活性成分，诸如例如但不限于啤酒花提取物、锡离子源、钙离子源、水、氟离子源、锌离子源、一种或多种多磷酸盐、湿润剂、表面活性剂、其他成分等以及它们的任何组合，如下所述。
[0032]
下面提供节标题只是仅了组织和方便。节标题并不表示化合物不能在多个节中。实际上，化合物可落入多于一个节内。例如，氯化亚锡既可以是锡离子源又可以是生物膜改性剂，氟化亚锡既可以是锡离子源又可以是氟离子源，甘氨酸可以是氨基酸、缓冲剂和/或
生物膜改性剂，以及可以适合多个类别和/或节中的许多其他化合物。
[0033]
啤酒花
[0034]
本发明的口腔护理组合物包含式i和/或式iv的至少一种啤酒花化合物。式i和/或式iv的化合物可以由任何合适的来源提供，诸如来自啤酒花或蛇麻花的提取物、啤酒花本身、其合成衍生化合物和/或盐、前药或其他类似物。啤酒花提取物可包含一种或多种啤酒花α酸、一种或多种啤酒花异α酸、一种或多种啤酒花β酸、一种或多种啤酒花油、一种或多种类黄酮、一种或多种溶剂和/或水。合适的啤酒花α酸(一般以式i表示)可以包括葎草酮(式ii)、聚葎草酮、类葎草酮、后葎草酮、前葎草酮和/或它们的混合物。合适的啤酒花异α酸可以包括顺式异葎草酮和/或反式异葎草酮。葎草酮异构化为顺式异葎草酮和反式异葎草酮可由式iii表示。
[0035][0036]
式i.啤酒花异α酸a是α位的酸性羟基官能团，b是β位的酸性羟基官能团，并且r是烷基官能团。
[0037][0038]
式ii.葎草酮
[0039][0040]
式iii.葎草酮异构化为异葎草酮。
[0041]
合适的啤酒花β酸可以包括蛇麻酮、类蛇麻酮、加蛇麻酮和/或它们的混合物。合适的啤酒花β酸可以包括式iv、v、vi和/或vii中描述的化合物。
[0042][0043]
式iv.啤酒花β酸。b是β位的酸性羟基官能团，并且r是烷基官能团。
[0044][0045]
式v.蛇麻酮
[0046][0047]
式vi.加蛇麻酮
[0048][0049]
式vii.类蛇麻酮
[0050]
虽然啤酒花α酸可以表现出一些抗菌活性，但是啤酒花α酸也具有苦味。啤酒花α酸提供的苦味可以适用于啤酒，但不适用于口腔护理组合物。相比之下，啤酒花β酸可以与较高的抗菌和/或防龋活性相关，但味道不那么苦。因此，比通常在自然界中发现的具有更高比例的β酸与α酸的啤酒花提取物可以适用于口腔护理组合物，用作抗菌剂和/或防龋剂。
[0051]
取决于啤酒花的种类，天然啤酒花来源可以包含按啤酒花来源的重量计约2％至约12％的啤酒花β酸。在其他情况下使用的啤酒花提取物，诸如在啤酒的酿造中，可以包含按提取物的重量计约15％至约35％的啤酒花β酸。本文所需的啤酒花提取物可以包含至少约35％、至少约40％、至少约45％、约35％至约95％、约40％至约90％、或约45％至约99％的啤酒花β酸。啤酒花β酸可以呈酸性形式(即，具有连接到羟基官能团的氢原子)或盐形式。
[0052]
合适的啤酒花提取物在美国专利号7,910,140中有详细描述，该专利全文以引用方式并入本文。所需的啤酒花β酸可以是非氢化的，通过非天然发生的化学反应部分氢化，或通过非天然发生的化学反应氢化。啤酒花β酸可以实质上不含或基本上不含氢化啤酒花β酸和/或啤酒花酸。非天然发生的化学反应是借助啤酒花中不存在的化合物进行的化学反应，诸如在野生啤酒花通常不会经历的高温下和/或金属催化剂中进行的化学加氢反应。
[0053]
天然啤酒花来源可以包含按啤酒花来源的重量计约2％至约12％的啤酒花α酸。在其他情况下使用的啤酒花提取物，诸如在啤酒的酿造中，可以包含按提取物的重量计约15％至约35％的啤酒花α酸。本文所需的啤酒花提取物可以包含按提取物的重量计小于约10％、小于约5％、小于约1％、或小于约0.5％的啤酒花α酸。
[0054]
啤酒花油可以包含萜烯烃，诸如月桂烯、葎草烯、石竹烯和/或它们的混合物。本文
所需的啤酒花提取物可以包含按提取物的重量计小于5％、小于2.5％、或小于2％的一种或多种啤酒花油。
[0055]
啤酒花提取物中存在的类黄酮可以包括黄腐酚、8-异戊二烯柚皮素、异黄腐酚和/或它们的混合物。啤酒花提取物可以实质上不含、基本上不含、不含或具有小于250ppm、小于150ppm和/或小于100ppm的一种或多种类黄酮。
[0056]
如美国专利号5,370,863中所述，先前已将啤酒花酸添加到口腔护理组合物中。然而，美国专利号5,370,863所教导的口腔护理组合物仅包含按口腔护理组合物的重量计至多0.01％。尽管不希望受理论束缚，但据信美国专利号5,370,863仅可掺入少量的啤酒花酸，因为啤酒花α酸具有苦味。具有低含量的啤酒花α酸的啤酒花提取物不具有这一问题。
[0057]
啤酒花化合物可以与另一种植物诸如木兰属(magnolia)物种的提取物组合或不含另一种植物的提取物。啤酒花化合物可以与三氯生组合或不含三氯生。
[0058]
口腔护理组合物可以包含约0.01％至约10％、大于0.01％至约10％、约0.05％，至约10％、约0.1％至约10％、约0.2％至约10％、约0.2％至约10％、约0.2％至约5％、约0.25％至约2％、约0.05％至约2％、或大于0.25％至约2％的啤酒花β酸，如本文所述。啤酒花β酸可以由合适的啤酒花提取物、啤酒花植物本身或合成衍生化合物提供。啤酒花β酸可以作为中性、酸性化合物和/或作为具有合适的抗衡离子诸如钠、钾、氨或任何其他合适的抗衡离子的盐提供。
[0059]
啤酒花β酸可以由啤酒花提取物提供，诸如来自啤酒花的提取物，其具有按提取物的重量计至少35％的啤酒花β酸和按啤酒花提取物的重量计小于1％的啤酒花α酸。口腔护理组合物可以包含0.01％至约10％、大于0.01％至约10％、约0.05％，至约10％、约0.1％至约10％、约0.2％至约10％、约0.2％至约10％、约0.2％至约5％、约0.25％至约2％、约0.05％至约2％、或大于0.25％至约2％的啤酒花提取物，如本文所述。
[0060]
氟离子源
[0061]
口腔护理组合物包含氟化物，诸如氟离子源。氟化合物离子源可包含一种或多种含氟化合物，诸如氟化亚锡、氟化钠、氟化钛、氟化钙、磷酸钙硅酸盐氟化物、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌和/或它们的混合物。
[0062]
氟化物离子源和锡离子源可为相同的化合物，例如，氟化亚锡，其可生成锡离子和氟离子。另外，氟化物离子源和锡离子源可为单独的化合物，诸如当锡离子源为氯化亚锡并且氟化物离子源为单氟磷酸钠或氟化钠时。
[0063]
氟化物离子源和锌离子源可为相同的化合物，例如，氟化锌，其可生成锌离子和氟离子。另外，氟化物离子源和锌离子源可为单独的化合物，诸如当锌离子源为磷酸锌并且氟化物离子源为氟化亚锡时。
[0064]
氟离子源可基本上不含、实质上不含或不含氟化亚锡。因此，口腔护理组合物可包含氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌和/或它们的混合物。
[0065]
口腔护理组合物可包含能够提供约50ppm至约5000ppm并且优选地约500ppm至约3000ppm的游离氟离子的氟离子源。为递送所期望量的氟离子，氟化物离子源可以按口腔护理组合物的重量计约0.0025％至约5％、约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.5％至约1.5％、或约0.3％至约0.6％的量存在于口腔护理组合物中。
[0066]
锡离子源
[0067]
本发明的口腔护理组合物可包含锡，诸如锡离子源。锡离子源可为任何合适的化合物，当将洁牙剂组合物施用到口腔中时，该化合物可在口腔护理组合物中提供锡离子和/或将锡离子递送到口腔中。锡离子源可包含一种或多种含锡化合物，诸如氟化亚锡、氯化亚锡、溴化亚锡、碘化亚锡、氧化亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡、硫化亚锡、氟化锡、氯化锡、溴化锡、碘化锡、硫化锡和/或它们的混合物。锡离子源可包含氟化亚锡、氯化亚锡和/或它们的混合物。锡离子源也可以是不含氟的锡离子源，诸如氯化亚锡。
