新型儿科组合物的制作方法

1.本发明涉及包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物溶液的用于鼻内喷雾施用的水性组合物，与包括(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物溶液的用于鼻内喷雾施用的水性组合物。这些组合物的组合可用于治疗或预防儿童疼痛的方法中。具体地，水性组合物应用于治疗或预防儿童疼痛的方法中并且通过鼻喷雾装置施用。本发明还涉及预填充和即用型鼻喷雾装置、套件，以及包括该鼻喷雾装置或套件的急救车辆。本发明还涉及治疗或预防儿童疼痛的方法。


背景技术：

2.住院的儿童经历痛苦的医疗操作，这可能会留下持久的负面影响。医疗操作范围从简单的静脉穿刺到更具侵入性的引流管和烧伤敷料的移除。曾经经历过操作性疼痛的儿童在未来痛苦的医疗操作中更有可能感受到增加的疼痛(blount等)。此外，儿科人群的操作性疼痛常常被低估以及得不到足够的治疗(blount等)。药理学管理包括几种药物可供选择，例如阿片类药物、一氧化二氮、局部麻醉剂。然而，经常缺乏允许准确给药并且被儿童接受的儿科配方。
3.鼻内施用提供直接进入体循环的方式，可能是对儿童来说可接受的施用途径(hadley等和kendall等)。在儿童中，鼻内的咪达唑仑(rey等)、舒芬太尼(henderson等；karl等；abrams等；和zedie等)和氯胺酮(abrams等；weber等；weksler等；和diaz等)已用于麻醉预诱导，而舒芬太尼/咪达唑仑组合或氯胺酮/咪达唑仑组合已用于麻醉预诱导和术后镇痛(roelofse等)。鼻内酮咯酸(drover等)、二吗啡(kendall等)和芬太尼(borland等)的镇痛作用已在儿童中进行研究。
4.在nielsen等的《儿科镇痛(pedatric anesthesia)》24(2014)，“儿童鼻内舒芬太尼/氯胺酮镇痛(intranasal sufentanil/ketamine analgesia in children)”，第170-180页中，指出允许准确给药、被儿童接受并且具有快速起效的镇痛作用的儿科配方是缺乏的。作者得出结论，舒芬太尼/氯胺酮鼻喷雾剂为各种痛苦的医疗操作提供了快速起效的镇痛作用，副作用轻微，并且在儿科操作性疼痛管理中具有良好的应用前景。
5.us2004092531描述了一种活性物质组合，其包含作为活性物质组分的a)至少一种具有芬太尼型结构的阿片类化合物和/或其对映体和/或其非对映体和/或至少其一种相应的药学上可接受的盐，和作为活性物质组分的b)氯胺酮和/或其至少一种生理学上可接受的盐。活性物质组分a)与活性物质组分b)的重量比范围为1：20至1：1500。该发明还涉及包含该发明活性物质组合的药剂配方和药剂以及该活性物质组合在制备药剂方面的应用。似乎没有任何关于低剂量舒芬太尼和氯胺酮的组合使用以及通过鼻内递送将其用于治疗儿童疼痛的披露。
6.us6825203描述了一种局部药物组合物，其通过至少一种局部麻醉剂与至少一种阿片类镇痛剂进行配制得到，以及描述了通过局部施用该组合物，使其剂量和持续时间足以协同增强镇痛反应，从而向受试者提供疼痛缓解的方法。具体地，公开了一种局部药物组
合物，其包括i)局部剂型，其选自由凝胶、洗剂、乳膏、油、乳剂和软膏组成的组和ii)协同有效量的吗啡和利多卡因，其中吗啡与利多卡因的比例为约1：0.1至约1：2.4，吗啡的用量为约0.01％至约25％，利多卡因的用量为约0.01％至约25％。似乎没有任何关于低剂量舒芬太尼和氯胺酮的组合使用以及通过鼻内递送将其用于治疗儿童疼痛的披露。


技术实现要素：

7.本发明人已经体会到对于17岁或以下儿童的疼痛治疗或预防，特别是操作性疼痛，存在未得到满足的医疗需求。尚没有被认为足够的可用药物和/或给药途径，并且在许多方面实际上并不能解决儿童的疼痛问题。缓解儿童疼痛的问题，特别是在急需疼痛治疗但是并不靠近医疗设施(例如医院，或能获得缓解疼痛药物的医生)的情况，已经被确定并得到解决。此外，本组合具有快速起效的治疗效果并且是无针的。此外，向儿童施用缓解疼痛药物，特别是对于2岁以下的幼儿，通常需要授权的从业者(例如医生)来操作或至少监督或监控镇缓解疼痛药物的施用，例如是上述任一药物和施用途径，即使在门诊和紧急情况下也是如此。本组合易于施用并且直接被体循环血液供应吸收，避免了肝脏首过代谢。此外，剂量是可滴定的。