[0068]
口腔护理组合物可包含按该口腔护理组合物的重量计约0.0025％至约5％、约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.5％至约1.5％或约0.3％至约0.6％的锡离子源。
[0069]
ca离子源
[0070]
本发明的口腔护理组合物可包含钙，诸如钙离子源。钙离子源可为任何合适的化合物或分子，当将口腔护理组合物施用到口腔中时，该化合物或分子可在口腔护理组合物中提供钙离子和/或将钙离子递送到口腔中。钙离子源可包含钙盐、钙磨料和/或它们的组合。在一些情况下，钙盐也可以被认为是钙磨料，或者钙磨料也可以被认为是钙盐。
[0071]
钙离子源可包含钙磨料。钙磨料可为任何合适的磨料化合物，当将口腔护理组合物施用到口腔中时，该磨料化合物可在口腔护理组合物中提供钙离子和/或将钙离子递送到口腔中。钙磨料可包含一种或多种钙磨料化合物，诸如碳酸钙、沉淀碳酸钙(pcc)、研磨碳酸钙(gcc)、白垩、磷酸二钙、焦磷酸钙和/或它们的混合物。
[0072]
钙离子源可包含钙盐，或当将口腔护理组合物施用到口腔中时，可在口腔护理组合物中提供钙离子和/或将钙离子递送到口腔中的不能充当磨料的化合物。钙盐可包括一种或多种钙化合物，诸如氯化钙、硝酸钙、磷酸钙、乳酸钙、草酸钙、氧化钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、溴化钙、碘酸钙、碘化钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、硫酸钙、甘油磷酸钙和/或它们的组合。
[0073]
口腔护理组合物可包含约5％至约70％、约10％至约50％、约10％至约60％、约20％至约50％、约25％至约40％或约1％至约50％的钙离子源。
[0074]
缓冲剂
[0075]
口腔护理组合物可包含缓冲剂。缓冲剂可以是弱酸或弱碱，它可以在口腔中的选定部位维持特定ph。例如，缓冲剂可以维持牙齿表面的ph，以减轻细菌产生的牙菌斑酸的影响。缓冲剂可包含也存在于口腔护理组合物中的离子的共轭酸。例如，如果钙离子源包含碳酸钙，则缓冲剂可以包含碳酸氢根阴离子(-hco3ˉ
)。缓冲剂可包含共轭酸/碱对，诸如柠檬酸和柠檬酸钠。
[0076]
合适的缓冲体系可包含磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐/碳酸氢盐、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、咪唑、脲、硼酸盐和/或它们的组合。合适的缓冲剂包括碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠、甘氨酸、正磷酸盐、精氨酸、脲和/或它们的组合。
[0077]
口腔护理组合物可包含约1％至约30％、约5％至约25％或约10％至约20％的一种或多种缓冲剂。
[0078]
生物膜改性剂
[0079]
口腔护理组合物可包含一种或多种生物膜改性剂。生物膜改性剂可包括多元醇、氨生成化合物和/或葡糖基转移酶抑制剂。
[0080]
多元醇是具有多于一个羟基官能团的有机化合物。多元醇可为在使用前储存口腔
护理组合物时可与锡离子弱缔合、相互作用或键合的任何合适的化合物。多元醇可以是糖醇，其是一类可通过具有式(choh)nh2的糖化合物的氢化获得的多元醇。多元醇可以是甘油、赤藓醇、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、丁二醇、乳糖醇和/或它们的组合。口腔护理组合物可包含按该口腔护理组合物的重量计0.01％至约70％、约5％至约70％、约5％至约50％、约10％至约60％、约10％至约25％或约20％至约80％的多元醇。
[0081]
氨生成化合物可以是在递送到口腔时可以生成氨的任何合适的化合物。合适的氨生成化合物包括精氨酸、脲和/或它们的组合。口腔护理组合物可包含约0.01％至约10％、约1％至约5％或约1％至约25％的一种或多种氨生成化合物。
[0082]
葡糖基转移酶抑制剂可以是可以抑制葡糖基转移酶的任何合适的化合物。葡糖基转移酶是可以建立天然糖苷键的酶。具体地，这些酶将多糖或寡糖部分分解成单糖，用于与龋齿相关的细菌。因此，可以抑制此过程的任何化合物都可以帮助预防龋齿。合适的葡糖基转移酶抑制剂包括油酸、表儿茶素、单宁、单宁酸、门诺霉素、卡泊芬净、乙胺丁醇、氯芬奴隆和/或它们的组合。口腔护理组合物可包含约0.001％至约5％、约0.01％至约2％或约1％的一种或多种葡糖基转移酶抑制剂。
[0083]
金属离子源
[0084]
口腔护理组合物可包含金属，诸如金属离子源，该金属离子源包含一种或多种金属离子。如本文所述，金属离子源可包含锡离子源和/或锌离子源或除锡离子源和/或锌离子源之外。合适的金属离子源包括具有金属离子的化合物，诸如但不限于sn、zn、cu、mn、mg、sr、ti、fe、mo、b、ba、ce、al、in和/或它们的混合物。痕量金属源可为具有合适的金属和任何相伴配体和/或阴离子的任何化合物。
[0085]
可与金属离子源配对的合适配体和/或阴离子包括但不限于乙酸根、硫酸铵、苯甲酸根、溴离子、硼酸根、碳酸根、氯离子、柠檬酸根、葡糖酸根、甘油磷酸根、氢氧根、碘离子、氧化物、丙酸根、d-乳酸根、dl-乳酸根、正磷酸根、焦磷酸根、硫酸根、硝酸根、酒石酸根、和/或它们的混合物。
[0086]
口腔护理组合物可包含约0.01％至约10％、约1％至约5％或约0.5％至约15％的金属离子源。
[0087]
抗菌剂
[0088]
口腔护理组合物可包含一种或多种抗菌剂。合适的抗菌剂包括在口腔中提供抗菌活性的任何分子。合适的抗菌剂包括啤酒花酸、锡离子源、苯甲醇、苯甲酸钠、乙酸薄荷基甘油酯、乳酸薄荷酯、l-薄荷醇、邻新薄荷醇、叶绿酸铜络合物、苯酚、羟喹啉和/或它们的组合。
[0089]
口腔护理组合物可包含约0.01％至约10％、约1％至约5％或约0.5％至约15％的抗菌剂。
[0090]
生物活性物质
[0091]
口腔护理组合物还可包含适于牙齿再矿化的生物活性物质。合适的生物活性物质包括生物活性玻璃、novamin
tm
、recaldent
tm
、羟基磷灰石、一种或多种氨基酸(例如，精氨酸、瓜氨酸、甘氨酸、赖氨酸或组氨酸)或它们的组合。包含精氨酸的组合物的合适示例可见于美国专利号4,154,813和5,762,911，这两篇专利全文以引用方式并入本文。其他合适的生物活性物质包括任何磷酸钙化合物。其他合适的生物活性物质包括包含钙源和磷酸盐源
的化合物。
[0092]
氨基酸是含有胺官能团、羧基官能团和每个氨基酸特有的侧链的有机化合物。合适的氨基酸包括例如具有正或负侧链的氨基酸、具有酸性或碱性侧链的氨基酸、具有极性不带电荷侧链的氨基酸、具有疏水侧链的氨基酸和/或它们的组合。合适的氨基酸还包括例如精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐和/或它们的组合。
[0093]
生物活性玻璃包含钙和/或磷酸盐，其可以类似于羟基磷灰石的比例存在。这些玻璃可粘结到组织并且是生物相容性的。生物活性玻璃可包含磷酸肽、钙源、磷酸盐源、二氧化硅源、钠源和/或它们的组合。
[0094]
口腔护理组合物可包含按该口腔护理组合物的重量计约0.01％至约20％，约0.1％至约10％或约1％至约10％的生物活性物质。
[0095]
研磨剂
[0096]
口腔护理组合物可以包含钙磨料，如本文所述，和/或非钙磨料，诸如膨润土、硅胶(单独的，并且具有任何结构)、沉淀二氧化硅、无定形沉淀二氧化硅(单独的，并且也具有任何结构)、二氧化硅水合物、珍珠岩、二氧化钛、焦磷酸钙、磷酸氢钙二水合物、氧化铝、氧化铝水合物、煅烧氧化铝、硅酸铝、不溶性偏磷酸钠、不溶性偏磷酸钾、不溶性碳酸镁、硅酸锆、微粒热固性树脂和其它合适的磨料材料。可将此类材料引入口腔护理组合物中以定制目标洁牙剂制剂的抛光特性。口腔护理组合物可包含按口腔护理组合物的重量计约5％至约70％、约10％至约50％、约10％至约60％、约20％至约50％、约25％至约40％或约1％至约50％的非钙磨料。
[0097]
另选地，口腔护理组合物可基本上不含、实质上不含或不含二氧化硅、氧化铝或任何其他非钙磨料。口腔护理组合物可包含少于约5％、少于约1％、少于约0.5％、少于约0.1％或0％的非钙磨料，诸如二氧化硅和/或氧化铝。
[0098]
水
[0099]
本发明的口腔护理组合物可为无水制剂、低水制剂或高水制剂。总体而言，口腔护理组合物可包含按组合物的重量计0％至约99％、约5％至约75％、约20％或更多、约30％或更多或者约50％或更多的水。优选地，水为usp水。
[0100]
在高水口腔护理组合物和/或牙膏制剂中，口腔护理组合物包含按该组合物的重量计约45％至约75％的水。高水口腔护理组合物和/或牙膏制剂可包含按组合物的重量计约45％至约65％、约45％至约55％、或约46％至约54％的水。可将水加入高水制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。
[0101]
在低水口腔护理组合物和/或牙膏制剂中，口腔护理组合物包含按该组合物的重量计约5％至约45％的水。低水口腔护理组合物可包含按组合物的重量计约5％至约35％、约10％至约25％、或约20％至约25％的水。可将水加入低水制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。
[0102]
在无水口腔护理组合物和/或牙膏制剂中，口腔护理组合物包含按该组合物的重量计小于约10％的水。无水组合物包含按组合物的重量计小于约5％、小于约1％或0％的
水。可将水加入无水制剂中，并且/或者水可因包含其他成分而进入组合物中。
[0103]
漱口液制剂包含约75％至约99％、约75％至约95％或约80％至约95％的水。
[0104]
组合物还可包含其他口腔可接受载体材料，诸如醇、湿润剂、聚合物、表面活性剂和接受改善剂(诸如调味剂、甜味剂、着色剂和/或凉爽剂)。
[0105]
ph
[0106]
所公开的组合物的ph可以是约4至约10、约7至约10、大于7至约10、大于8至约10、大于7、大于7.5、大于8、大于9或约8.5至约10。
[0107]
锌离子源
[0108]
口腔护理组合物可包含锌，诸如锌离子源。锌离子源可包含一种或多种含锌化合物，诸如氟化锌、乳酸锌、氧化锌、磷酸锌、氯化锌、乙酸锌、六氟锆酸锌、硫酸锌、酒石酸锌、葡萄糖酸锌、柠檬酸锌、苹果酸锌、甘氨酸锌、焦磷酸锌、偏磷酸锌、草酸锌和/或碳酸锌。锌离子源可以是不含氟锌离子源，诸如磷酸锌、氧化锌和/或柠檬酸锌。
[0109]
锌离子源可以按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约10％、约0.2％至约1％、约0.5％至约1.5％或约0.3％至约0.6％的量存在于总洁牙剂组合物中。
[0110]
多磷酸盐
[0111]
口腔护理组合物可包含多磷酸盐，诸如多磷酸盐源。多磷酸盐源可包含一个或多个多磷酸盐分子。多磷酸盐是一类通过正磷酸盐脱水和缩合生成不同链长的直链和环状多磷酸盐而获得的物质。因此，多磷酸盐分子通常以多磷酸盐分子的平均数(n)来标识，如下所述。尽管可存在一些环状衍生物，但通常认为多磷酸盐由主要以线性构型排列的两个或更多个磷酸盐分子组成。
[0112]
优选的多磷酸盐是那些具有平均两个或更多个磷酸基团的多磷酸盐，以使得有效浓度的表面吸附产生足够的未结合的磷酸根官能团，这增强了阴离子表面电荷以及表面的亲水特性。本发明中优选的是具有下式的直链多磷酸盐：xo(xpo3)nx，其中x为钠、钾、铵或任何其他碱金属阳离子，并且n平均为约2至约21。碱土金属阳离子(诸如钙)不是优选的，因为它们趋于由包含氟离子和碱土金属阳离子的水溶液形成不溶性氟化物盐。因此，本文公开的口腔护理组合物可以不含、实质上不含或基本上不含焦磷酸钙。
[0113]
合适的多磷酸盐分子的一些示例包括例如焦磷酸盐(n＝2)、三聚磷酸盐(n＝3)、四聚磷酸盐(n＝4)、多磷酸钠磷(n＝6)、六聚磷酸盐(n＝13)、苯多磷酸盐(n＝14)、六偏磷酸盐(n＝21)，其还被称为glass h.多磷酸盐，可包括由fmc corporation、icl performance products和/或astaris生产的那些多磷酸盐化合物。
[0114]
口腔护理组合物可包含按该口腔护理组合物的重量计约0.01％至约15％，约0.1％至约10％，约0.5％至约5％，约1％至约20％或约10％或更少的多磷酸盐源。
[0115]
湿润剂
[0116]
口腔护理组合物可包含一种或多种湿润剂、具有低含量的湿润剂、实质上不含、基本上不含或不含湿润剂。湿润剂用于增加口腔护理组合物或洁牙剂的稠度或“口感”以及防止洁牙剂变干。合适的湿润剂包括聚乙二醇(具有多种不同的分子量)、丙二醇、甘油(glycerin、glycerol)、赤藓醇、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、丁二醇、乳糖醇、氢化淀粉水解物和/或它们的混合物。口腔护理组合物可包含一种或多种湿润剂，每种湿润剂的含量为按该口腔护理组合物的重量计0％至约70％、约5％至约50％、约10％至约60％或约20％至约
80％。
[0117]
表面活性剂
[0118]
口腔护理组合物可包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可用于使组合物在美容上更可接受。表面活性剂优选地为赋予组合物去污和发泡性质的去污材料。合适的表面活性剂是安全有效量的阴离子、阳离子、非离子、两性离子、两性和甜菜碱表面活性剂。
[0119]
合适的阴离子表面活性剂包括例如烷基中具有8至20个碳原子的烷基硫酸的水溶性盐和具有8至20个碳原子的脂肪酸的磺化单酸甘油酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的示例是月桂基硫酸钠(sls)和椰子基单酸甘油酯磺酸钠。其他适宜的阴离子表面活性剂包括肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。也可使用阴离子表面活性剂的组合。
[0120]
另一类合适的阴离子表面活性剂是烷基磷酸盐。这些表面活性有机磷酸酯试剂对釉质表面可具有强亲和力，并且具有充分的表面结合倾向，以使表膜蛋白质解吸，并且保持附连到釉质表面。有机磷酸酯化合物的合适的示例包括由下列通式结构表示的单酯、二酯或三酯，其中z1、z2或z3可相同或不同，其中至少一个为有机部分。z1、z2或z3可选自1至22个碳原子的直链或支链烷基或烯基基团，任选地被一个或多个磷酸酯基团取代；烷氧基化烷基或烯基、(多)糖、多元醇或聚醚基团。
[0121][0122]
一些其他试剂包括由以下结构表示的烷基或烯基磷酸酯：
[0123][0124]
其中r1表示具有6至22个碳原子的直链或支链烷基或烯基基团，其任选地被一个或多个磷酸酯基团取代；n和m独立地并且单独地为2至4，并且a和b立地并且单独地为0至20；z和z可相同或不同，各自表示氢、碱金属、铵、质子化烷基胺或质子化官能烷基胺，诸如链烷醇胺或r—(och2)(och)
─
基团。合适试剂的示例包括烷基磷酸酯和烷基(聚)烷氧基磷酸酯如月桂基磷酸酯；ppgs鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-10磷酸酯；月桂基聚氧乙烯醚-1磷酸酯；月桂基聚氧乙烯醚-3磷酸酯；月桂基聚氧乙烯醚-9磷酸酯；三月桂基聚氧乙烯醚-4磷酸酯；c
12-18 peg 9磷酸酯：和二月桂基聚氧乙烯醚-10磷酸钠。烷基磷酸盐可以是聚合物的。聚合烷基磷酸酯的示例包括含有重复的烷氧基作为聚合部分的那些，具体地包含3个或更多个乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基的那些。
[0125]
其他合适的阴离子表面活性剂是肌氨酸盐、羟乙基磺酸盐和牛磺酸盐，尤其是其碱金属盐或铵盐。示例包括：月桂酰肌氨酸盐、肉豆寇酰肌氨酸盐、棕榈酰肌氨酸盐、硬脂酰