8.本发明一方面涉及用于鼻内喷雾施用的水性组合物，其包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物与(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物的混合溶液。优选地，(a)是舒芬太尼，例如柠檬酸舒芬太尼，(b)是氯胺酮，例如盐酸氯胺酮。(a)和(b)通常以1：5000至1：500的(a)：(b)重量比存在，其中(a)和(b)的重量基于游离化合物计算。水溶液的总体积通常为25μl至5ml，该溶液含有缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂，以将ph值保持在4-8，例如4-6或5-7。按游离基计算，舒芬太尼以25-200μg/ml的浓度存在；按游离基计算，氯胺酮以25-200mg/ml的浓度存在。水溶液优选是无菌的或已往组合物中加入防腐剂。
9.在另一方面，本发明涉及上述组合物应用于治疗或预防儿童疼痛的方法。该组合物通过鼻喷雾装置施用。当施用于儿童时，剂量体积为0.05-0.5ml，例如0.05-0.1ml，通常施用1或2倍剂量体积以缓解疼痛。儿童优选为18岁以下，本发明对2岁以下甚至1岁以下的儿童有效。儿童的体重可能不同，但本发明对体重低于60kg的儿童有效。
10.在又一方面，本发明涉及一种预填充和即用型鼻喷雾装置，其包括用于鼻内喷雾施用的水性组合物，该组合物包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物与(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物的混合溶液，例如上述任何一种组合物实施例。具体地，预填充和即用型鼻喷雾装置适用于紧急车辆，例如救护车，并且可以由护理人员操纵。当设置在紧急车辆中时，预填充和即用型鼻喷雾装置是预先装配的，并与包装一起包含在套件中。
11.在另一方面，本发明涉及包括如上所述的预填充和即用型鼻喷雾装置和包装的套件。
12.如上所述的预填充和即用型鼻喷雾装置或套件也可以包含在紧急车辆中，例如救护车，并且可以在没有医生监督的情况下由护理人员操纵。
13.在又一方面，本发明涉及治疗或预防儿童疼痛的方法，其包括向所述儿童施用有效剂量的用于鼻内喷雾施用的水性组合物，该组合物包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物与(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物的混合溶液，且其来自预填充和即用型鼻喷雾装置。具体地，预填充和即用型鼻喷雾装置位于紧急车辆中，通常是救护车。
2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮，是一种众所周知的麻醉剂和镇痛剂。氯胺酮的盐可以是任何酸式盐，例如无机盐或有机盐，并且优选是药学上可接受的酸加成盐，例如盐酸盐。氯胺酮或其盐的类似物是具有与氯胺酮相似麻醉作用的化合物。氯胺酮的一种类似物是s-氯胺酮，其iupac系统名称为(s)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮，是一种众所周知的麻醉剂。上述化合物或盐的溶剂化物如水合物也应被理解并包含在该术语中。
26.在一个实施例中，(a)和(b)以1：5000至1：500的(a)：(b)重量比存在，其中(a)和(b)的重量基于游离化合物计算。在进一步实施例中，重量比(a)：(b)为约1：4000至1：750。在另一个实施例中，重量比(a)：(b)为约1：2000至1：750。通常，重量比(a)：(b)为约1：1000。
27.在进一步实施例中，(a)是舒芬太尼或其盐。通常，(a)是舒芬太尼药学上可接受的酸加成盐。优选地，(a)是柠檬酸舒芬太尼。
28.在又一实施例中，(a)是芬太尼或其盐。通常，(a)是芬太尼药学上可接受的酸加成盐。优选地，(a)是柠檬酸芬太尼。
29.在进一步实施例中，(a)是阿芬太尼或其盐。通常，(a)是阿芬太尼药学上可接受的酸加成盐。优选地，(a)是盐酸阿芬太尼。
30.在又一实施例中，(b)是氯胺酮或其盐。通常，(b)是氯胺酮药学上可接受的酸加成盐。优选地，(b)是盐酸氯胺酮。
31.在进一步实施例中，(b)是s-氯胺酮或其盐。通常，(b)是s-氯胺酮药学上可接受的酸加成盐。优选地，(b)是s-氯胺酮盐酸盐。