肌氨酸盐、油酰肌氨酸盐或它们的组合。
[0126]
其他合适的阴离子表面活性剂包括烷基硫酸钠或烷基硫酸钾，诸如月桂基硫酸钠、酰基羟乙基磺酸盐、酰基甲基羟乙基磺酸盐、烷基醚羧酸盐、酰基丙氨酸盐、酰基谷氨酸盐、酰基甘氨酸盐、酰基肌氨酸盐、甲基酰基牛磺酸钠、月桂基醚磺基琥珀酸钠、α-烯烃磺酸盐、烷基苯磺酸盐、月桂酰基乳酸钠、月桂基葡糖苷羟丙基磺酸钠和/或组合。
[0127]
可用于本文的两性离子表面活性剂或两性表面活性剂包括脂族季铵、鏻和锍化合物的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链的，并且脂族取代基之一含有8至18个碳原子，并且脂族取代基之一含有阴离子水增溶基团，例如，羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。合适的甜菜碱表面活性剂公开于美国专利5,180,577中。典型的烷基二甲基甜菜碱包括癸基甜菜碱或2-(n-癸基-n,n-二甲基胺)乙酸酯、椰油基甜菜碱或2-(n-椰油基-n,n-二甲基胺)乙酸酯、十四烷基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、月桂基甜菜碱、十六烷基甜菜碱、十六烷基甜菜碱、硬脂基甜菜碱等。酰胺基甜菜碱可由椰油酰胺基乙基甜菜碱、椰油酰胺基丙基甜菜碱(cadb)和月桂酰胺基丙基甜菜碱举例说明。其他合适的两性表面活性剂包括甜菜碱、磺基甜菜碱、月桂基两性乙酸钠、烷基两性二乙酸盐和/或它们的组合。
[0128]
可用于本发明中的阳离子表面活性剂包括例如具有一条包含8至18个碳原子的长烷基链的季铵化合物衍生物，诸如月桂基三甲基氯化铵；西吡氯铵；十六烷基三甲基溴化铵；十六烷基氟化吡啶鎓或它们的组合。
[0129]
可用于本发明组合物中的非离子表面活性剂包括例如由环氧烷基团(本身亲水的)与本身可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而生成的化合物。合适的非离子表面活性剂的示例可包括(即泊洛沙姆)、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂肪醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及这些物质的组合。其他合适的非离子表面活性剂包括烷基葡糖酰胺、烷基葡糖苷和/或它们的组合。
[0130]
一种或多种表面活性剂还可包括一种或多种天然和/或天然衍生表面活性剂。天然表面活性剂可包括源自天然产物的表面活性剂和/或最小程度加工或未加工的表面活性剂。天然表面活性剂可包括：氢化的、非氢化的或部分氢化的蔬菜油、植物油、西番莲油、小烛树蜡、椰油基辛酸酯、癸酸酯、二辛醚、月桂醇、肉豆蔻酸十四烷基酯、二辛醚、辛酸、辛酯、癸酸辛酯、辛酸辛酯、十一烷、十三烷、油酸癸酯、癸基油酸酯、棕榈酸十六烷基酯、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸甘油酯、氢化的、非氢化的或部分氢化的植物甘油酯、聚甘油-2二多羟基硬脂酸酯、十六/十八醇、蔗糖聚硬脂酸酯、甘油、十八烷醇、水解的、部分水解的或未水解的植物蛋白、水解的、部分水解的或未水解的小麦蛋白水解产物、聚甘油基-3二异硬脂酸酯、油酸甘油酯、肉豆蔻醇、十六烷醇、十六烷硬脂基硫酸钠、十六烷硬脂醇、月桂酸甘油酯、癸酸甘油三酯、椰油基甘油酯、卵磷脂、二辛醚、黄原胶、椰油硫酸钠、十二烷基硫酸铵、椰油基硫酸钠、椰油基谷氨酸钠、多烷基葡糖苷诸如癸基葡糖苷、十六烷硬脂基葡糖苷、十六烷硬脂基多葡糖苷、椰油基葡糖苷和月桂基葡糖苷和/或它们的组合。天然表面活性剂可包括由basf出售的天然成分中的任一种，例如出售的天然成分中的任一种，例如出售的天然成分中的任一种，例如
和/或它们的组合。
[0131]
表面活性剂的其他具体示例包括月桂基硫酸钠、月桂基羟乙基磺酸钠、月桂酰甲基羟乙基磺酸钠、椰油基谷氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂酰肌氨酸、肉豆寇酰肌氨酸、棕榈酰肌氨酸、硬脂酰肌氨酸和油酰肌氨酸的碱金属盐或铵盐、聚氧乙烯山梨醇单硬脂酸酯、异硬脂酸酯和月桂酸酯、月桂基磺基乙酸钠、n-月桂酰肌氨酸、n-月桂酰基、n-肉豆蔻酰基或n-棕榈酰基肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐，烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、椰油酰氨基丙基甜菜碱、月桂酰氨基丙基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、椰油基谷氨酸钠等。所需的另外的表面活性剂包括谷氨酸的脂肪酸盐、烷基葡糖苷、牛磺酸盐、甜菜碱、辛酸盐和/或它们的混合物。口腔护理组合物也可以不含硫酸盐。
[0132]
口腔护理组合物可包含一种或多种表面活性剂，每种表面活性剂的含量为按口腔护理组合物的重量计约0.01％至约15％、约0.3％至约10％或约0.3％至约2.5％。
[0133]
增稠剂
[0134]
口腔护理组合物可包含一种或多种增稠剂。增稠剂可用于口腔护理组合物中以提供凝胶状结构使洁牙剂和/或牙膏稳定防止相分离。合适的增稠剂包括多糖、聚合物和/或二氧化硅增稠剂。
[0135]
增稠剂可包含一种或多种多糖。多糖的一些非限制性示例包括淀粉；淀粉甘油；树胶，诸如卡拉牙树胶(刺梧桐树胶)、黄蓍胶、阿拉伯胶、茄替胶、阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔胶和纤维素胶；硅酸镁铝(胶体硅酸镁铝)；角叉菜胶；藻酸钠；琼脂；果胶；明胶；纤维素化合物，诸如纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基羧丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和硫酸化纤维素；天然和合成粘土，例如锂蒙脱石粘土；以及它们的混合物。
[0136]
其他适用于本文的多糖包括角叉菜胶、结冷胶、刺槐豆胶、黄原胶、卡波姆、泊洛沙姆、改性纤维素、以及它们的混合物。角叉菜胶是衍生自海藻的多糖。存在几种类型的角叉菜胶，这些角叉菜胶可通过它们的海藻源和/或通过它们的硫酸化程度和位置来区分。增稠剂可包括κ-角叉菜胶、改性的κ-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、改性的ι-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、以及它们的混合物。适用于本文的角叉菜胶包括可以系列名称“viscarin”从fmc公司(fmc company)商购获得的那些，包括但不限于viscarin tp 329、viscarin tp 388和viscarin tp 389。
[0137]
增稠剂可包含一种或多种聚合物。聚合物可为聚乙二醇(peg)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚丙烯酸、来源于至少一种丙烯酸单体的聚合物、马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物、交联的聚丙烯酸聚合物，其具有占口腔护理组合物的各种重量百分比以及各种范围的平均分子范围。另选地，口腔护理组合物可以实质上不含、基本上不含或不含马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物。
[0138]
增稠剂可包括一种或多种无机增稠剂。合适的无机增稠剂的一些非限制性示例包括胶态硅酸镁铝、二氧化硅增稠剂。可用二氧化硅增稠剂的非限制性示例包括例如无定形沉淀二氧化硅，诸如165二氧化硅。其他非限制性二氧化硅增稠剂包括153、163和167以及177和265二氧化硅产品(均购自赢创公司(evonik corporation))，以及热解法二氧化硅。
[0139]
口腔护理组合物可包含0.01％至约15％、0.1％至约10％、约0.2％至约5％或约0.5％至约2％的一种或多种增稠剂。
[0140]
异戊二烯化类黄酮
[0141]
本发明的口腔护理组合物可包含异戊二烯化类黄酮。类黄酮化合物是一组广泛存在于水果、蔬菜、谷物、树皮、根、茎、花、茶和酒中的天然物质。类黄酮对健康状况可具有多种有益效果，诸如抗氧化、抗炎、抗诱变、抗癌和抗菌有益效果。异戊二烯化类黄酮是包括至少一个异戊二烯基官能团(3-甲基丁-2-烯-1-基，如式viii所示)的类黄酮，其先前已被鉴定为促进与细胞膜的连接。因此，虽然不希望受理论的束缚，但是据信，在类黄酮中添加异戊二烯基基团(即异戊二烯化)可以通过增加母体分子的亲脂性和提高异戊二烯化分子对细菌细胞膜的渗透率来提高原始类黄酮的活性。增加亲脂性以增加对细胞膜的渗透率可能是一把双刃剑，因为异戊二烯化类黄酮在高log p值(高亲脂性)下会趋于不溶。log p可以是抗菌功效的重要指标。
[0142]
因此，术语异戊二烯化类黄酮可包括天然存在的具有一个或多个异戊二烯基官能团的类黄酮、具有合成添加的异戊二烯基官能团的类黄酮和/或具有合成添加的另外的异戊二烯基官能团的异戊二烯化类黄酮。
[0143][0144]
式viii.异戊二烯基官能团，r表示分子的其他部分
[0145]
改善异戊二烯化分子的结构-活性关系(例如，结构-mic关系)的母体分子的其他合适的官能团包括含有氮或氧、烷基氨基链或取代到母体类黄酮的一个或多个芳环上的烷基链的另外的杂环。
[0146]
类黄酮可具有具有至少两个苯环和至少一个杂环的15碳主链。一些合适的类黄酮主链可以显示在式ix(黄酮主链)、式x(异黄烷主链)和/或式xi(新黄酮主链)中。
[0147][0148]
式ix.黄酮主链
[0149][0150]
式x.异黄酮主链
[0151][0152]
式xi.新类黄酮主链
[0153]
其他合适的类黄酮亚组包括花青素、花黄素、黄烷酮、黄烷醇、黄烷、异黄酮、查耳酮和/或它们的组合。
[0154]
异戊二烯化类黄酮可以包括天然分离的异戊二烯化类黄酮或天然分离的类黄酮，它们通过合成有机化学领域普通技术人员已知的多种合成方法被合成改变以添加一个或多个异戊二烯基官能团。
[0155]
其他合适的异戊二烯化类黄酮可以包括补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、甲基补骨脂黄酮、corylifol a、淫羊藿定a、淫羊藿定a1、淫羊藿定b、淫羊藿定c、淫羊藿苷、淫羊藿次苷i、淫羊藿次苷ii、淫羊藿素、异补骨脂查尔酮、异黄腐酚、新补骨脂异黄酮、6-异戊二烯柚皮素、8-异戊二烯柚皮素、槐黄烷酮g、(-)-广豆根素、黄腐酚、槲皮素、肉豆蔻木酚素、苦参查耳酮、苦参黄素、桑皮酮g、桑皮酮c、panduratin a、6-香叶基柚皮素、australone a、6,8-二异戊二烯圣草酚、dorsmanin c、dorsmanin f、8-异戊二烯山奈酚、7-o-甲基羽扇豆异黄酮、羽扇豆异黄酮、6-异戊二烯染料木黄酮、isowighteone、黄羽扇豆魏特酮和/或它们的组合。其他合适的异戊二烯化类黄酮包括大麻黄素，诸如大麻黄素a、大麻黄素b和/或大麻黄素c。
[0156]
优选地，异戊二烯化类黄酮对金黄色葡萄球菌(一种革兰氏阳性细菌)具有小于约25ppm的mic的可能性很高。合适的异戊二烯化类黄酮包括补骨脂二氢黄酮、甲基补骨脂黄酮、corylifol a、淫羊藿素、异黄腐酚、新补骨脂异黄酮、6-异戊二烯柚皮素、8-异戊二烯柚皮素、槐黄烷酮g、(-)-广豆根素、苦参酮、桑皮酮c、panduratin a和/或它们的组合。
[0157]
优选地，异戊二烯化类黄酮对大肠杆菌(一种革兰氏阴性细菌)具有小于约25ppm的mic的可能性很高。合适的异戊二烯化类黄酮包括甲基补骨脂黄酮、异黄腐酚、8-异戊二烯柚皮素、槐黄烷酮g、苦参酮、panduratin a和/或它们的组合。
[0158]
已从植物中鉴定出大约1000种异戊二烯化类黄酮。根据以往报道的异戊二烯化类黄酮的数量，异戊二烯化黄酮是最常见的亚类，并且异戊二烯化黄烷醇是最稀有的亚类。尽管已检测到天然异戊二烯化类黄酮具有多种结构特性，但它们在植物中的分布范围很窄，与母体类黄酮不同，它们几乎存在于所有植物中。大多数异戊二烯化类黄酮存在于以下科中，包括大麻科(cannabaceae)、藤黄科(guttiferae)、豆科(leguminosae)、桑科(moraceae)、芸香科(rutaceae)和伞形科(umbelliferae)。豆科和桑科，由于它们作为水果和蔬菜食用，是最常被研究的科，并且已经探索了许多新型的异戊二烯化类黄酮。大麻科的啤酒花包括8-异戊二烯柚皮素和异黄腐酚，它们在啤酒的健康有益效果中发挥着重要作用。
[0159]
异戊二烯化类黄酮可以通过啤酒花提取物掺入，掺入单独添加的提取物中，或作
为本文公开的口腔护理组合物的单独组分添加。
[0160]
其它成分
[0161]
口腔护理组合物可包含多种其他成分，诸如调味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂或适用于口腔护理组合物中的其他成分，如下所述。
[0162]
还可将调味剂添加到口腔护理组合物中。合适的调味剂包括冬青油、胡椒薄荷油、留兰香油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉油精、肉桂、乙酸1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、羟苯基丁酮、α-紫罗兰酮、甘牛至草、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、桂皮、香兰素、乙基香兰素、天芥菜精、4-顺式-庚烯醛、丁二酮、对叔丁基苯乙酸甲酯、以及它们的混合物。冷却剂也可以是风味剂体系的一部分。本发明组合物中优选的冷却剂是对孟烷氨基甲酰试剂，诸如n-乙基-对孟烷-3-甲酰胺(商业上称为“ws-3”)或n-(乙氧羰基甲基)-3-对薄荷烷甲酰胺(商业上称为“ws-5”)以及它们的混合物。风味剂体系通常以按口腔护理组合物的重量计约0.001％至约5％的含量用于组合物中。这些调味剂通常包含醛、酮、酯、酚、酸以及脂族、芳族和其他醇的混合物。
[0163]
可将甜味剂添加到口腔护理组合物中以赋予产品令人愉悦的味道。合适的甜味剂包括糖精(如糖精钠、糖精钾或糖精钙)、环磺酸盐(如钠盐、钾盐或钙盐)、安赛蜜-k、非洲甜果素、新橙皮苷二氢查耳酮、氨化甘草素、右旋糖、左旋糖、蔗糖、甘露糖、三氯蔗糖、甜菊糖和葡萄糖。
[0164]
添加着色剂以改善产品的美学外观。合适的着色剂包括但不限于由相应监管机构诸如fda批准的那些着色剂和欧洲食品和药品指令中列出的那些着色剂，并且包括色素诸如tio2，以及颜色诸如fd&c和d&c染料。
[0165]
还可将防腐剂添加到口腔护理组合物中以防止细菌生长。可以安全有效量添加被批准用于口腔组合物中的合适防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸和苯甲酸钠。
[0166]
二氧化钛也可添加到本发明的组合物中。二氧化钛是能给组合物增加不透明度的白色粉末。二氧化钛通常占按口腔护理组合物的重量计约0.25％至约5％。
[0167]
口腔护理组合物中可使用其他成分，诸如脱敏剂、康复剂、其他防龋剂、螯合剂/多价螯合剂、维生素、氨基酸、蛋白质、其他抗牙斑/抗牙结石剂、遮光剂、抗生素、抗酶、酶、ph控制剂、氧化剂、抗氧化剂等。
[0168]
实施例
[0169]
以下实施例进一步说明了本发明，这些实施例不应以任何方式被理解为对本发明的范围施加限制。在阅读本文的说明书之后，在不脱离本发明的精神或所附权利要求书的范围的下，可向本领域的普通技术人员提出它们自己的各种其他方面、修改和其等同形式。
[0170]
实验方法
[0171]
酸产生和酸抑制[％]
[0172]