32.在又一实施例中，本发明的组合物具有25μl至5ml的体积，例如50μl至5ml的体积。通常，体积为0.1至2ml。优选地，体积为0.5至2ml，例如1ml。
33.如本文所用，术语“体积”是指液态水、溶解的化合物(例如舒芬太尼和氯胺酮)和任选地溶解在其中的添加剂(例如缓冲剂)的总体积。因此，任何未溶解的化合物或其他添加剂不被视为体积的一部分。
34.在进一步实施例中，溶液包含缓冲剂。该缓冲剂能够将ph值保持在恒定水平，例如4至8之间的ph值。因此，例如ph可为4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5或8，通常为5.5-6.5，例如约4-6。缓冲剂可以是任何合适的缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂或柠檬酸缓冲剂。
35.在又一实施例中，(a)的浓度为25-200μg/ml。通常，(a)的浓度为40-150μg/ml，例如40-100μg/ml，例如50-70μg/ml。在进一步实施例中，(a)的浓度为65-85μg/ml。在又一实施例中，(a)的浓度为80-100μg/ml。在进一步实施例中，(a)的浓度为140-160μg/ml。
36.在进一步实施例中，(b)的浓度为25-200mg/ml。通常，(b)的浓度为40-150mg/ml，例如40-100mg/ml，例如50-70mg/ml。在进一步实施例中，(b)的浓度为65-85mg/ml。在又一实施例中，(b)的浓度为80-100mg/ml。在进一步实施例中，(b)的浓度为140-160mg/ml。
37.在又一实施例中，本发明的组合物还包括额外的药学上可接受的添加剂，例如防腐剂。可选地，本发明的组合物也可以被灭菌，以提供无菌的组合物。
38.在另一方面，本发明涉及用于鼻内喷雾施用的水性组合物，其包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物与(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物的混合溶液，该组合物应用于治疗或预防儿童疼痛的方法中。上述组合物实施例也适用于该方面。在进一步实施例中，该组合物通过鼻喷雾装置施用，例如预填充和即用型鼻喷雾装置。在又一实施例中，将0.05-0.5ml的剂量体积施用于人类受试者的鼻孔。通常，剂量体积为0.05-0.1ml。在进一步实施例中，一
次施用0.05-0.3ml的剂量体积。在另一个实施例中，两次施用0.05-0.3ml的剂量体积，通常每个鼻孔间隔10分钟施用。在又一实施例中，本发明的组合物应用于预防儿童疼痛的方法中。在进一步实施例中，疼痛是操作性疼痛。在又一实施例中，疼痛是急性疼痛。在进一步实施例中，疼痛是操作性疼痛和急性疼痛。在又一实施例中，儿童为17岁或以下。在具体的实施例中，儿童为2岁以下，例如1岁以下，例如3-6个月。在另一实施例中，儿童体重低于60kg。在某些情况下，儿童体重低于50kg，例如低于35kg，低于25kg，低于10kg，所有这些都构成本发明单独的实施例。
39.如本文所用的术语“鼻喷雾装置”是指适于将液体溶液喷雾到人类受试者鼻孔中的任何装置，该装置在组装时是气密的。具体地，如本文所用的“预填充和即用型鼻喷雾装置”是指具有主体部分(包含本发明的组合物)和泵系统(带有喷嘴或其他喷雾功能)的鼻喷雾装置，用于通过鼻递送途径施用药物，且该装置通常是组装好的(即预组装的)并随时可用于人类受试者，特别是儿童。此外，“预填充和即用型鼻喷雾装置”是指包含本发明组合物的鼻喷雾装置可以储存足够长的时间，例如1个月、3个月或一年，并且随时可被使用，例如在救护车上被护理人员使用。例如，该装置可被护理人员使用并且不需要授权的从业者，例如医生。该装置也可以是套件，其包括装有本发明组合物的主体部分(例如具有螺纹或卡扣装置的玻璃瓶)和用于喷雾的泵系统，其中所述泵系统适于提供密封、气密且可储存的鼻喷雾装置。用作该装置一部分的这种泵系统的例子可从阿普塔集团(aptar group)旗下的阿普塔制药公司(aptar pharma)获得，例如cps通风汲取管(一种多功能喷雾泵)，(例如可参见：http://www.aptar.com/pharma/prescription-division/products/cps)。阿普塔集团拥有这些适用于鼻内递送的泵系统的知识产权。例如，主体部分可以是玻璃容器，并且可以由一个容纳(a)和(b)混合溶液的腔室组成，或由两个单独的腔室组成，一个腔室容纳(a)溶液，另一个腔室容纳(b)溶液。