用体外牙菌斑糖酵解模型(ipgrm)确定酸产生和酸抑制。该技术的目的是提供一种简单且快速的方法来确定化合物是否对牙菌斑微生物用于产生对牙龈健康有不利影响的毒素的代谢途径有影响。
[0173]
体外牙菌斑糖酵解模型(ipgrm)是一种其中牙菌斑从人唾液中生长并用各种药剂处理以确定治疗的抗糖酵解活性的技术。当细菌在酶的帮助下将糖转化为能量时，就会形
成酸。这些酸使牙釉质脱矿质并损坏牙釉质。该技术的目的是提供一种简单且快速的方法来确定处理化合物是否对牙菌斑微生物用于产生酸或毒素和/或抑制其生长的代谢途径有抑制作用。出于本文工作的目的，如果测试治疗组合物含有sn，则应测试sn安慰剂。此外，应针对其安慰剂测试抗菌组合物，以确定抗菌组合物的ipgrm值。如果除了抗菌组合物之外，组合物中还存在缓冲剂，例如碳酸氢盐、正磷酸盐、碳酸钙，这一点很重要。
[0174]
通过以往复运动将玻璃棒浸入和浸出培养基，在37℃处，在2天内从新鲜集中的人唾液和胰蛋白酶大豆肉汤(tsb)在玻璃棒上生长牙斑菌生物膜。处理是2分钟的洁牙剂浆液在水中(1:5)或在水中稀释处理(1:5)。处理后，将生物膜与tsb和蔗糖一起温育，直至ph指示剂显示颜色变化(～6小时)。然后测量培养基溶液的ph以确定相对于阴性对照的糖酵解抑制的量。
[0175]
在第1天，依次用240、320、400和600号粒度的碳化硅纸材，在车床上将新玻璃棒(5mm
×
90mm)自距无尖削端约25mm抛光。初始抛光后，应在每次测试之前用600号粒度纸抛光棒。抛光后，储存棒直到准备好进行测试。应该抛光足够多的棒以进行一整个搁架的处理。搁架可以处理12种组合物，每种组合物进行4次平行测定，因此架具有48个棒。
[0176]
在第2天，在测试期间，每天通过石蜡刺激从5-10人的小组中收集唾液，并在4℃处冷藏，直到全天需要。小心的集中唾液(不倒入蜡/粘液)并且在使用前充分混合。将棒从储存中取出，用去离子水冲洗以去除任何砂磨残余物，在70％乙醇/水溶液中消毒，并在无菌表面上干燥。随后，将杆装载到保持器的悬挂架中，这些悬挂架用于将棒连续浸入含有生长培养基的培养基小瓶中。调整杆高度并且使用橡胶o形环将每根棒固定在适当位置。在下午早些时候，将7ml生长培养基(160g 3％tsb和3％蔗糖溶液与240g集中的人唾液混合。此tsb/蔗糖溶液在与集中的人唾液混合之前应通过高压灭菌器灭菌。)放入培养基小瓶中。将培养基小瓶布置在培养箱中搁架上的悬挂杆下方。先前已经修改了培养箱，因此浸渍电机可以将棒浸入培养基小瓶中，以每分钟1次浸渍的频率将棒浸入生长培养基中1.5cm，而棒不接触培养基小瓶的壁。以这种方式将棒浸入一夜。
[0177]
在第3天，制备富集的生长培养基(500g 3％tsb和10％蔗糖溶液与33g集中的人唾液混合。此tsb/蔗糖溶液在与集中的人唾液混合之前应通过高压灭菌器灭菌。)。将这种富集的生长培养基移液到一组新的培养基小瓶(每瓶7ml)中，并从第1天开始更换过夜生长培养基。棒在培育烘箱中在37℃处全天浸入这种富集的生长培养基中5小时。在一天结束时，准备新的过夜生长培养基(40g 3％tsb溶液和360g集中的人类液和0.5g蔗糖混合)，移液到一组新的培养基小瓶中，并更换富集的生长培养基。将棒以与第一天相同的方式浸入过夜。
[0178]
在第4天，通过混合0.15g tsb、25g蔗糖和500ml去离子水来制备糖酵解培养基，得到0.03％tsb和0.5％蔗糖在水中的溶液。将该溶液混合，然后在高压釜中灭菌。然后使用0.1m hcl将ph调节至6.5，并移液到新的培养基小瓶(7ml)中。比所需的再加两个额外的小瓶到搁架，作为ph空白。将两滴氯酚红溶液添加到含有阴性对照(crest cavity protection浆液)的4个试管中的每一个中。将三滴溴甲酚紫溶液添加到含有阳性对照(1％氯己定溶液)的2个试管中。在处理完成之前将搁架放在一边。制备含有12ml去离子水的小瓶，以进行冲洗处理。制备含有经均质化处理的处理浆液/溶液(7ml)和水的小瓶。将棒浸入处理小瓶中2分钟，在第一组冲洗小瓶中冲洗10次，在第二组冲洗小瓶中冲洗10次，在第三组冲洗瓶中冲洗10次，然后返回至培养箱架。对整个生物膜进行处理和冲洗。完成所有处理
后，棒上的生物膜完全浸没在温育烘箱内的糖酵解培养基中，2小时内不进行浸渍。两小时后，启动浸渍设备。总温育时间介于3小时至7小时之间。当阴性对照的糖酵解培养基中的ph值在4.8-5.6之间，更理想地为4.9-5.2，并且当阳性对照的糖酵解培养基中的ph值高于阴性对照时，终止温育。如果阳性对照中的指示剂染料变为黄色，即ph下降到5.2以下，则温育过长，并且需要重复测试。
[0179]
在第4天温育终止后，将棒从糖酵解培养基中取出并在烘箱中干燥。从温育烘箱中取出糖酵解培养基，使其恢复至室温，并且测量每个小瓶和空白小瓶中的ph以确定处理后培养基的平均ph变化。相对于空白小瓶确定ph的变化。如果空白的最终ph小于6.6，则需要重复测试。如果在学生t检验中阳性对照与阴性对照之间的差异不显著，则需要重复测试。如果阴性对照相对于空白的ph变化小于1，则需要重复测试。
[0180]
在测量所有小瓶的ph值之后，通过从空白的平均ph减去其ph来确定每个小瓶的δph。糖酵解抑制功效由下式确定。通过平均每次处理的四个重复小瓶的结果来确定处理的平均δph。
[0181][0182]
式2
[0183]
如果相对于阴性对照(crest cavity protection,procter&gamble,cincinnati,oh)，阳性对照(1％氯己定溶液)的功效不介于约65％至约85％之间，则重复测试需要。
[0184]
防蛀牙活性
[0185]
本文使用的测试设计与fluoride anti-caries otc monograph的fda方法#37中的测试设计相似。主要变化是使用的饮食(mit 200而不是#469)、龋齿评分方法(keyes方法而不是hma)和治疗频率。实验程序根据fda法规第58部分进行。
[0186]
使用同窝仔作为协变量，每个治疗组使用介于50和58只(取决于氟化物的类型)动物满足ada牙科治疗委员会最严格的效力要求在80％效力处治疗之间的20％临床差异。然而，我们每个治疗组通常使用40只动物，并且ada的cdt和fda都一致接受这些测试。这需要以每组40只动物开始研究。二十三(23)窝同窝仔提供了这些动物。当研究如此规模时，有时发现大约16％的治疗差异是显著的，因此通常被认为具有临床意义。
[0187]
在收到动物之前，所有方案都经过机构动物护理和使用委员会的审查和批准。
[0188]
这些动物是刚断奶的混合性别sprague dawley大鼠；重29-53克。由于供应商的运输时间表，接收母鼠与它们的整窝出生的同窝仔。同窝仔在幼鼠6天大时接收，在8天大时将同窝仔数减少到每窝十(10)只幼鼠。购买二十五(25)窝同窝仔。五窝额外的同窝仔是为了在分层之前考虑到任何死亡率。在研究分层后对任何未使用的动物实施安乐死。
[0189]
同窝仔被饲养在带有母鼠的大型实底(箱型)笼子中，直到幼崽在18天大时断奶。从幼鼠9天大时开始，母鼠每天在同窝仔之间轮换，直到幼鼠在18天大时断奶。将幼鼠关在笼子里直到21天大。此时，将幼鼠分层并成对安置在使用前已经过清洁和消毒的悬挂金属丝底笼子中。需要更换笼子以防止由于直接接触垫料而人为地增加龋齿率。将笼子布置成使得各个组的所有动物都在一起，并且将笼子标记上组名称和治疗(治疗代码)。
[0190]
当幼鼠在21天大时，它们会通过耳穿孔获得独特的编号，并记录同窝仔。以这样的
方式将动物分配到各组中，使各组在垫料、重量和性别方面保持平衡。每组40只动物。
[0191]
收到后，向母鼠和同窝仔提供啮齿动物实验室饮食，直到幼鼠8天大。在第8天(幼鼠年龄)，向母鼠和幼鼠提供diet mit 305。在第18天(幼鼠年龄)和整个测试期间，随意为幼鼠提供diet mit 200。向所有动物提供去离子水。
[0192]