40.如本文所用的术语“剂量体积”是指从装置递送至鼻孔包含组合物的液体剂量体积，该组合物包括水和活性化合物，例如舒芬太尼和氯胺酮。剂量体积通常为0.05-0.5ml，例如0.05-0.1ml。
41.如本文所用的术语“儿童疼痛”是指任何源于17岁或以下儿童的疼痛。优选地，疼痛是操作性疼痛或急性疼痛或两者兼有。操作性疼痛的例子有：由医疗或诊断操作引起的疼痛，例如：采血、放置外周静脉通路、放置鼻胃管、骨折复位、缝合轻微撕裂伤、移除胸腔引流管或其他引流管。急性疼痛的例子有：1至18岁以下的儿童和青少年在住院或院前环境(prehospital setting)中的急性疼痛、手术疼痛、牙痛、烧伤疼痛、由医疗或诊断操作引起的疼痛和在院前环境中由外伤引起的疼痛。
42.如本文所用的术语“治疗(treatment)”和如本文所用的“治疗(treating)”是指对儿童受试者的管理和护理，其目的是对抗疼痛，例如操作性疼痛和/或急性疼痛。该术语旨在包括对于病人所遭受的特定病症的全方位治疗，例如施用活性化合物以缓解疼痛以及预防疼痛，该疼痛具体是操作性疼痛或急性疼痛或两者兼有，其中预防应理解为对儿童受试者进行管理和护理以缓解或消除疼痛，其包括施用活性化合物以防止疼痛的发作。
43.在另一方面，本发明涉及预填充和即用型鼻喷雾装置，其包括用于鼻内喷雾施用的水性组合物，该组合物包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物与(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物的混合溶液。上述组合物实施例也适用于该方面。在进一步实施例中，本发明的预填
充和即用型鼻喷雾装置用于紧急车辆，例如救护车。
44.在另一方面，本发明涉及包括预填充和即用型鼻喷雾装置与包装的套件，该装置包括用于鼻内喷雾施用的水性组合物，该组合物包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物与(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物的混合溶液。上述组合物实施例也适用于该方面。
45.在另一方面，本发明涉及紧急车辆，其包括预填充和即用型鼻喷雾装置以及任选地包括包装，该装置包括用于鼻内喷雾施用的水性组合物，该组合物包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物和(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物的混合溶液。上述组合物实施例也适用于该方面。
46.在另一方面，本发明涉及治疗或预防儿童疼痛的方法，其包括向所述儿童施用有效剂量的用于鼻内喷雾施用的水性组合物，该组合物包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物与(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物的混合溶液，且其来自本发明的预填充和即用型鼻喷雾装置。在进一步实施例中，预填充和即用型鼻喷雾装置位于紧急车辆中，例如救护车，该装置包括用于鼻内喷雾施用的水性组合物，该组合物包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物与(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物的混合溶液。在又一实施例中，预填充和即用型鼻喷雾装置由护理人员操纵，该装置包括用于鼻内喷雾施用的水性组合物，该组合物包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物与(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物的混合溶液。上述组合物实施例也适用于该方面。
47.在另一方面，本发明涉及包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物溶液的用于鼻内喷雾施用的水性组合物。在一实施例中，(a)是舒芬太尼或其盐。通常，(a)是舒芬太尼药学上可接受的酸加成盐。优选地，(a)是柠檬酸舒芬太尼。在又一实施例中，(a)是芬太尼或其盐。通常，(a)是芬太尼药学上可接受的酸加成盐。优选地，(a)是柠檬酸芬太尼。在进一步实施例中，(a)是阿芬太尼或其盐。通常，(a)是阿芬太尼药学上可接受的酸加成盐。优选地，(a)是盐酸阿芬太尼。在又一实施例中，本发明的组合物具有25μl至5ml的体积。通常，体积为0.1至2ml。优选地，体积为0.5至2ml，例如1ml。在进一步实施例中，溶液包含缓冲剂。缓冲剂能够将ph值保持在恒定水平，例如4到8之间的ph值。因此，例如ph可为4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5或8，通常为5.0-6.5，例如约为6。缓冲剂可以是任何合适的缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂或柠檬酸缓冲剂。在又一实施例中，(a)的浓度为25-200μg/ml。通常，(a)的浓度为40-150μg/ml，例如40-100μg/ml，例如50-70μg/ml。在进一步实施例中，(a)的浓度为65-85μg/ml。在又一实施例中，(a)的浓度为80-100μg/ml。在进一步实施例中，(a)的浓度为140-160μg/ml。在又一实施例中，本发明的组合物还包括额外的药学上可接受的添加剂，例如防腐剂。可选地，本发明的组合物也可以被灭菌，以提供无菌的组合物。
48.在另一方面，本发明涉及包括(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物溶液的用于鼻内喷雾施用的水性组合物。在一实施例中(b)是氯胺酮或其盐。通常，(b)是氯胺酮药学上可接受的酸加成盐。优选地，(b)是盐酸氯胺酮。在进一步实施例中，(b)是s-氯胺酮或其盐。通常，(b)是s-氯胺酮药学上可接受的酸加成盐。优选地，(b)是s-氯胺酮盐酸盐。在又一实施例中，本发明的组合物具有25μl至5ml的体积。通常，体积为0.1至2ml。优选地，体积为0.5至2ml，例如1ml。在另一实施例中，溶液包含缓冲剂。缓冲剂能够将ph值保持在恒定水平，例如4和8之间的ph值。因此，例如ph可为4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5或8，通常为5.0-6.5，例如约为6。缓冲剂可以是任何合适的缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂或柠檬酸缓冲剂。在进一步实施
例中，(b)的浓度为25-200mg/ml。通常，(b)的浓度为40-150μg/ml，例如40-100μg/ml，例如50-70μg/ml。在进一步实施例中，(b)的浓度为65-85mg/ml。在又一实施例中，(b)的浓度为80-100mg/ml。在进一步实施例中，(b)的浓度为140-160mg/ml。在又一实施例中，本发明的组合物还包括额外的药学上可接受的添加剂，例如防腐剂。可选地，本发明的组合物也可以被灭菌，以提供无菌的组合物。
49.在更广泛的方面，本发明涉及包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物溶液的用于鼻内喷雾施用的水性组合物，与包括(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物溶液的用于鼻内喷雾施用的水性组合物，所述水性组合物应用于治疗或预防儿童疼痛的方法中。
50.应该清楚的是，即使本文的实验是通过采用(a)和(b)的混合溶液进行的，这种混合也可以在(a)和(b)离开喷雾后用于鼻内递送时进行，或者可以在混合腔室(作为用于鼻内喷雾施用装置的一部分)内进行，或者甚至能从单独的鼻喷雾装置进行，其中一个装置包含(a)，另一个包含(b)。
51.在一实施例中，组合物通过预填充和即用型鼻喷雾装置施用。在另一实施例中，该装置包括用于(a)的第一腔室和用于(b)的第二腔室。在又一实施例中，该装置包括另外的腔室，用于在鼻内喷雾施用之前混合(a)和(b)。在另一实施例中，该装置被构造成通过鼻内喷雾施用的方式分别和同时递送(a)和(b)。
52.上述包括(a)或(b)的水性组合物实施例也适用于该方面。在进一步实施例中，组合物通过鼻喷雾装置施用，例如预填充和即用型鼻喷雾装置，通常是预组装、预填充和即用型鼻喷雾装置。