箱笼在幼鼠13天大时更换，并且在18天大时再次更换。在施用接种物后，在消毒前通过高压灭菌对箱笼和垫料进行去污。每周在提供新鲜食物和水的时间(周一、周三和周五)更换三次笼板。每周提供清洁和消毒水瓶和食品广口瓶。每两周对悬挂的笼子和空白进行消毒。工作人员每天观察动物，并且主治兽医每周观察动物是否有任何健康问题的迹象。这些动物安置在aaalac认证的设施中。室温保持在72℉(
±
6℉)，每小时换气10-15次，光照周期为12小时。
[0193]
在第15天(幼鼠年龄)，动物口服接种链霉素抗性远缘链球菌6715(atcc菌株#27352)培养物。这涉及用0.2ml培养物/动物灌注动物口腔。在第18天(幼鼠年龄)时，连续三天(18、19和20天大)给动物接种远缘链球菌。这涉及在每个下颌磨牙四分体的咬合面上放置0.1ml远缘链球菌培养物，将10cc这种浓度调整的培养物放入每个经过消毒且装满的水瓶中，然后向垫料轻轻喷洒不超过10cc剩余培养物。在添加接种物24小时后取出所有水瓶并进行消毒。用200微量移液管向动物施用接种物。
[0194]
治疗阶段从幼鼠22天大时开始。每种治疗都有一个标记的塑料烧杯，该塑料烧杯仅用于该治疗。每次治疗都使用新鲜材料(即从储备供应中获得)。将洁牙剂与去离子水以1:1的比例(按重量计)混合。具体地讲，称取10克洁牙剂放入30ml烧杯中；然后将10克去离子水添加到洁牙剂中。然后用干净的微型刮刀手动搅拌混合物(30秒)，以产生平滑混合物。将装有浆液和小磁力搅拌棒的烧杯置于磁力搅拌器上，将磁力搅拌器设置为最低速度并在处理前搅拌四(4)分钟。在每次处理之前立即制备浆液。
[0195]
将棉头施加器浸入浆液中(持续2秒)，并以施加器的侧面与口腔一侧的下颌磨牙和上颌磨牙接触的方式施加到大鼠的一半口腔。治疗是通过使用施加器侧面在下颌磨牙和上颌磨牙上滚动15秒来完成的。将施加器第二次浸入浆液中(再次持续2秒)，并对大鼠口腔的另一侧进行类似处理15秒。每只动物都使用新的施加器。
[0196]
每天进行两次治疗，持续五天，周末每天进行一次治疗。每天的第一次治疗在每天大约相同的时间开始，并且第二次治疗在第一次治疗后不早于六小时开始。周末每隔24小时进行一次治疗。处理材料在室温处储存。在研究完成时，所有治疗产品都返回给赞助商。
[0197]
在接种方案开始一周后和研究结束时，使用无菌棉签(六英寸，单头施加器)从每只大鼠身上采集口腔拭子。对下颌磨牙和上颌磨牙上的微生物进行取样，使用棉签在口腔一侧滚动15秒，在舌头上滚动，在口腔另一侧的磨牙上滚动15秒。从动物口中取出施加器后，立即将施加器划过含有mitis salivarius琼脂的100mm陪替氏平皿的一半，其中添加了200单位/ml硫酸链霉素。将平皿在37℃和10％co2处温育48小时。将温育48小时后的菌落计数记录在日志中。
[0198]
大鼠龋齿研究的实验持续时间是三周。在终止之前，立即观察所有动物的不良健康或病理的任何视觉迹象，单独称重并采集口腔拭子以确认远缘链球菌植入。通过吸入二氧化碳对动物实施安乐死。为每只动物分配编码编号，然后取出头部，将其与编码编号一起放入单独的罐中，并在压力下烹饪(10psi，持续12分钟)。然后取出半颌并去除所有软组织。
[0199]
将清洁过的半颌(四个四分体)放入塑料小瓶中，并在小瓶上贴上编码编号。向每个小瓶中添加紫脲酸铵溶液(0.3g紫脲酸铵；300ml di h2o和700ml乙醇)，并且使钳口染色过夜。然后冲洗钳口并使其风干。
[0200]
用显微镜检查半颌的光滑表面龋齿，切片，然后使用keyes方法显微镜检查牙沟和邻间龋齿。评分方法详述于navia,jn,animal models in dental research，第287-290页，1977和keyes,ph,j.dent.res.37:1088-1099,1958中。所有分析均使用sas统计软件(版本9.4)进行。使用方差分析(anova)对各组进行比较，比较组的固定效应和同窝仔的随机效应。模型中包括了同窝仔效应，以减少影响测量变异性的已知因素。使用tukey的多重比较程序进行各组之间的成对比较，以控制比较的总体显著性水平(α＝0.05)。
[0201]
进行制表和统计分析的特定类型的数据可以包括：
[0202]
1)死亡率数据实验阶段
[0203]
a.动物的初始数量
[0204]
b.动物的最终数量
[0205]
c.死亡率百分比
[0206]
2)生长数据实验阶段
[0207]
a.初始体重(平均值
±
s.e.m.)
[0208]
b.最终体重(平均值
±
s.e.m.)
[0209]
3)龋齿经验
[0210]
a.光滑表面(颊侧、舌侧)病变的牙釉质和牙本质受累(平均值
±
s.e.m.)
[0211]
b.邻间病变的牙釉质和牙本质受累(平均值
±
s.e.m.)
[0212]
c.总光滑表面(颊侧、舌侧和邻间)病变的牙釉质和牙本质受累(平均值
±
s.e.m.)
[0213]
d.牙沟病变的牙釉质和牙本质受累(平均值
±
s.e.m.)
[0214]
e.结合keyes方法对光滑表面、邻间和牙沟龋齿的评分的总龋齿受累(平均值
±
s.e.m.)
[0215]
口腔护理组合物的制备
[0216]
表1a的口腔护理组合物通过将一种或多种湿润剂、水、甜味剂、锡离子源、葡萄糖酸钠和/或调味剂混合以产生液体混合物来制备。将液体混合物在25℃处均化2分钟。接下来，将氢氧化钠(50％溶液)添加到液体混合物中，并在25℃处下将液体混合物均化2分钟。通过将一部分钙离子源和任何增稠剂诸如黄原胶和/或羧甲基纤维素钠混合来制备单独的粉末混合物。然后将粉末混合物与液体混合物合并。接下来，将表面活性剂诸如月桂基硫酸钠添加到混合物中。将内容物在25℃处均化2分钟。然后将啤酒花提取物与混合物混合并在25℃处均化2分钟。最后，将剩余部分的钙离子源和缓冲剂与混合物混合并在25℃处均化2分钟。
[0217]
具有啤酒花β酸的商业口腔护理组合物的制备
[0218]
通过称量一部分商业口腔护理组合物，并在适当量的啤酒花提取物中混合，将商业口腔护理组合物与啤酒花β酸提取物或啤酒花总提取物组合。将组合的口腔护理组合物在25℃处均化至少2分钟。
[0219]
表1a.口腔护理组合物
[0220] 配方a配方b配方c
甘油49.1047.80-山梨醇
‑‑
37.98水
‑‑
13.00单氟磷酸钠-1.15-葡萄糖酸钠1.001.001.00sncl21.101.101.10caco332.0032.0032.00黄原胶0.500.500.30羧甲基纤维素
‑‑
1.00卡波姆1.001.00-月桂基硫酸钠1.401.401.29风味剂1.001.001.00糖精钠0.400.400.50甜菊糖苷0.300.30-氢氧化钠1.201.350.33啤酒花β酸提取物*0.500.500.50碳酸氢钠10.0010.0010.00二氧化钛0.500.50-[0221]
*啤酒花β酸提取物，由提供，具有45％啤酒花β酸和小于1％的啤酒花α酸
[0222]
根据上文所述的实验方法制备如表1a所示的配方a、b和c。啤酒花β酸由提供作为啤酒花的提取物。提取物为按提取物的重量计约45％的啤酒花β酸，并且按提取物的重量计小于1％的啤酒花α酸。配方a和b具有啤酒花β酸，没有单独添加的水。配方a和b的不同之处仅在于配方b包含氟离子源(单氟磷酸钠，namfp)，其用于表4中所示的总牙釉质龋齿测试。配方c在高水基础组成中包含啤酒花β酸，不含氟化物。
[0223]
表1b.啤酒花β酸提取物说明
[0224]
成分量(重量％)啤酒花β酸45
±
2啤酒花α酸0.4
±
0.3啤酒花油1.5
±
0.5丙二醇20
±
15水《8％ph11
±
0.5
[0225]
表1b描述了提供的啤酒花β酸提取物。由于啤酒花β酸是作为提取物提供的，因此某些成分的量可能会有所不同。然而，提取物包含按提取物重量计约45％的啤酒花β酸和按提取物重量计约0.4％的啤酒花α酸。这与先前的啤酒花提取物截然不同，后者通常含有比啤酒花β酸更多的啤酒花α酸。啤酒花β酸提取物中可能存在其他少量成分。
[0226]
表2.处理3天生物膜后的酸产生和糖酵解抑制[％]
[0227][0228]