53.在又一实施例中，将包含(a)的0.05-0.5ml剂量体积和包含(b)的0.05-0.5ml剂量体积施用于人类受试者的鼻孔。通常，包含(a)的剂量体积为0.05-0.3ml。通常，包含(b)的剂量体积为0.05-0.3ml。在进一步实施例中，一次施用包含(a)的0.05-0.1ml剂量体积和包含(b)的0.05-0.1ml剂量体积。在另一实施方例中，两次施用包含(a)的0.05-0.1ml剂量体积和包含(b)的0.05-0.1ml剂量体积，通常在每个鼻孔间隔10分钟施用。在又一实施例中，本发明的组合物应用于预防儿童疼痛的方法中。在进一步实施例中，疼痛是操作性疼痛。在又一实施例中，疼痛是急性疼痛。在进一步实施例中，疼痛是操作性疼痛和急性疼痛。在又一实施例中，儿童为17岁或更年轻，例如17岁以下。在具体的实施例中，儿童为2岁以下，例如1岁以下，例如3-6个月。在另一实施例中，儿童体重低于60kg。在一些情况下，儿童体重低于50kg，例如低于35kg，低于25kg，低于10kg，所有这些都构成本发明单独的实施例。
54.在又一方面，本发明涉及预填充和即用型鼻喷雾装置，其包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物溶液的用于鼻内喷雾施用的水性组合物，与包括(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物溶液的用于鼻内喷雾施用的水性组合物。在一实施例中，预填充和即用型鼻喷雾装置用于紧急车辆，例如救护车。上述组合物实施例也适用于该方面。
55.在另一方面，本发明涉及包括本发明的预填充和即用型鼻喷雾装置与包装的套件。上述组合物实施例也适用于该方面。
56.在又一方面，本发明涉及紧急车辆，其包括本发明的预填充和即用型鼻喷雾装置或本发明的套件。上述组合物实施例也适用于该方面。
57.在另一方面，本发明涉及治疗或预防儿童疼痛的方法，其包括向所述儿童施用有效剂量的包括(a)舒芬太尼、其盐和/或其类似物溶液的用于鼻内喷雾施用的水性组合物，
与包括(b)氯胺酮、其盐和/或其类似物溶液的用于鼻内喷雾施用的水性组合物，这些水性组合物均来自本发明的预填充和即用型鼻喷雾装置。在一实施例中，本发明的预填充和即用型鼻喷雾装置位于紧急车辆中。在进一步实施例中，本发明的预填充和即用型鼻喷雾装置由护理人员操纵。
58.在本文的实验部分中描述了该方法进一步实施例，并且每个单独的方法以及每个起始材料构成可形成实施例一部分的实施例。
59.上述实施例应被视为涉及本文所述的任一方面(如“治疗方法”、“药物组合物”或“组合物在方法中的应用”)以及本文所述的任一实施例，除非指定该实施例涉及本发明的特定某个或多个方面。
60.本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，均通过引用并入本文，其程度如同每篇参考文献单独且具体地指示通过引用并入，且在本文中完整地列出。
61.本文使用的所有标题和子标题仅是为了方便，不应解释为以任何方式限制本发明。
62.除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本发明包括上述元素的所有可能变化形式的任何组合。
63.在描述本发明的上下文中使用的术语“一个(a)”和“一个(an)”和“该(the)”以及类似的指称应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。
64.除非本文另有说明，否则本文中数值范围的列举仅仅旨在用作单独引用落入该范围内的每个单独数值的速记方法，并且每个单独数值被并入说明书中，如同它在本文中被单独引用一样。除非另有说明，否则本文提供的所有精确值都代表相应的近似值(例如，关于特定因素或测量提供的所有精确示例性数值可以被认为也提供相应的近似测量，在适当的情况下可通过“约(about)”修饰)。
65.除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以以任何合适的顺序执行。
66.除非另有说明，否则本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如(such as)”)的使用仅旨在更好地阐明本发明并且不对本发明的范围构成限制。除非明确说明，否则说明书中的任何语言都不应被解释为指示任何元素对于本发明的实践是必不可少的。
67.本文引用和合并专利文件仅为方便起见，并不反映对此类专利文件的有效性、可专利性和/或可执行性的任何看法。
68.除非另有说明或与上下文相矛盾，本说明书对本发明的任何方面或实施例使用诸如“包括(comprising)”、“具有(having)”、“含有(including)”或“包含(containing)”等术语对一个或多个元素的描述，旨在为“由组成(consists of)”、“主要由组成(consists essentially of)”、“基本上包括(substantially comprises)”某个或某些特定元素的本发明类似方面或实施例提供支持(例如，除非另有说明或与上下文相矛盾，本文中描述的包括特定元素的组合物，应被理解为也描述了由该元素组成的组合物)。
69.在适用法律允许的最大范围内，本发明包括本文提出的方面或权利要求中记载主题的所有修改和等同物。
70.本发明通过以下实例进一步说明，然而，这些实例不应被解释为对保护范围的限制。在前述描述和以下实例中公开的特征可以单独地和以其任意组合成为以多种形式实现
本发明的材料。
71.实验
72.制备了用于临床试验的四种不同强度/浓度的配方。(a)舒芬太尼和(b)氯胺酮在磷酸盐缓冲液中的水性组合物通过如下制备：1)(c)将nah2po4和na2hpo4溶解在纯净水中，然后在高压灭菌器中用121℃(249
°
f)的高压饱和蒸汽灭菌，2)相关含量的(a)和(b)溶解在(c)中，(d)(a)+(b)+(c)的溶解物通过0.22μm过滤器过滤并填充到鼻喷雾装置的小瓶或瓶子中。用于该产品的容器封闭系统是一种机械式多剂量鼻喷雾装置。它由排气泵(购自阿普塔制药公司aptar pharma的鼻喷雾装置，例如参见：http://www.aptar.com/pharma/prescription-division/products/cps”或同等产品)和安装在3ml玻璃v形瓶(“sgd制药公司”的u-save瓶或同等产品)上的儿科致动器组成。泵的剂量体积为100μl。这种鼻内配方(d)用于50名1-18岁儿童患者的临床试验。该试验设计为通过使用购自阿普塔制药公司的鼻喷雾装置(例如参见：http://www.aptar.com/pharma/prescription-division/products/cps)来研究鼻内配方(d)对儿童操作性疼痛的药代动力学、镇痛效果和安全性。两种强度/浓度(表1)的且泵剂量为50或100μl的预填充和即用型鼻喷雾将在临床开发期间进行测试，包括以下计划的临床研究，其中(d)将用于：1)安全性、可行性和有效性研究，该研究包括300名1-18岁在院前环境中的儿科患者。在该研究中，鼻内施用单剂量的舒芬太尼/氯胺酮，目标剂量为舒芬太尼0.5μg/kg和氯胺酮0.5mg/kg，如果没有达到足够的镇痛效果，可以在10-15分钟后重复给药。2)正在进行补充的安全性研究，使用回顾性数据以评估鼻内舒芬太尼/氯胺酮的安全性和耐受性，该回顾性数据来自需要镇痛/镇静的1-17岁儿童的10年常规临床护理，在该常规临床护理中为了操作性疼痛/镇静使用了舒芬太尼和/或s-氯胺酮溶液进行鼻内注射施用。在这项非干预性研究中，可获得大约3000项医疗操作的数据，鼻内舒芬太尼的剂量约为0.5μg/kg和/或s-氯胺酮约为0.5mg/kg。3)生物利用度研究，以评估13名健康志愿者鼻内舒芬太尼/氯胺酮的绝对生物利用度。该研究被设计为随机、开放标签、单剂量、3期交叉研究，剂量为鼻内10μg舒芬太尼/10mg氯胺酮、静脉施用舒芬太尼10μg或静脉施用氯胺酮10mg。4)在220名接受第三磨牙拔除的患者中进行疗效、浓度效应和剂量反应研究，以评估鼻内舒芬太尼/氯胺酮组合对比鼻内舒芬太尼或鼻内氯胺酮或安慰剂的疗效，并评估浓度-效应关系。采用随机双盲四组(主要干预)、两剂(间隔1小时)的平行组别的设计。5)在25名1-2岁接受择期手术并在麻醉前需要术前用药的儿科患者中进行药代动力学研究。在这项开放标签研究中，单剂量鼻内舒芬太尼/氯胺酮、鼻内舒芬太尼/氯胺酮的目标剂量(0.5-0.7μg/kg舒芬太尼和0.5-0.7mg/kg氯胺酮)作为术前用药被施用，以评估该年龄组的药代动力学参数估计。
73.表1：舒芬太尼/氯胺酮固定组合，溶液1ml
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