表2示出了使用本文所述的ipgrm测试的3天生物膜中酸产生的变化。用含有氟化钠的市售牙膏处理后，酸产物平均值为1.56，平均抑制率为0％作为阴性对照。用含有氟化亚锡的牙膏处理3天的生物膜导致酸产生减少，净平均酸抑制率为48.72％(pro-health
tm
)和66.03％(gum care)。这是预期的结果，因为已知亚锡离子可起到抗菌作用，这可以降低生物膜中产生酸的细菌数量。gum care的表现略好于pro-health
tm
，因为它含有额外量的亚锡离子(即sncl2)。氯己定是可用于治疗齿龈炎的抗菌剂。用氯己定处理的平均酸抑制率为80.77％，这并不出人意料，因为氯己定被认为是一种极其有效的抗菌剂。
[0229]
表2还示出了配方a(93.59％)和b(95.51％)显示基本上为零的酸产生，平均酸抑制为约100％。出乎意料的是，由于氟化物和/或氯己定这两种最普遍且最有效的抗菌剂不会产生几乎100％的酸抑制，因此配方a和b(具有氟离子源)在防止酸产生方面基本上100％有效。
[0230]
表3.总全牙釉质龋齿
[0231][0232]a二氧化硅安慰剂是无任何氟离子源的阴性对照
[0233]b在1000ppm处的namfp
[0234]
c naf 1100ppm+二氧化硅是与二氧化硅和氟离子源的阳性对照
[0235]
表3示出了大鼠龋齿测试fda号37的结果。大鼠龋齿测试是美国fda专论要求的一种生物测试方法，以显示目前仅包含氟离子源的防龋药物的功效。如表3所示，阴性对照二氧化硅安慰剂是一种含有二氧化硅磨料但不含任何氟离子源的牙膏。二氧化硅+namfp是一种含有单氟磷酸钠和二氧化硅磨料的usp namfp牙膏。cavity protection是一种含有氟化钠和二氧化硅磨料的牙膏。相比之下，配方a不含氟离子源或二氧化硅磨料，但含有啤酒花β酸和氯化亚锡。出乎意料的是，不含任何氟离子源的配方a(26.23)的表现与含有1100ppm氟化钠的洁牙剂cavity protection(25.28)相似。此外，配方a的表现优于含单氟磷酸钠和二氧化硅磨料的洁牙剂(配方a为26.23，而namfp为31.55)。美国fda专论中
列出的唯一防龋药物是氟化亚锡、氟化钠和单氟磷酸钠。换句话说，配方是一种无氟防蛀牙牙膏。
[0236]
此外，配方b(阳性对照的125％)的表现甚至优于任何测试的防龋药物，包括crest cavity protection。此外，含单氟磷酸钠但不含啤酒花β酸的比较牙膏具有31.55的总牙釉质龋齿，而具有0.5重量％啤酒花β酸的配方b具有20.25的总牙釉质龋齿效果，这是一个巨大且出乎意料的改善。啤酒花β酸和氟离子源可能以不同但互补的机制起作用，以防止牙釉质中的龋齿形成。
[0237]
表4.处理3天生物膜后的最终ph、酸产生和糖酵解抑制[％]
[0238][0239][0240]
表5.处理3天生物膜后的最终ph、酸产生和糖酵解抑制[％]
[0241][0242]
表4和表5示出，可以将啤酒花β酸添加到任何牙膏中并且提供额外的有益效果，包括具有多种活性剂、研磨剂、水含量、多磷酸盐等的牙膏。啤酒花β酸可以添加到牙膏中，包括氟化亚锡、氯化亚锡、氟化钠、二氧化硅、碳酸钙、多磷酸盐、氨基酸诸如精氨酸和/或锌。如表4和表5所示，添加啤酒花β酸提高了ipgrm测试方法的任何口腔护理组合物的抗菌性能。重要的是，添加包含啤酒花α酸和啤酒花β酸两者的啤酒花提取物并没有提高抗菌性能。实际上，包含啤酒花α提取物和啤酒花β提取物的提取物，即“啤酒花总提取物”，在许多情况下会降低抗菌性能。
[0243]
所使用的啤酒花β提取物是表1b的啤酒花β提取物。啤酒花总提取物包括啤酒花α酸和啤酒花β酸。啤酒花无酒精液体提取物(“啤酒花总提取物”)购自hawaii pharm并按原样使用。添加0.5重量％的啤酒花β酸提取物，并添加0.64重量％的啤酒花总提取物。在所有情况下，啤酒花酸(啤酒花α酸+啤酒花β酸或基本上仅啤酒花β酸)的量基本上相等，为约0.23％。
[0244]
例如，将啤酒花β酸提取物和啤酒花总提取物添加到colgate total
sf
中，其中包括作为抗齿龈炎剂的氟化亚锡、焦磷酸盐和至少30重量％的水，如表4所示。向colgate total
sf
中添加啤酒花β酸提取物可将酸抑制从39.0％提高到87.5％。相比之下，向colgate total
sf
中添加啤酒花总提取物可将酸抑制从39.0％降低到30.2％。
[0245]
将啤酒花β酸提取物和啤酒花总提取物添加到colgate total中，其包括氟化钠、精氨酸、柠檬酸锌、氧化锌和碳酸钙磨料，如表5所示。向colgate total中添加啤酒花β酸提取物可将酸抑制从25.2％提高到83.8％。相比之下，向colgate total中添加啤酒花总提取物可将酸抑制从25.2％降低到19.6％。
[0246]
将啤酒花β酸提取物和啤酒花总提取物添加到parodontax中，其中包括氟化亚锡、三聚磷酸盐，并且不添加水，如表4所示。向parodontax中添加啤酒花β酸提取物可将酸抑制从21.9％提高到85.9％。向parodontax中添加啤酒花总提取物仅略微将酸抑制从21.9％提高到25.1％。
[0247]
将啤酒花β酸提取物和啤酒花总提取物添加到配方d中，其包括氟化亚锡、氯化亚锡和柠檬酸锌。向配方d中添加啤酒花β酸提取物可将酸抑制从40.7％提高到89.9％。向配方d中添加啤酒花总提取物可将酸抑制从40.7％降低到37.6％。
[0248]
将啤酒花β酸提取物和啤酒花总提取物添加到colgate max cavity中，其包括氟化钠和二氧化硅。向colgate max cavity中添加啤酒花β酸提取物可将酸抑制从14.0％提高到88.6％。向colgate max cavity中添加啤酒花总提取物可将酸抑制从14.0％降低到9.9％。在添加啤酒花的其他配方中，啤酒花的平均作用是额外的60％酸抑制。然而，在含有啤酒花的colgate max cavity配方中，额外的有益效果接近75％，酸抑制增加15％。colgate max cavity配方含有碱性氨基酸精氨酸。众所周知，可以消耗精氨酸的精氨酸分解细菌偏好在糖源存在和低ph值(即本文使用的ipgrm条件)下消耗糖并制造酸。因此，为了使细菌有效地利用精氨酸产生氨并中和酸形成生物膜，需要将生物膜的ph维持在相当高的水平。这往往会阻碍精氨酸在存在糖且ph低的生物膜中的有效性。如表5所示，啤酒花通过防止ph在糖的存在下降低来激活该精氨酸分解细菌途径。出乎意料的是，这产生了协同效应，并导致比任何一种成分单独可以达到的更有效地稳定的生物膜ph。
[0249]
因此，啤酒花β酸是一种极其有效的抗菌剂，它可以改善现有的洁牙剂配方，而不受基础组成的影响。啤酒花β酸可以提高包含氟化钠、单氟磷酸钠和/或氟化亚锡的洁牙剂组合物的抗菌活性。啤酒花β酸可以提高无水、低水、中水或高水配方的洁牙剂组合物的抗菌活性。啤酒花β酸可以提高包含一种或多种多磷酸盐的洁牙剂组合物的抗菌活性。啤酒花β酸可以提高包含二氧化硅磨料和/或钙磨料诸如碳酸钙的洁牙剂组合物的抗菌活性。啤酒花β酸可以提高包含碱性氨基酸诸如精氨酸的洁牙剂组合物的抗菌活性。啤酒花β酸可以提高包含锡离子源、锌离子源或锡和锌离子组合的洁牙剂组合物的抗菌活性。重要的是，当使用总提取物(即一种含有啤酒花α酸和啤酒花β酸的提取物)时，并没有发现这些有益效果。
[0250]
因此，本文描述的口腔护理组合物在通过啤酒花β酸提取物、直接添加一种或多种啤酒花β酸或任何其他合适的啤酒花β酸来源来添加啤酒花β酸后具有至少50％、至少55％、至少60％、至少70％或至少80％的平均酸抑制。
[0251]
本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
[0252]
除非明确排除或以其它方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本技术对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
[0253]
虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。